メグルダーゼ静注用１０００

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

メトトレキサート・ロイコボリン救援療法によるメトトレキサート排泄遅延時の解毒。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　ロイコボリン救援療法及び支持療法（尿のアルカリ化、十分な水分補給等）が実施されている患者に投与すること。
５．２．　本剤がメトトレキサートの効果を減弱させるおそれがあることから、患者の状態等を考慮して本剤投与の要否を慎重に判断すること。なお、投与にあたっては、次の血中メトトレキサート濃度を目安とすること。
［本剤投与の目安となる血中メトトレキサート濃度］
１）．　急性腎障害の徴候なし：
①．　メトトレキサート投与開始後時間２４時間：５０μｍｏｌ／Ｌ以上。
②．　メトトレキサート投与開始後時間４２時間：５μｍｏｌ／Ｌ以上。
③．　メトトレキサート投与開始後時間４８時間：２μｍｏｌ／Ｌ以上。
２）．　急性腎障害の徴候あり：
①．　メトトレキサート投与開始後時間２４時間：５０μｍｏｌ／Ｌ以上。
②．　メトトレキサート投与開始後時間４２時間：１μｍｏｌ／Ｌ以上。
③．　メトトレキサート投与開始後時間４８時間：０．４μｍｏｌ／Ｌ以上。
５．３．　臨床試験で組み入れられた患者の腎機能等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）として５０Ｕ／ｋｇを５分間かけて静脈内投与する。なお、初回投与４８時間後の血中メトトレキサート濃度が１μｍｏｌ／Ｌ以上の場合は、初回と同じ用法及び用量で追加投与することができる。

特定の背景を有する患者に関する注意

８．１．　本剤投与後もロイコボリン救援療法を継続すること。また、ロイコボリン救援療法の併用にあたっては、次の点に注意すること。
８．１．１．　ロイコボリンは本剤投与の前後それぞれ２時間以上の間隔を空けて投与すること〔１６．７．１参照〕。
８．１．２．　ロイコボリンの用法・用量は、次のとおりとすること〔１２．１参照〕。
・　本剤投与後４８時間以内の投与では、ロイコボリンの用法・用量は本剤投与前と同一とすること。
・　本剤投与後４８時間以降の投与では、ロイコボリンの用法・用量は各測定時点における血中メトトレキサート濃度に基づき決定すること。
８．１．３．　ロイコボリン救援療法の継続の要否は複数回の血中メトトレキサート濃度の測定値に基づき判断すること（海外臨床試験において、本剤投与後に血中メトトレキサート濃度が低下した後、再度上昇した例が報告されている）。
８．２．　本剤投与後も支持療法（尿のアルカリ化、十分な水分補給等）を継続すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　過敏症（６．７％）：アナフィラキシー（頻度不明）等の重篤な過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　臨床検査：（５～１０％未満）血中ビリルビン増加。
２）．　腎および尿路障害：（頻度不明）結晶尿。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施していないが、本剤は薬理作用により葉酸を分解するため、本剤の投与により母体に葉酸欠乏が生じる潜在的リスクがあり、母体の葉酸が欠乏した場合、胎児に神経管閉鎖障害が生じるとの報告がある）〔１８．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の母乳中への移行に関するデータはない）。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤１バイアル（１０００Ｕ）を日局生理食塩液１ｍＬで溶解した液（濃度１０００Ｕ／ｍＬ）を、適量の日局生理食塩液にて希釈して使用する（溶解の際は、静かに転倒混和し、振らないこと）。
１４．１．２．　溶解液に濁り、粒状物質又は着色が認められた場合は使用せず廃棄すること。
１４．１．３．　溶解後は速やかに使用すること（溶解後やむをえず保存する場合は、バイアル内にて２～８℃で保存し、調製から４時間以内に投与を開始すること）。
１４．１．４．　本剤のバイアルは１回使い切りである。未使用残液は、適切に廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤投与前後に静脈ラインのフラッシングを行うこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
〈健康成人〉
日本人健康成人１６例に本剤２０注）又は５０Ｕ／ｋｇを５分間かけて静脈内投与し、初回投与４６～５０時間後に、初回投与時と同一用量の本剤を５分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
注）本剤の承認された用量は、５０Ｕ／ｋｇである。
血漿中グルカルピダーゼ濃度推移（平均値±Ｓ．Ｄ．）

グルカルピダーゼの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

〈メトトレキサート排泄遅延患者〉
日本人のメトトレキサート・ロイコボリン救援療法の施行によりメトトレキサート排泄遅延が認められた成人患者（１５歳以上）８例に、本剤５０Ｕ／ｋｇを５分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
グルカルピダーゼの薬物動態パラメータ（薬物動態解析患者）
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１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
本剤５０Ｕ／ｋｇを５分間かけて静脈内投与したとき、腎機能が正常な被験者（８例）に対する重度（クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）の腎機能障害患者（４例）のグルカルピダーゼのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの最小二乗平均値の比は、それぞれ０．９３１及び１．０４であった。また、尿中に未変化体はほとんど検出されなかった（外国人データ）。
１６．６．２　小児等
日本人のメトトレキサート・ロイコボリン救援療法の施行によりメトトレキサート排泄遅延が認められた小児患者（１５歳未満）７例に、本剤５０Ｕ／ｋｇを５分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
グルカルピダーゼの薬物動態パラメータ（薬物動態解析患者）
→図表を見る（PDF）

１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　その他
（６Ｓ）‐ロイコボリン、（６Ｓ）‐５‐メチルテトラヒドロ葉酸（ロイコボリンの活性代謝物）及びペメトレキセドはグルカルピダーゼの基質であることが示された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［８．１．１参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（ＣＰＧ２‐ＰＩＩ試験）
メトトレキサート・ロイコボリン救援療法の施行によりメトトレキサート排泄遅延が認められた成人及び小児患者注１）１５例（有効性の解析対象１３例）を対象に、本剤の有効性、安全性等を検討することを目的とした非盲検非対照試験を実施した。用法・用量は、メトトレキサート（１ｇ／ｍ２以上）投与終了から１５時間以上経過後かつロイコボリン最終投与から２時間以上経過後に、本剤５０Ｕ／ｋｇを５分間かけて静脈内投与し、本剤投与２時間後からロイコボリンの投与注２）を開始し、初回投与後４８時間の血中メトトレキサート濃度が１μｍｏｌ／Ｌ以上の場合に、本剤初回投与５０～５２時間後を目安に、本剤を初回投与時と同じ用法・用量で追加投与した注３）。
その結果、主要評価項目であるＣＩＲ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ　Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）（本剤投与開始２０分後から４日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中メトトレキサート濃度が１μｍｏｌ／Ｌ未満）達成割合［９５％信頼区間］（％）は、７６．９［４６．２、９５．０］（１０／１３例）であった。
副作用は、本剤が投与された１５例中２例（１３．３％）に認められ、過敏症及び血中ビリルビン増加が各１例（６．７％）であった。［５．３参照］
注１）次の（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかを満たす患者が対象とされた。なお、メトトレキサート・ロイコボリン救援療法の標準的な管理手順として、メトトレキサート投与開始２４、４２、４８及び７２時間後の血中メトトレキサート濃度を基にロイコボリンの投与量が決定されることを踏まえ、ＣＰＧ２‐ＰＩＩ試験では、採血時点が２時間早く設定された。
（ｉ）本剤の投与歴がなく、次の①～⑦のいずれかを満たす患者：
①メトトレキサート投与開始２２時間以降の血中メトトレキサート濃度が５０μｍｏｌ／Ｌ以上。
②メトトレキサート投与開始４０時間以降の血中メトトレキサート濃度が５μｍｏｌ／Ｌ以上。
③メトトレキサート投与開始４６時間以降の血中メトトレキサート濃度が２μｍｏｌ／Ｌ以上。
④メトトレキサート投与開始４０時間以降の血中メトトレキサート濃度が１μｍｏｌ／Ｌ以上かつ急性腎障害の徴候がある。
⑤メトトレキサート投与開始４６時間以降の血中メトトレキサート濃度が０．４μｍｏｌ／Ｌ以上かつ急性腎障害の徴候がある。
⑥メトトレキサート投与開始７０時間以降の血中メトトレキサート濃度が０．１μｍｏｌ／Ｌ以上（メトトレキサートの投与量が１～３．５ｇ／ｍ２の場合）。
⑦メトトレキサート投与開始７０時間以降の血中メトトレキサート濃度が０．３μｍｏｌ／Ｌ以上（メトトレキサートの投与量が３．５ｇ／ｍ２超の場合）。
（ｉｉ）本剤の投与歴を有し、メトトレキサート投与開始２２時間以降の血中メトトレキサート濃度が５０μｍｏｌ／Ｌ以上かつ急性腎障害の徴候がある患者。なお、急性腎障害の徴候は、次の（ａ）又は（ｂ）のいずれかを満たす場合と定義された。
（ａ）メトトレキサート投与開始１２時間以降に血清クレアチニン値が基準値上限以上、又はクレアチニンクリアランス若しくはＧＦＲ（糸球体濾過量）が７０ｍＬ／ｍｉｎ未満である。
（ｂ）メトトレキサート投与前と比較して血清クレアチニン値が２倍以上増加、若しくは直近２回の採血で連続して１．５倍以上増加、かつ増加している。
注２）ロイコボリンの用法・用量は、本剤投与４８時間までは本剤投与前の血中メトトレキサート濃度に基づき決定した用法・用量を継続することとされ、本剤投与４８時間以降は、本剤投与後の各測定時点における血中メトトレキサート濃度に基づき決定することとされた。
注３）大量補液、尿のアルカリ化、利尿剤の投与等の支持療法を実施することとされた。

１８．１　作用機序
グルカルピダーゼは、メトトレキサートのカルボキシ末端のグルタミン酸残基を加水分解することにより、血中のメトトレキサート濃度を低下させると考えられている。［９．５参照］
１８．２　血中メトトレキサートに対する作用
メトトレキサートを静脈内投与したアカゲザルにおいて、グルカルピダーゼを静脈内投与することにより、血漿中のメトトレキサート濃度の低下が認められた。

製造販売会社

大原薬品

販売会社