フェブリク錠２０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　メルカプトプリン水和物投与中又はアザチオプリン投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　痛風、高尿酸血症。
２）．　がん化学療法に伴う高尿酸血症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈痛風、高尿酸血症〉本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。
５．２．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤の適用にあたっては、腫瘍崩壊症候群の発症リスクを考慮して適応患者を選択すること。
５．３．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤は既に生成された尿酸を分解する作用はないため、血中尿酸値を急速に低下させる効果は期待できない。
５．４．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉がん化学療法後に発症した高尿酸血症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

〈痛風、高尿酸血症〉
成人
通常、成人にはフェブキソスタットとして１日１０ｍｇより開始し、１日１回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常１日１回４０ｍｇで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は１日１回６０ｍｇとする。
小児
通常、小児には体重に応じてフェブキソスタットとして次記の投与量を１日１回経口投与する。
体重４０ｋｇ未満：通常、１日５ｍｇより開始し、１日１回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常１日１回２０ｍｇで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は１日１回３０ｍｇとする。
体重４０ｋｇ以上：通常、１日１０ｍｇより開始し、１日１回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常１日１回４０ｍｇで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は１日１回６０ｍｇとする。
〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉
通常、成人にはフェブキソスタットとして６０ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈痛風、高尿酸血症〉成人の痛風、成人の高尿酸血症：尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は１０ｍｇ１日１回から開始し、投与開始から２週間以降に２０ｍｇ１日１回、投与開始から６週間以降に４０ｍｇ１日１回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔８．４、１７．１．１－１７．１．３参照〕。
７．２．　〈痛風、高尿酸血症〉小児の痛風、小児の高尿酸血症：尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は体重に応じ５ｍｇ（４０ｋｇ未満）又は１０ｍｇ（４０ｋｇ以上）１日１回から開始し６週間以降に１０ｍｇ（４０ｋｇ未満）又は２０ｍｇ（４０ｋｇ以上）１日１回、１４週間以降に２０ｍｇ（４０ｋｇ未満）又は４０ｍｇ（４０ｋｇ以上）１日１回投与とするなど徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔８．４、１７．１．４参照〕。
７．３．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤は、がん化学療法開始１～２日前から投与を開始すること。
７．４．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉臨床症状及び血中尿酸値をモニタリングしながら、化学療法開始５日目まで投与すること。なお、患者の状態に応じて、投与期間を適宜延長すること。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
８．２．　〈効能共通〉本剤投与中は甲状腺関連の所見の有無を確認し、異常が認められた場合には甲状腺機能関連の検査を実施すること。
８．３．　〈効能共通〉心血管疾患を有する成人の痛風患者を対象とした海外臨床試験において、アロプリノール群に比較してフェブキソスタット群で心血管死の発現割合が高かったとの報告があるので、本剤を投与する場合には心血管疾患増悪や心血管疾患の新たな発現に注意すること〔１５．１参照〕。
８．４．　〈痛風、高尿酸血症〉本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎増悪（痛風発作増悪）させるおそれがあるので、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。
また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること〔７．１、７．２参照〕。
９．２．１．　重度の腎機能障害患者：重度腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：メルカプトプリン水和物＜ロイケリン＞、アザチオプリン＜イムラン、アザニン＞〔２．２参照〕［骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある（アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプリンの血中濃度上昇がアロプリノール（類薬）で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ビダラビン［ビダラビンの幻覚・振戦・神経障害等の副作用を増強する可能性がある（ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増強させることがアロプリノール（類薬）で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
２）．　ジダノシン［ジダノシンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、ジダノシンの投与量に注意すること（ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により健康成人・ＨＩＶ患者においてジダノシンのＣｍａｘ・ＡＵＣ上昇がアロプリノール（類薬）で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
３）．　ロスバスタチン［ロスバスタチンの血中濃度が上昇する可能性がある（本剤がＢＣＲＰを阻害することにより、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．９倍、Ｃｍａｘが約２．１倍上昇したとの報告がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．２．　過敏症（頻度不明）：全身性皮疹、発疹などの過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（１％未満）白血球数減少、（頻度不明）血小板数減少、貧血。
２）．　内分泌系：（１％未満）ＴＳＨ増加。
３）．　神経系：（１％未満）手足のしびれ感、浮動性めまい、傾眠、（頻度不明）頭痛、味覚異常。
４）．　心臓：（１％未満）心電図異常、（頻度不明）動悸。
５）．　胃腸：（１％未満）下痢、腹部不快感、悪心、腹痛。
６）．　肝・胆道系：（１～５％未満）肝機能検査値異常（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加等）。
７）．　皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒症、紅斑、（頻度不明）蕁麻疹、脱毛。
８）．　筋骨格系：（１～５％未満）関節痛、（１％未満）四肢痛、四肢不快感、ＣＫ増加、筋肉痛。
９）．　腎及び尿路：（１％未満）β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加、尿中β２ミクログロブリン増加、血中クレアチニン増加、血中尿素増加、頻尿、（頻度不明）尿量減少。
１０）．　その他：（１％未満）倦怠感、口渇、血中トリグリセリド増加、ＣＲＰ増加、血中カリウム増加、（頻度不明）浮腫。

高齢者

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤が乳汁中に移行することが報告されており、また、動物実験（ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）の１２ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の１１．１倍）以上でキサンチンと推定される出生仔腎臓結晶沈着あるいはキサンチンと推定される出生仔腎臓結石、４８ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の３９．３倍）で出生仔離乳率低下、出生仔体重低値などの出生仔発育抑制、出生仔甲状腺大型化及び出生仔甲状腺重量増加の傾向が認められている）。

小児等

成長に伴う血中尿酸値の変動を考慮し、定期的に用量調節の必要性を検討すること（低出生体重児、新生児、乳児、幼児を対象とした臨床試験は実施していない）。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外で実施された心血管疾患を有する成人の痛風患者を対象とした二重盲検非劣性試験において、主要評価項目（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント）についてはアロプリノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ４．３％（１３４／３０９８例）、３．２％（１００／３０９２例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［９５％信頼区間］：１．３４［１．０３，１．７３］）、心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった（フェブキソスタット群２．７％（８３／３０９８例）、アロプリノール群１．８％（５６／３０９２例））、また、全死亡の発現割合についても、フェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ７．８％（２４３／３０９８例）、６．４％（１９９／３０９２例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［９５％信頼区間］：１．２２［１．０１，１．４７］）〔８．３参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報げっ歯類を用いた１０４週間投与によるがん原性試験において、最高用量群（ラット２４ｍｇ／ｋｇ／日［６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の約２５（雄）及び２６（雌）倍］、マウス１８．７５ｍｇ／ｋｇ／日［６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の約４（雄）及び１２（雌）倍］）にキサンチンと推定される膀胱結晶沈着・キサンチンと推定される膀胱結石が認められ、マウスの１８．７５ｍｇ／ｋｇ／日（雌）及びラットの２４ｍｇ／ｋｇ／日（雄）に膀胱腫瘍（膀胱移行上皮乳頭腫及び膀胱移行上皮癌）の発生頻度の増加が認められた。マウスでは膀胱にキサンチン結晶・結石が生成しない条件下で、膀胱移行上皮の過形成は認められなかった。げっ歯類では、結晶・結石などによる機械的刺激が長時間持続することにより、膀胱粘膜腫瘍性変化が誘発されるとの報告がある。また、臨床試験において、キサンチン結晶・結石を疑わせる尿沈渣所見はなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性３０例に、フェブキソスタットとして１０、２０、４０及び８０ｍｇ注）を絶食下で単回経口投与したとき、血漿中フェブキソスタットの濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりである。

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１６．１．２　反復投与
〈効能共通〉
健康成人男性６例に、フェブキソスタットとして４０ｍｇを朝食後に１日１回７日間反復経口投与したとき、血漿中フェブキソスタット濃度は投与開始後３日で定常状態に達し、反復投与による蓄積性は認められなかった。
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〈痛風、高尿酸血症〉
成人の高尿酸血症患者１０例にフェブキソスタット１０ｍｇ／日で２週間、２０ｍｇ／日を４週間１日１回朝食後に投与したとき、投与開始後６週における薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．１．３　母集団薬物動態解析
健康成人、腎機能低下患者及び小児高尿酸血症患者１４２例から得られた血漿中フェブキソスタット濃度に基づく母集団薬物動態解析を実施した。小児高尿酸血症患者に本剤を食後に１日１回反復経口投与したとき、各体重区分（４０ｋｇ未満及び４０ｋｇ以上）での定常状態における薬物動態パラメータの推定値は次のとおりであった。
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１６例に、フェブキソスタット４０ｍｇを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べて、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ２８及び１８％低下した。
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１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
フェブキソスタット（０．４～１０μｇ／ｍＬ添加時）のヒト血漿蛋白結合率は９７．８～９９．０％であり、主な結合蛋白はアルブミンであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
フェブキソスタットの主な代謝経路はグルクロン酸抱合反応であった。また、その他に複数の酸化代謝物、それらの硫酸抱合体及びグルクロン酸抱合体に代謝された。フェブキソスタットのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４／５に対する阻害は認められなかった。一方、フェブキソスタットのＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｄ６に対するＫｉ値はそれぞれ２０及び４０μｍｏｌ／Ｌであった（ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
フェブキソスタットはＣＹＰ１Ａ１／２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４／５を誘導しなかった（ヒト初代肝細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人男性２４例にフェブキソスタットとして１０、２０、４０ｍｇを絶食下単回経口投与したとき、投与後２４及び９６時間までの投与量に対するフェブキソスタットの尿中排泄率はそれぞれ２．１～３．８％及び２．２～３．９％であった。また、投与後２４及び９６時間までの投与量に対するフェブキソスタットのグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ４６．７～４９．７％及び４９．０～５１．６％であった。
１６．５．２　健康成人男性６例に１４Ｃ‐フェブキソスタットとして８０ｍｇ注）を含有する液剤を、絶食下単回経口投与したとき、投与後４時間までの血漿中総放射能に対するフェブキソスタット及びそのグルクロン酸抱合体の割合はそれぞれ８３．８～９５．８％及び２．３～６．８％であった。投与後４８時間までのフェブキソスタットの尿中排泄率（投与量に対する割合、以下同様）は１．１～３．５％、投与後１２０時間までの糞中排泄率は７．８～１５．８％であった。また、代謝物を含めた総放射能の投与後２１６時間までの尿及び糞中排泄率はそれぞれ４９．１及び４４．９％であった（外国人のデータ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下患者
成人の軽度（５例）及び中等度（７例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット２０ｍｇを１日１回朝食後に７日間反復経口投与したとき、投与後７日における軽度腎機能低下群のフェブキソスタットのＣｍａｘは腎機能正常群（９例）と変わらなかったが、ＡＵＣ０，２４ｈは腎機能正常群に比較して５３％増加した。中等度腎機能低下群のＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈは腎機能正常群に比較して、それぞれ２６及び６８％増加した。
成人の軽度（６例）、中等度（７例）及び重度（７例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回朝食前に７日間反復経口投与したとき、投与後７日におけるフェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈは、腎機能正常群（１１例）に比較して軽度、中等度、重度腎機能低下群でそれぞれ４１及び４８％、２及び４８％、４及び７６％上昇した（外国人のデータ）。［９．２．１参照］
１６．６．２　肝機能低下患者
成人の軽度（８例）及び中等度（８例）の肝機能低下患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ａ、Ｂ）にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回朝食前に７日間反復経口投与したとき、軽度肝機能低下群の投与後７日におけるフェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈは、肝機能正常群（１１例）と比較してそれぞれ２４及び３０％上昇した。また、中等度肝機能低下群のＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈはそれぞれ５３及び５５％上昇した（外国人のデータ）。［９．３参照］
１６．６．３　高齢者
高齢者（６５歳以上、２４例）と若年者（１８～４０歳、２４例）にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回朝食前に７日間反復経口投与したとき、投与後７日における高齢者のＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈは若年者に対してそれぞれ１％低下及び１２％上昇した（外国人のデータ）。
１６．６．４　女性
フェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回朝食前に７日間反復経口投与したとき、投与後７日における成人の女性被験者群（２４例）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈは成人の男性被験者群（２４例）に比較してそれぞれ２４及び１２％高かった（外国人のデータ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　制酸剤
健康成人２４例に制酸剤（５ｍＬ中に水酸化マグネシウム２００ｍｇ及び水酸化アルミニウム２２５ｍｇを含有する配合剤）を単回経口投与後にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、フェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ３２及び１５％低下した（外国人のデータ）。
１６．７．２　コルヒチン
健康成人２２例にフェブキソスタット４０ｍｇを１日１回７日間反復経口投与し、更に４～７日目にコルヒチンを１．２ｍｇ／日で１日２回反復経口投与したとき、フェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈはそれぞれ１２及び７％上昇した（外国人のデータ）。
健康成人２６例にフェブキソスタット１２０ｍｇ注）を１日１回及びコルヒチンを１．２ｍｇ／日で１日２回１４日間反復経口投与したとき、コルヒチンの朝食前投与後もしくは夕食後投与後のＣｍａｘはそれぞれ１２％低下及び２％上昇した。また、ＡＵＣ０，２４ｈは３％低下した。
１６．７．３　インドメタシン
健康成人２６例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回及びインドメタシン１００ｍｇ／日で１日２回５日間反復経口投与したとき、フェブキソスタットのＣｍａｘは７％低下し、ＡＵＣ０，２４ｈは２％上昇した。また、インドメタシンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈの低下は２％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．４　ナプロキセン
健康成人２５例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回及びナプロキセン１０００ｍｇ／日を１日２回７日間反復経口投与したとき、ナプロキセンの併用により、フェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈはそれぞれ２８及び４０％上昇した。一方、フェブキソスタットの併用によるナプロキセンのＣｍａｘの上昇及びＡＵＣ０，２４ｈの低下は１％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．５　デシプラミン
健康成人１８例にフェブキソスタット１２０ｍｇ注）を１日１回９日間反復経口投与し、投与開始後６日にデシプラミン（国内未承認）２５ｍｇを単回経口投与したとき、デシプラミンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ１６及び２２％上昇した（外国人のデータ）。
１６．７．６　ワルファリンナトリウム
健康成人１３例にフェブキソスタット１２０ｍｇ注）とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はＩＮＲを基準に設定）を１日１回１４日間反復経口投与したとき、Ｒ‐及びＳ‐ワルファリンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈの上昇は５％以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（ＩＮＲｍａｘの上昇、ＩＮＲｍｅａｎ，２４ｈの低下及び第ＶＩＩ因子活性平均値の上昇）は７％以内であった（外国人のデータ）。
健康成人２７例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はＩＮＲを基準に設定）を１日１回１４日間反復経口投与したとき、Ｒ‐ワルファリンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈの低下は２％以内であった。また、Ｓ‐ワルファリンのＣｍａｘの低下及びＡＵＣ０，２４ｈの上昇は１％以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（ＩＮＲｍａｘとＩＮＲｍｅａｎ，２４ｈの低下及び第ＶＩＩ因子活性平均値の上昇）は４％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．７　ヒドロクロロチアジド
健康成人３３例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）とヒドロクロロチアジド５０ｍｇを単回経口投与したとき、フェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの上昇は４％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．８　テオフィリン
健康成人２３例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回７日間反復経口投与し、投与開始後５日にテオフィリン４００ｍｇを単回経口投与したとき、テオフィリンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの上昇は５％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．９　ロシグリタゾン
健康成人３６例にフェブキソスタット１２０ｍｇ注）を１日１回９日間反復経口投与し、投与開始後５日にロシグリタゾン（国内未承認）４ｍｇを単回経口投与したとき、ロシグリタゾンのＣｍａｘの低下及びＡＵＣｉｎｆの上昇は６％以内であった。
注）本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は６０ｍｇ／日である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈痛風、高尿酸血症〉
１７．１．１　国内後期第ＩＩ相試験（成人）
痛風を含む高尿酸血症患者２０２例を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検用量反応比較試験を行った。本剤１０ｍｇ／日から投与を開始し、各群の固定維持用量（２０、４０、６０又は８０ｍｇ注）／日）まで用量を段階的に増量した。増量のタイミングは投与開始後２、６及び１０週とし、これ以降１６週まで用量を維持した。なお、女性患者はプラセボ群１／３８例、本剤２０ｍｇ／日群２／４３例、本剤４０ｍｇ／日群０／４１例、本剤６０ｍｇ／日群１／３６例、本剤８０ｍｇ／日群１／４１例であった。投与開始後１６週時（各群の維持用量まで用量を段階的に増量した期間を含む）に、血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下に到達した患者の割合（達成率）及び各投与期間での痛風関節炎の発現割合は、次表のとおりであった。
投与開始後１６週の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下達成率
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痛風関節炎の発現割合
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本試験における本剤の安全性評価対象１９９例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、プラセボ群１８．４％（７／３８例）、本剤２０ｍｇ／日群２３．３％（１０／４３例）、本剤４０ｍｇ／日群２９．３％（１２／４１例）、本剤６０ｍｇ／日群１３．９％（５／３６例）、本剤８０ｍｇ／日群２９．３％（１２／４１例）であった。本剤群における主な副作用は、本剤２０ｍｇ／日群で痛風関節炎４例（９．３％）、倦怠感２例（４．７％）、本剤４０ｍｇ／日群で痛風関節炎３例（７．３％）、ＴＳＨ増加２例（４．９％）、本剤６０ｍｇ／日群で痛風関節炎３例（８．３％）、本剤８０ｍｇ／日群で痛風関節炎８例（１９．５％）、関節痛２例（４．９％）、四肢不快感２例（４．９％）、ＡＬＴ増加２例（４．９％）、ＣＫ増加２例（４．９％）であった。［７．１参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（成人）
痛風を含む高尿酸血症患者２４４例を対象としたアロプリノール対照無作為化二重盲検比較試験を行った。本剤１０ｍｇ／日又はアロプリノール１００ｍｇ／日を１２日間投与し、その後、それぞれ４０ｍｇ／日又は２００ｍｇ／日に増量し４４日間投与した。なお、女性患者は本剤群３／１２２例、アロプリノール群３／１２１例であった。投与開始後８週の血清尿酸値変化率（主要評価項目）において、本剤４０ｍｇ／日群のアロプリノール２００ｍｇ／日群に対する非劣性が示された（Ｐ＜０．００１：非劣性マージンは５％）。また、投与開始後８週の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下達成率（副次評価項目）は、本剤４０ｍｇ／日群８２．０％、アロプリノール２００ｍｇ／日群７０．０％であった。各投与期間での痛風関節炎の発現割合は次表のとおりであった。
投与開始後８週の血清尿酸値変化率（％）
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痛風関節炎の発現割合
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本試験における本剤の安全性評価対象２４３例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、本剤群８．２％（１０／１２２例）、アロプリノール群１１．６％（１４／１２１例）であった。本剤群における主な副作用は、痛風関節炎４例（３．３％）であった。［７．１参照］
１７．１．３　国内長期投与試験（成人）
血清尿酸値９．０ｍｇ／ｄＬ以上の痛風を含む高尿酸血症患者１７１例を対象とした長期投与試験を実施した。本剤１０ｍｇ／日から投与を開始し、投与開始後３週目に本剤２０ｍｇ／日、投与開始後７週目に本剤４０ｍｇ／日に増量した。投与開始後１０週目の血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬを超えていた場合は投与開始後１５週目より本剤６０ｍｇ／日に増量し、血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下の場合は本剤４０ｍｇ／日を維持した。なお、女性患者は本剤４０ｍｇ／日群５／１３１例、本剤６０ｍｇ／日群１／４０例であった。投与開始後１８週、２６週、５２週で血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下に到達した患者の割合（達成率）は、本剤４０ｍｇ／日群では、それぞれ９３．５、９１．５、８６．４％、また、本剤６０ｍｇ／日群では、それぞれ７４．４、７１．４、８７．５％であった。
本試験における本剤の安全性評価対象１７１例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、本剤４０ｍｇ／日群３７．４％（４９／１３１例）、本剤６０ｍｇ／日群３５．０％（１４／４０例）であった。本剤群における主な副作用（臨床検査値の異常を含む）は、本剤４０ｍｇ／日群で痛風関節炎２６例（１９．８％）、関節痛７例（５．３％）、四肢痛４例（３．１％）、本剤６０ｍｇ／日群で痛風関節炎９例（２２．５％）、関節痛３例（７．５％）、四肢痛３例（７．５％）、四肢不快感２例（５．０％）であった。［７．１参照］
１７．１．４　国内第ＩＩ相試験（小児）
６～１８歳の痛風を含む高尿酸血症患者３０例を対象とした非盲検非対照試験を行った。実際に組み入れられた患者の年齢は８～１８歳であった。体重別に本剤の投与量（低用量、中用量、高用量及び最高用量として、体重４０ｋｇ未満では５、１０、２０及び３０ｍｇ、体重４０ｋｇ以上では１０、２０、４０及び６０ｍｇ）を設定し、１日１回３４週間投与した。投与開始後６週までは低用量、投与開始後７週～１４週までは中用量とし、投与開始後１５週～２２週及び２３週～３４週では、それぞれ投与開始後１０週及び１８週の血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下を達成していない場合に、順次高用量、最高用量へ増量した。
その結果、投与開始後２６週における主な有効性の結果は次表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

前述の試験で３４週間の投与を完了した患者は、最終用量で継続投与試験に移行した（試験期間は先行試験と合わせて５２週間）。先行試験で低下した血清尿酸値は投与開始後５２週まで維持された。
本剤の安全性評価対象３０例中、投与開始後５２週までの副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は１６．７％（５／３０例）であった。副作用は、甲状腺機能亢進症、高トリグリセリド血症、関節痛、ＡＬＴ増加、及び心電図異常が各１例（３．３％）であった。［７．２参照］
〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験
化学療法施行予定の悪性腫瘍患者９９例を対象にアロプリノール対照非盲検無作為化比較試験を行った。本剤６０ｍｇ／日又はアロプリノールは３００ｍｇ／日［腎機能障害のある患者（３０≦ｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）では２００ｍｇ／日］を化学療法施行開始２４時間前から６日間投与した。投与開始６日後までの血清尿酸値ＡＵＣ（主要評価項目）は、アロプリノール群に対する本剤群の非劣性が示された（非劣性マージンは１５０ｍｇ・ｈ／ｄＬ）。また、本剤６０ｍｇ／日の投与により血清尿酸値は投与開始６日後まで経時的に減少した。
本試験における本剤６０ｍｇ／日の安全性評価対象４９例中１例（２．０％）に副作用が認められた。その副作用は、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加であった。
投与開始６日後までの血清尿酸値ＡＵＣ
→図表を見る（PDF）

血清尿酸値の経時推移図

注）本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は６０ｍｇ／日である。

１８．１　作用機序
１８．１．１　フェブキソスタットは、尿酸生成を掌るキサンチンオキシダーゼの酸化型（Ｋｉ値：０．６ｎｍｏｌ／Ｌ）、還元型（Ｋｉ値：３．１ｎｍｏｌ／Ｌ）をいずれも阻害することにより、尿酸生成を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１８．１．２　フェブキソスタットは、他の主要なプリン・ピリミジン代謝酵素の活性に影響を及ぼさず、キサンチンオキシダーゼを選択的に阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　血中尿酸低下作用
ラット（正常、高尿酸血症モデル）でフェブキソスタットは経口投与により、血中尿酸値を低下させた。
１８．２．２　尿中尿酸低下作用
ラットでフェブキソスタットは経口投与により、尿中尿酸値を低下させた。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

粉砕後試験：変化なし

製造販売会社

帝人ファーマ

販売会社