ビルベイ顆粒２００μｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に伴うそう痒。
（効能又は効果に関連する注意）
ＡＢＣＢ１１遺伝子変異を有する患者のうち、胆汁酸塩排出ポンプ蛋白質（ＢＳＥＰ）の機能を完全に喪失する変異を有する患者では、本剤の効果は期待できない。

用法・用量

通常、オデビキシバットとして４０μｇ／ｋｇを１日１回朝食時に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、１２０μｇ／ｋｇを１日１回に増量することができるが、１日最高用量として７２００μｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤によるそう痒の改善や血清中胆汁酸濃度の低下は緩徐に認められることがあるため、増量の判断は投与開始３ヵ月以降とし、忍容性に問題がない場合に行うこと。また、本剤を６ヵ月間投与しても効果が認められない場合には、投与継続の是非を検討すること。
７．２．　体重別の１日投与量は次を参考にすること。
１）．　４０μｇ／ｋｇ／日の場合：
①．　体重５．０ｋｇ以上７．５ｋｇ未満：１日投与量２００μｇ。
②．　体重７．５ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満：１日投与量４００μｇ。
③．　体重１２．５ｋｇ以上１７．５ｋｇ未満：１日投与量６００μｇ。
④．　体重１７．５ｋｇ以上２５．５ｋｇ未満：１日投与量８００μｇ。
⑤．　体重２５．５ｋｇ以上３５．５ｋｇ未満：１日投与量１２００μｇ。
⑥．　体重３５．５ｋｇ以上４５．５ｋｇ未満：１日投与量１６００μｇ。
⑦．　体重４５．５ｋｇ以上５５．５ｋｇ以下：１日投与量２０００μｇ。
⑧．　体重５５．５ｋｇ超：１日投与量２４００μｇ。
２）．　１２０μｇ／ｋｇ／日の場合：
①．　体重５．０ｋｇ以上７．５ｋｇ未満：１日投与量６００μｇ。
②．　体重７．５ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満：１日投与量１２００μｇ。
③．　体重１２．５ｋｇ以上１７．５ｋｇ未満：１日投与量１８００μｇ。
④．　体重１７．５ｋｇ以上２５．５ｋｇ未満：１日投与量２４００μｇ。
⑤．　体重２５．５ｋｇ以上３５．５ｋｇ未満：１日投与量３６００μｇ。
⑥．　体重３５．５ｋｇ以上４５．５ｋｇ未満：１日投与量４８００μｇ。
⑦．　体重４５．５ｋｇ以上５５．５ｋｇ以下：１日投与量６０００μｇ。
⑧．　体重５５．５ｋｇ超：１日投与量７２００μｇ。
７．３．　カプセルは容器であることから、カプセルごと投与せず、容器内の顆粒剤のみを全量投与すること〔１４．１参照〕。
７．４．　本剤は、１日の最初の食事の際に飲食物とともに投与すること〔１４．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　肝機能検査値上昇がみられることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
８．２．　下痢があらわれることがあり、脱水症状を引き起こす可能性がある。本剤投与中に腹痛や下痢が持続し、他の原因が認められない場合は、減量又は投与の中断若しくは中止を考慮すること。下痢による脱水に注意し、異常が認められた場合には速やかに適切な処置を行うこと。
８．３．　脂溶性ビタミン減少がみられることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血中脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）濃度及びプロトロンビン時間国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）を測定し、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて脂溶性ビタミンの補充を考慮すること。
９．３．１．　重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ　Ｐｕｇｈ　分類Ｃ）：患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（血中濃度が上昇するおそれがあり、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後５日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝胆道系障害：（１０％以上）血中ビリルビン増加、ＡＬＴ増加、（１％以上１０％未満）肝腫大、ＡＳＴ増加。
２）．　胃腸障害：（１０％以上）下痢、嘔吐、腹痛。
３）．　代謝および栄養障害：（１０％以上）ビタミンＤ欠乏、（１％以上１０％未満）ビタミンＥ欠乏。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験では生殖毒性が報告されている。妊娠ウサギに、ヒトの臨床曝露量の１．１倍以上の曝露量でオデビキシバットを投与された全用量群の胎仔７例（オデビキシバットに曝露された群の全胎仔の１．３％）に胎仔心血管系奇形（胎仔心室憩室、胎仔小心室及び胎仔大動脈弓拡張）が認められた）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）で、母動物へ投与後授乳された乳仔への曝露が認められている）。

小児等

体重５ｋｇ未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意次の使用方法を十分指導すること。
・　投与直前にカプセル型容器を開けて、容器内の顆粒剤を飲食物とともに投与すること〔７．３、７．４参照〕。
・　カプセル型容器ごと服用しないこと〔７．３参照〕。
光を避けるため、ボトル開封後も元のボトルのまま保管すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
外国人健康成人にオデビキシバット０．１、０．３、１、３及び１０ｍｇを単回経口投与したとき、３ｍｇを投与した６例中２例、１０ｍｇを投与した６例中５例で定量可能な血漿中薬物濃度［定量下限＝０．０５ｎｇ／ｍＬ］が認められた。１０ｍｇを投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔの幾何平均値［幾何変動係数（ＣＶ％）］はそれぞれ０．１６ｎｇ／ｍＬ（８５．６％）及び０．５８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（３９．０％）であり、Ｔｍａｘの中央値は４．０４時間であった。
日本人健康成人にオデビキシバット３ｍｇを単回経口投与したとき、投与後１．５～８時間で血漿中薬物濃度は６例中５例に検出された。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｌａｓｔの平均値（標準偏差）はそれぞれ０．０６３８５（０．０３２２３）ｎｇ／ｍＬ及び０．２９（０．１０）ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘの中央値は６．０００時間であった。
１６．１．２　反復投与
外国人健康成人にオデビキシバット１若しくは３ｍｇを１日１回、又は１．５ｍｇを１日２回７日間反復経口投与したとき、３ｍｇを１日１回及び１．５ｍｇを１日２回の投与において定量可能な血漿中濃度が認められた。血漿中濃度が０．１ｎｇ／ｍＬを超えた被験者は認められなかった。日本人健康成人にオデビキシバット３ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したとき、投与後１～８時間で血漿中薬物濃度は６例中６例に検出された。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｌａｓｔの平均値（標準偏差）はそれぞれ０．０７０８０（０．０１４６５）ｎｇ／ｍＬ、０．２３（０．１９）ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘの中央値は３．５００時間であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　投与方法の影響
高脂肪食（８００～１，０００キロカロリーで食事の総カロリー量の約５０％が脂肪）とカプセル剤の同時投与は、カプセル剤の空腹時の投与と比較してＣｍａｘが約７２％、ＡＵＣ０－２４が約６２％低下した。オデビキシバットの顆粒剤をアップルソースに振りかけた場合、カプセル剤の空腹時投与と比較して、Ｃｍａｘが約３９％、ＡＵＣ０－２４が約３６％低下した（外国人データ）。
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
オデビキシバットは経口投与後ほとんど吸収されない。ヒトにおける絶対的バイオアベイラビリティのデータはない。最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は１～５時間以内に達する。小児患者（年齢０．８～１６．０歳、体重５．６～５５．２ｋｇ）のトラフ値は、４０μｇ／ｋｇ／日及び１２０μｇ／ｋｇ／日の患者の８３％及び８０％の検体で検出限界以下であった。
母集団薬物動態解析から推定された小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者における４０μｇ／ｋｇ／日及び１２０μｇ／ｋｇ／日の投与量のＣｍａｘの値はそれぞれ０．２１１ｎｇ／ｍＬ及び０．６２３ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ値はそれぞれ２．２６ｎｇ・ｈ／ｍＬ及び５．９９ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（外国人データ）。
１６．３　分布
オデビキシバットは、ヒト血漿蛋白に９９％以上結合する。母集団薬物動態解析から、海外第ＩＩＩ相試験に組み入れられた小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者に４０μｇ／ｋｇ／日及び１２０μｇ／ｋｇ／日を投与したときの見かけの分布容積（Ｖ／Ｆ）は、それぞれ６１４Ｌ及び７９９Ｌと推定された。患者の体重を７０ｋｇとした場合のＶ／Ｆは２５１０Ｌと予測される（外国人データ）。
１６．４　代謝
ヒト肝細胞における代謝割合は、８．２～２２．６％であった。
１６．５　排泄
健康成人に放射性標識したオデビキシバット３０００μｇを単回経口投与した場合、糞便中に投与量の８２．９％、尿中に０．００２％未満が排泄された。糞中の９７％以上が未変化体として排泄された（外国人データ）。
母集団薬物動態解析から、海外第ＩＩＩ相試験に組み入れられた小児進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者に４０μｇ／ｋｇ／日及び１２０μｇ／ｋｇ／日を投与したときの見かけの総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、それぞれ３９８Ｌ／ｈｒ及び４３８Ｌ／ｈｒと推定された。患者の体重を７０ｋｇとした場合のＣＬ／Ｆは２１８０Ｌ／ｈｒと予測され、半減期の平均値は約２．５時間である（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル
健康女性被験者（２５例）にオデビキシバット３ｍｇと経口避妊薬（エチニルエストラジオール（ＥＥ）０．０３ｍｇ／レボノルゲストレル（ＬＶＮ）０．１５ｍｇ）を単回併用投与したとき、オデビキシバット併用時の非併用時に対するＥＥのＡＵＣ０－ｉｎｆは８３％、ＬＶＮのＡＵＣ０－ｉｎｆは８８％であった（外国人データ）。
１６．７．２　ミダゾラム
健康被験者（２０例）を対象にオデビキシバット７．２ｍｇにミダゾラム２ｍｇを単回併用投与したとき、オデビキシバット併用時の非併用時に対するミダゾラムのＡＵＣ０－ｉｎｆは７２％、１－ＯＨミダゾラムのＡＵＣ０－ｉｎｆは８６％であった（外国人データ）。
１６．７．３　イトラコナゾール
健康被験者（２１例）にイトラコナゾール２００ｍｇとオデビキシバット７．２ｍｇを単回併用投与したとき、イトラコナゾール併用時の非併用時に対するオデビキシバットのＡＵＣ０－ｉｎｆは１５１％であった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
非盲検第ＩＩＩ相試験において、日本人進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者（体重５ｋｇ超）にオデビキシバット４０μｇ／ｋｇを１日１回１２週間、１２週以降は安全性に問題がない場合１２０μｇ／ｋｇを１日１回、２４週以降は４０μｇ／ｋｇ又は１２０μｇ／ｋｇ（最大７２００μｇ）を１日１回経口投与した。
なお、同意取得時に生後６ヵ月以上１８歳未満で、ＰＦＩＣ－１又はＰＦＩＣ－２と診断されている患者をコホート１（２例）、コホート１に該当しない生後３ヵ月以上のＰＦＩＣ患者又はコホート１の組み入れ期間終了後の患者をコホート２（１例）とした。
主要評価項目は、ベースラインから２４週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度が７０％以上低下又は２４週時に７０μｍｏｌ／Ｌ以下に到達した患者の割合、及び２４週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合とした。
ベースラインから２４週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度が７０％以上低下又は２４週時に７０μｍｏｌ／Ｌ以下に到達した患者の割合は、コホート１では５０．０％（１／２例）、コホート２では０．０％（０／１例）であり、２４週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合は、コホート１の２例は７７．７％及び０．３％、コホート２の１例は７７．４％であった。
コホート１及びコホート２で副作用は認められなかった（４８週）。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相試験において、６ヵ月以上１８歳以下かつ体重５ｋｇ超の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ－１又はＰＦＩＣ－２）患者（６２例）を対象に、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ（最大７２００μｇ）又はプラセボを１日１回２４週間経口投与した。
主要評価項目は、２４週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度がベースラインから７０％以上低下又は２４週時に７０μｍｏｌ／Ｌ以下に達した患者の割合とした。２４週間の投与期間にわたる観察者報告アウトカム（ＯｂｓＲＯ）尺度に基づく患者レベルでの痒み評価が改善した割合を副次的評価項目とし、結果は次表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

副作用発現率は本剤４０μｇ／ｋｇ群で３０．４％（７／２３例）、１２０μｇ／ｋｇ群で３６．８％（７／１９例）であった。主な副作用は４０μｇ／ｋｇ群で血中ビリルビン増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、及び下痢が各８．７％（各２／２３例）、１２０μｇ／ｋｇ群で血中ビリルビン増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、及び下痢が各１０．５％（各２／１９例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相継続投与試験
非盲検第ＩＩＩ相継続投与試験において、海外第ＩＩＩ相試験から移行した進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者（コホート１：５６例（海外第ＩＩＩ相試験でオデビキシバット群３７例、プラセボ群１９例））、及び年齢不問かつ体重５ｋｇ以上で、血清中胆汁酸濃度の上昇及び胆汁うっ滞性そう痒を伴う進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（病型不問）患者（コホート２：６０例）を対象に、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ又は１２０μｇ／ｋｇを１日１回７２週間経口投与した。
主要評価項目は、７２週時の空腹時血清中胆汁酸濃度のベースラインからの変化とした。７２週時までの投与期間における観察者報告アウトカム（ＯｂｓＲＯ）尺度に基づく患者レベルでの痒み評価が改善した割合を副次的評価項目とし、結果は次表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

副作用発現率は３８．８％（４５／１１６例）であった。主な副作用は下痢１２．１％（１４／１１６例）、血中ビリルビン増加１０．３％（１２／１１６例）、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加６．０％（７／１１６例）であった。

１８．１　作用機序
オデビキシバットは、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）の可逆的かつ強力な選択的阻害剤である。遠位回腸に局所的に作用して、胆汁酸（主に胆汁酸塩の形態）の再取り込みを減少させ、結腸を通過する胆汁酸のクリアランスを増加させ、血清中の胆汁酸濃度を低下させる。

一包可：不可

光を避けるため、ボトル開封後も元のボトルのまま保管する。

分割：不可

粉砕：不可

投与直前にカプセル型容器を開けて、容器内の顆粒剤を飲食物とともに投与する。＠光を避けるため、ボトル開封後も元のボトルのまま保管する。

製造販売会社

ＩＰＳＥＮ

販売会社