ノベルジン錠５０ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　ウィルソン病（肝レンズ核変性症）。
２）．　低亜鉛血症。
（効能又は効果に関連する注意）
〈低亜鉛血症〉食事等による亜鉛摂取で十分な効果が期待できない患者に使用すること。

用法・用量

〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
成人には、亜鉛として、通常１回５０ｍｇを１日３回経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、最大投与量は１日２５０ｍｇ（１回５０ｍｇを１日５回投与）とする。
６歳以上の小児には、亜鉛として、通常１回２５ｍｇを１日３回経口投与する。
１歳以上６歳未満の小児には、亜鉛として、通常１回２５ｍｇを１日２回経口投与する。
なお、いずれの場合も、食前１時間以上又は食後２時間以上あけて投与すること。
〈低亜鉛血症〉
通常、成人及び体重３０ｋｇ以上の小児では、亜鉛として、１回２５～５０ｍｇを開始用量とし１日２回経口投与する。
通常、体重３０ｋｇ未満の小児では、亜鉛として、１回０．５～０．７５ｍｇ／ｋｇを開始用量とし１日２回経口投与するが、患者の状態により１回２５ｍｇの１日１回経口投与から開始することもできる。
なお、血清亜鉛濃度や患者の状態により適宜増減するが、最大投与量は次のとおりとする。
１）．　成人及び体重３０ｋｇ以上の小児：最大投与量（１日あたり）１５０ｍｇ（１回５０ｍｇを１日３回）。
２）．　体重１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の小児：最大投与量（１日あたり）７５ｍｇ（１回２５ｍｇを１日３回）。
３）．　体重１０ｋｇ未満の小児：最大投与量（１日あたり）２５ｍｇ（１回１２．５ｍｇを１日２回、又は１回２５ｍｇを１日１回）。
いずれの場合も、食後に投与すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉症候性のウィルソン病患者で初期治療として本剤を使用する場合、トリエンチン塩酸塩等のキレート剤と併用すること。ただし、無症候性のウィルソン病患者には初期治療として本剤単独投与でもよい〔１０．２参照〕。
７．２．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉ウィルソン病（肝レンズ核変性症）の場合、同時に食物を摂取した場合、本剤の効果が遅延するおそれがある。
７．３．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉ウィルソン病の妊婦（肝レンズ核変性症の妊婦）に投与する場合は、１ヵ月毎に尿中銅排泄量検査を行い、銅欠乏をきたすことがないよう、亜鉛として１回２５ｍｇに減量するなど尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること〔９．５．２、１１．１．１参照〕。
７．４．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉本剤の投与開始初期には、少なくとも１ヵ月毎に尿中銅排泄量検査を行い、尿中銅排泄量に応じて用量を調節し、また、本剤投与継続中も症状推移を勘案しながら、定期的に検査を行うこと〔１１．１．１参照〕。
尿中銅排泄量（スポット尿中銅濃度）：参考値５０～１２５μｇ／２４時間（０．１μｇ／ｍｇ・クレアチニン以下）。
７．５．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉本剤の用量を変更する場合は、尿中銅排泄量検査に加え、必要に応じて尿中亜鉛排泄量検査及び肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ等）を行うこと。
尿中亜鉛排泄量（スポット尿中亜鉛濃度）：参考値２０００μｇ／２４時間以上（１．８μｇ／ｍｇ・クレアチニン以上）。
７．６．　〈低亜鉛血症〉本剤投与開始時及び用量変更時には、血清亜鉛濃度の確認を行うこと（なお、血清亜鉛濃度を測定するための採血は本剤を服薬する前に行うことが望ましい）。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤投与により、アミラーゼ異常が長期持続及びリパーゼ異常が長期持続する場合には、膵機能検査（腫瘍マーカーを含む）を考慮すること。
８．２．　〈低亜鉛血症〉血清亜鉛濃度や患者の状態に留意し、本剤を漫然と投与しないこと。
８．３．　〈低亜鉛血症〉本剤投与により血清銅濃度低下する可能性があるため、本剤投与中は血清銅濃度を定期的に確認することが望ましい〔１１．１．１参照〕。
肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ポラプレジンク［本剤の効果を増強させるおそれがある（亜鉛含有製剤であるため）］。
２）．　キレート剤＜経口＞（ペニシラミン＜経口＞、トリエンチン塩酸塩＜経口＞）〔７．１参照〕［本剤及びキレート剤の効果を減弱するおそれがあるので、１時間以上あけて投与すること（同時投与した場合、本剤がキレートされ、本剤及びキレート剤の吸収率が低下する可能性がある）］。
３）．　テトラサイクリン系抗生物質＜経口＞、キノロン系抗菌剤＜経口＞、セフジニル＜経口＞、経口鉄剤、ビスホスホネート系製剤＜経口＞、エルトロンボパグ　オラミン＜経口＞、ドルテグラビルナトリウム＜経口＞［本剤及びこれらの薬剤の効果を減弱するおそれがあるので、時間をあけて投与すること（同時投与した場合、本剤及びこれらの薬剤の吸収率が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　銅欠乏症（頻度不明）：本剤は亜鉛を含有するため、亜鉛により銅の吸収が阻害され銅欠乏症を起こすおそれがある。栄養状態不良の患者で銅欠乏に伴う汎血球減少、貧血や神経障害を起こすことがある〔７．３、７．４、８．３、９．５．２参照〕。
１１．１．２．　胃潰瘍（頻度不明）：出血を伴う胃潰瘍があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（０．１～５％未満）胃不快感、悪心、口内炎、嘔吐、腹痛、下痢、心窩部不快感、便秘、（頻度不明）胃炎、口腔内痛、口腔内不快感。
２）．　肝胆道系：（０．１～５％未満）肝腫大、Ａｌ－Ｐ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、総ビリルビン増加、アンモニア増加、γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加。
３）．　膵臓：（５％以上）リパーゼ増加（２７．６％）、アミラーゼ増加（１７．１％）、（０．１～５％未満）急性膵炎。
４）．　血液：（０．１～５％未満）白血球数減少、白血球数増加、血小板数減少、平均赤血球ヘモグロビン濃度減少、（頻度不明）貧血。
５）．　皮膚：（０．１～５％未満）アレルギー性皮膚炎、皮膚そう痒症、（頻度不明）湿疹、発疹。
６）．　その他：（５％以上）血清鉄減少（１５．５％）、（０．１～５％未満）総コレステロール減少、アルブミン減少、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性、ＨＤＬ－コレステロール減少、トリグリセリド増加、総蛋白減少、麦粒腫、膀胱炎、頭痛、血清鉄増加、血清銅減少、咳嗽、発熱、（頻度不明）めまい、食欲減退、変色便、倦怠感。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

９．５．１．　〈効能共通〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
９．５．２．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉ウィルソン病の妊婦（肝レンズ核変性症の妊婦）に投与する場合は、銅欠乏をきたすことがないよう、尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること。なお、海外で妊婦に投与した時に、小頭症児及び心臓欠陥児が各１例報告されており、また、キレート剤による催奇形性について一部銅欠乏によるものであることが報告されている〔７．３、１１．１．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（亜鉛が乳汁中に移行し、授乳中の乳児に亜鉛誘発性銅欠乏が発現するおそれがある）。

小児等

９．７．１．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉低出生体重児、新生児、乳児又は幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　〈低亜鉛血症〉低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
２０．１．開封後は高温多湿を避けて保存し、服用直前までＰＴＰシートから取り出さないこと。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
ウィルソン病患者２３例にノベルジンカプセルを単回投与したときの薬物動態パラメータ（服薬前と服薬後との差に基づく値）及び平均血清中亜鉛濃度（実測値）の推移は次のとおりであった。
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１６．１．２　生物学的同等性試験
健康成人男性３０例にノベルジン顆粒５％及びノベルジン錠５０ｍｇ（いずれも亜鉛として５０ｍｇ）をクロスオーバー法により絶食時に単回経口投与したときの平均血清中亜鉛濃度（服用後の濃度から服用前の濃度を差し引いた濃度）の推移及び薬物動態パラメータ（ＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘ）は次のとおりであった。ＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘの対数の平均値の差について９０％信頼区間はｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であったことから、生物学的に同等であることが確認された。

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１６．５　排泄
ウィルソン病患者３５例にノベルジンカプセルを投与したときの２４時間尿中亜鉛排泄量は次のとおりであった。
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ウィルソン病患者３７例にノベルジンカプセルを投与したときのスポット尿中亜鉛排泄量は次のとおりであった。
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
ウィルソン病患者３７例（１６歳以上２０例、６歳以上～１６歳未満１５例、１歳以上～６歳未満２例）を対象にノベルジンカプセル（１６歳以上の患者は５０ｍｇ×３回／日、６歳以上～１６歳未満の患者は２５ｍｇ×３回／日、１歳以上～６歳未満の患者は２５ｍｇ×２回／日）を４８週間投与した臨床試験の結果は次のとおりであった。
主要評価項目であるＡＬＴの平均値の推移は次のとおりで、各年齢区分で安定した推移を示した。

３５例のウィルソン病患者（６歳以上）で検討された２４時間尿中銅排泄量は次のとおりで、４週後、２４週後とも管理閾値（１２５μｇ／２４時間）以下に維持された。
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３７例のウィルソン病患者で検討されたスポット尿中銅排泄量は次のとおりで、投与４週後以降有意に減少した。
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副作用発現頻度は９１．９％（３４／３７例）であった。主な副作用（１０％以上）は、リパーゼ増加７５．７％（２８／３７例）、アミラーゼ増加５４．１％（２０／３７例）、血清鉄低下４５．９％（１７／３７例）、胃不快感１６．２％（６／３７例）、総コレステロール減少１０．８％（４／３７例）、尿潜血陽性１０．８％（４／３７例）であった。
〈低亜鉛血症〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（比較試験）
低亜鉛血症患者５６例（２４歳以上９３歳以下）を対象にノベルジン錠（２５ｍｇ×２回／日）又はプラセボを８週間投与したプラセボ対照二重盲検試験において、血清亜鉛濃度の投与開始時から投与８週後／中止時の変化量では、両群間に有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。
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副作用の発現頻度は１２．９％（４／３１例）であり、悪心６．５％（２／３１例）、そう痒症６．５％（２／３１例）、血中鉄増加３．２％（１／３１例）、咳嗽３．２％（１／３１例）、湿性咳嗽３．２％（１／３１例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（用量増減法確認試験）
低亜鉛血症患者４３例（４歳以上８２歳以下）を対象に、ノベルジン錠（開始用量：体重３０ｋｇ以上の患者は２５ｍｇ×２回／日又は５０ｍｇ×２回／日、３０ｋｇ未満の患者は２５ｍｇ×１回／日）を最大２４週間投与し、目標血清亜鉛濃度（８０以上２００μｇ／ｄＬ未満）到達までの用量調節方法及び到達後の維持効果を検討した臨床試験において、目標血清亜鉛濃度を８週間維持できた症例の割合は８６．０％（３７／４３例）であった。
副作用の発現頻度は４４．２％（１９／４３例）であり、主な副作用（５％以上）は、リパーゼ増加１４．０％（６／４３例）、嘔吐７．０％（３／４３例）、血清銅減少７．０％（３／４３例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（小児）
小児低亜鉛血症患者１２例（１０ヵ月以上１７歳以下）を対象に、ノベルジン顆粒（開始用量：１．０ｍｇ／ｋｇ／日又は１．５ｍｇ／ｋｇ／日）を最大２８週間投与した臨床試験において、目標血清亜鉛濃度（８０μｇ／ｄＬ以上）を同一投与量で８週間維持できた症例の割合は９１．７％（１１／１２例）であった。
副作用の発現頻度は３３．３％（４／１２例）であり、便秘１６．７％（２／１２例）、ＡＬＴ増加１６．７％（２／１２例）、嘔吐８．３％（１／１２例）、ＡＳＴ増加８．３％（１／１２例）、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加８．３％（１／１２例）、発熱８．３％（１／１２例）であった。
１７．２　製造販売後調査等
〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
１７．２．１　特定使用成績調査
安全性解析対象症例７０７例の副作用の発現頻度は４９．１％（３４７／７０７例）で、５例（０．７％）以上発現した主な副作用は、悪心８４例（１１．９％）、リパーゼ増加６２例（８．８％）、アミラーゼ増加６１例（８．６％）、ＡＬＴ増加４３例（６．１％）、ＡＳＴ増加３３例（４．７％）、腹部不快感３１例（４．４％）等であった。観察期間中に妊娠が１回以上「あり」と報告された症例は２９例収集され、副作用は５例６件（流産、稽留流産、羊水過少、子宮頚管短縮、人工流産、帝王切開）であった。出生児３２例及び人工流産した胎児１例には、５例１３件の異常（多発性先天異常、心音異常、尿道下裂等）が認められた。（再審査終了時）
１７．２．２　製造販売後臨床試験
国内第ＩＩＩ相長期投与試験の被験者を対象に、本剤承認後から投与終了までの安全性の検討を目的とした製造販売後臨床試験を実施した。副作用の発現頻度は１４．７％（５／３４例）であり、認められた副作用は、血中鉄減少５．９％（２／３４例）、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中クロール増加及びリパーゼ増加が各２．９％（１／３４例）であった。

１８．１　作用機序
〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
本剤は亜鉛として効果を発揮し、作用機序は腸管細胞でのメタロチオネイン生成誘導である。メタロチオネインは、システインに富む蛋白で金属キレート作用を持ち、食物に含まれる銅及び消化液中に分泌された内因性の銅を腸管粘膜上皮細胞で結合し、銅の門脈循環中への移行を阻害する。メタロチオネインと結合した銅は、吸収されず糞便中に排泄される。また、亜鉛は、肝臓等、他の臓器においてもメタロチオネインを誘導し、作用を発揮するものとも考えられている。
１８．２　血中亜鉛濃度低下の改善効果
〈低亜鉛血症〉
３種類の血中亜鉛濃度低下動物モデル（卵巣摘出ラット、四塩化炭素誘発性肝硬変ラット及びアルドステロン／Ｎａ誘発性アルドステロン血症ラット）において、酢酸亜鉛又は硫酸亜鉛を腹腔内又は経口投与したとき、血中の亜鉛濃度は増加し、これらの動物モデルにおける血中亜鉛濃度低下が改善することが報告されている。

一包可：不可

開封後は高温多湿を避けて保存し、服用直前までＰＴＰシートから取り出さない。

分割：不可

粉砕：不可

開封後は高温多湿を避けて保存し、服用直前までＰＴＰシートから取り出さない。

製造販売会社

ノーベルファーマ

販売会社