フェブキソスタットＯＤ錠１０ｍｇ「ＮＰＩ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　メルカプトプリン水和物投与中又はアザチオプリン投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　痛風、高尿酸血症。
２）．　がん化学療法に伴う高尿酸血症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈痛風、高尿酸血症〉本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。
５．２．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤の適用にあたっては、腫瘍崩壊症候群の発症リスクを考慮して適応患者を選択すること。
５．３．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤は既に生成された尿酸を分解する作用はないため、血中尿酸値を急速に低下させる効果は期待できない。
５．４．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉がん化学療法後に発症した高尿酸血症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

〈痛風、高尿酸血症〉
通常、成人にはフェブキソスタットとして１日１０ｍｇより開始し、１日１回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常１日１回４０ｍｇで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は１日１回６０ｍｇとする。
〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉
通常、成人にはフェブキソスタットとして６０ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈痛風、高尿酸血症〉尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は１０ｍｇ１日１回から開始し、投与開始から２週間以降に２０ｍｇ１日１回、投与開始から６週間以降に４０ｍｇ１日１回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔８．４、１７．１．１－１７．１．３参照〕。
７．２．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉本剤は、がん化学療法開始１～２日前から投与を開始すること。
７．３．　〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉臨床症状及び血中尿酸値をモニタリングしながら、化学療法開始５日目まで投与すること。なお、患者の状態に応じて、投与期間を適宜延長すること。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
８．２．　〈効能共通〉本剤投与中は甲状腺関連の所見の有無を確認し、異常が認められた場合には甲状腺機能関連の検査を実施すること。
８．３．　〈効能共通〉心血管疾患を有する痛風患者を対象とした海外臨床試験において、アロプリノール群に比較してフェブキソスタット群で心血管死の発現割合が高かったとの報告があるので、本剤を投与する場合には心血管疾患増悪や心血管疾患の新たな発現に注意すること〔１５．１参照〕。
８．４．　〈痛風、高尿酸血症〉本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎増悪（痛風発作増悪）させるおそれがあるので、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。
また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること〔７．１参照〕。
９．２．１．　重度の腎機能障害患者：重度腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：メルカプトプリン水和物＜ロイケリン＞、アザチオプリン＜イムラン、アザニン＞〔２．２参照〕［骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある（アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプリンの血中濃度上昇がアロプリノール（類薬）で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ビダラビン［ビダラビンの幻覚・振戦・神経障害等の副作用を増強する可能性がある（ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増強させることがアロプリノール（類薬）で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
２）．　ジダノシン［ジダノシンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、ジダノシンの投与量に注意すること（ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により健康成人・ＨＩＶ患者においてジダノシンのＣｍａｘ・ＡＵＣ上昇がアロプリノール（類薬）で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
３）．　ロスバスタチン［ロスバスタチンの血中濃度が上昇する可能性がある（本剤がＢＣＲＰを阻害することにより、ロスバスタチンのＡＵＣが約１．９倍、Ｃｍａｘが約２．１倍上昇したとの報告がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．２．　過敏症（頻度不明）：全身性皮疹、発疹などの過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（１％未満）白血球数減少、（頻度不明）血小板数減少、貧血。
２）．　内分泌系：（１％未満）ＴＳＨ増加。
３）．　神経系：（１％未満）手足のしびれ感、浮動性めまい、傾眠、（頻度不明）頭痛、味覚異常。
４）．　心臓：（１％未満）心電図異常、（頻度不明）動悸。
５）．　胃腸：（１％未満）下痢、腹部不快感、悪心、腹痛。
６）．　肝・胆道系：（１～５％未満）肝機能検査値異常（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加等）。
７）．　皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒症、紅斑、（頻度不明）蕁麻疹、脱毛。
８）．　筋骨格系：（１～５％未満）関節痛、（１％未満）四肢痛、四肢不快感、ＣＫ増加、筋肉痛。
９）．　腎及び尿路：（１％未満）β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加、尿中β２ミクログロブリン増加、血中クレアチニン増加、血中尿素増加、頻尿、（頻度不明）尿量減少。
１０）．　その他：（１％未満）倦怠感、口渇、血中トリグリセリド増加、ＣＲＰ増加、血中カリウム増加、（頻度不明）浮腫。

高齢者

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤が乳汁中に移行することが報告されており、また、動物実験（ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）の１２ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の１１．１倍）以上でキサンチンと推定される出生仔腎臓結晶沈着あるいはキサンチンと推定される出生仔腎臓結石、４８ｍｇ／ｋｇ／日（６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の３９．３倍）で出生仔離乳率低下、出生仔体重低値などの出生仔発育抑制、出生仔甲状腺大型化及び出生仔甲状腺重量増加の傾向が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用
可能である（また、水で服用することもできる）。
１４．１．３．　本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。
アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外で実施された心血管疾患を有する痛風患者を対象とした二重盲検非劣性試験において、主要評価項目（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント）についてはアロプリノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ４．３％（１３４／３０９８例）、３．２％（１００／３０９２例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［９５％信頼区間］：１．３４［１．０３，１．７３］）、心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった（フェブキソスタット群２．７％（８３／３０９８例）、アロプリノール群１．８％（５６／３０９２例））、また、全死亡の発現割合についても、フェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ７．８％（２４３／３０９８例）、６．４％（１９９／３０９２例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［９５％信頼区間］：１．２２［１．０１，１．４７］）〔８．３参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報げっ歯類を用いた１０４週間投与によるがん原性試験において、最高用量群（ラット２４ｍｇ／ｋｇ／日［６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の約２５（雄）及び２６（雌）倍］、マウス１８．７５ｍｇ／ｋｇ／日［６０ｍｇ／日でのヒトの血漿中曝露量の約４（雄）及び１２（雌）倍］）にキサンチンと推定される膀胱結晶沈着・キサンチンと推定される膀胱結石が認められ、マウスの１８．７５ｍｇ／ｋｇ／日（雌）及びラットの２４ｍｇ／ｋｇ／日（雄）に膀胱腫瘍（膀胱移行上皮乳頭腫及び膀胱移行上皮癌）の発生頻度の増加が認められた。マウスでは膀胱にキサンチン結晶・結石が生成しない条件下で、膀胱移行上皮の過形成は認められなかった。げっ歯類では、結晶・結石などによる機械的刺激が長時間持続することにより、膀胱粘膜腫瘍性変化が誘発されるとの報告がある。また、臨床試験において、キサンチン結晶・結石を疑わせる尿沈渣所見はなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性３０例に、フェブキソスタットとして１０、２０、４０及び８０ｍｇ注）を絶食下で単回経口投与したとき、血漿中フェブキソスタットの薬物動態パラメータは次のとおりである。
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１６．１．２　反復投与
〈効能共通〉
健康成人男性６例に、フェブキソスタットとして４０ｍｇを朝食後に１日１回７日間反復経口投与したとき、血漿中フェブキソスタット濃度は投与開始後３日で定常状態に達し、反復投与による蓄積性は認められなかった。
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〈痛風、高尿酸血症〉
高尿酸血症患者１０例にフェブキソスタット１０ｍｇ／日で２週間、２０ｍｇ／日を４週間１日１回朝食後に投与したとき、投与開始後６週における薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．１．３　生物学的同等性試験
〈フェブキソスタットＯＤ錠１０ｍｇ「ＮＰＩ」〉
フェブキソスタットＯＤ錠１０ｍｇ「ＮＰＩ」とフェブリク錠１０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（フェブキソスタットとして１０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（水なしで服用※）
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※フェブリク錠は水で服用

（水で服用）
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〈フェブキソスタットＯＤ錠４０ｍｇ「ＮＰＩ」〉
フェブキソスタットＯＤ錠４０ｍｇ「ＮＰＩ」とフェブリク錠４０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（フェブキソスタットとして４０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。［１６．８参照］
（水なしで服用※）
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※フェブリク錠は水で服用

（水で服用）
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１６例に、フェブキソスタット４０ｍｇを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べて、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ２８及び１８％低下した。
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１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
フェブキソスタット（０．４～１０μｇ／ｍＬ添加時）のヒト血漿蛋白結合率は９７．８～９９．０％であり、主な結合蛋白はアルブミンであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．４　代謝
フェブキソスタットの主な代謝経路はグルクロン酸抱合反応であった。また、その他に複数の酸化代謝物、それらの硫酸抱合体及びグルクロン酸抱合体に代謝された。フェブキソスタットのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４／５に対する阻害は認められなかった。一方、フェブキソスタットのＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｄ６に対するＫｉ値はそれぞれ２０及び４０μｍｏｌ／Ｌであった（ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
フェブキソスタットはＣＹＰ１Ａ１／２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４／５を誘導しなかった（ヒト初代肝細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人男性２４例にフェブキソスタットとして１０、２０、４０ｍｇを絶食下単回経口投与したとき、投与後２４及び９６時間までの投与量に対するフェブキソスタットの尿中排泄率はそれぞれ２．１～３．８％及び２．２～３．９％であった。また、投与後２４及び９６時間までの投与量に対するフェブキソスタットのグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ４６．７～４９．７％及び４９．０～５１．６％であった。
１６．５．２　健康成人男性６例に１４Ｃ‐フェブキソスタットとして８０ｍｇ注）を含有する液剤を、絶食下単回経口投与したとき、投与後４時間までの血漿中総放射能に対するフェブキソスタット及びそのグルクロン酸抱合体の割合はそれぞれ８３．８～９５．８％及び２．３～６．８％であった。投与後４８時間までのフェブキソスタットの尿中排泄率（投与量に対する割合、以下同様）は１．１～３．５％、投与後１２０時間までの糞中排泄率は７．８～１５．８％であった。また、代謝物を含めた総放射能の投与後２１６時間までの尿及び糞中排泄率はそれぞれ４９．１及び４４．９％であった（外国人のデータ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下患者
軽度（５例）及び中等度（７例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット２０ｍｇを１日１回朝食後に７日間反復経口投与したとき、投与後７日における軽度腎機能低下群のフェブキソスタットのＣｍａｘは腎機能正常群（９例）と変わらなかったが、ＡＵＣ０，２４ｈｒは腎機能正常群に比較して５３％増加した。中等度腎機能低下群のＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒは腎機能正常群に比較して、それぞれ２６及び６８％増加した。
軽度（６例）、中等度（７例）及び重度（７例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回朝食前に７日間反復経口投与したとき、投与後７日におけるフェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒは、腎機能正常群（１１例）に比較して軽度、中等度、重度腎機能低下群でそれぞれ４１及び４８％、２及び４８％、４及び７６％上昇した（外国人のデータ）。［９．２．１参照］
１６．６．２　肝機能低下患者
軽度（８例）及び中等度（８例）の肝機能低下患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ａ、Ｂ）にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回朝食前に７日間反復経口投与したとき、軽度肝機能低下群の投与後７日におけるフェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒは、肝機能正常群（１１例）と比較してそれぞれ２４及び３０％上昇した。また、中等度肝機能低下群のＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒはそれぞれ５３及び５５％上昇した（外国人のデータ）。［９．３参照］
１６．６．３　高齢者
高齢者（６５歳以上、２４例）と若年者（１８～４０歳、２４例）にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回朝食前に７日間反復経口投与したとき、投与後７日における高齢者のＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒは若年者に対してそれぞれ１％低下及び１２％上昇した（外国人のデータ）。
１６．６．４　女性
フェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回朝食前に７日間反復経口投与したとき、投与後７日における女性被験者群（２４例）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒは男性被験者群（２４例）に比較してそれぞれ２４及び１２％高かった（外国人のデータ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　制酸剤
健康成人２４例に制酸剤（５ｍＬ中に水酸化マグネシウム２００ｍｇ及び水酸化アルミニウム２２５ｍｇを含有する配合剤）を単回経口投与後にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、フェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ３２及び１５％低下した（外国人のデータ）。
１６．７．２　コルヒチン
健康成人２２例にフェブキソスタット４０ｍｇを１日１回７日間反復経口投与し、更に４～７日目にコルヒチンを１．２ｍｇ／日で１日２回反復経口投与したとき、フェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒはそれぞれ１２及び７％上昇した（外国人のデータ）。
健康成人２６例にフェブキソスタット１２０ｍｇ注）を１日１回及びコルヒチンを１．２ｍｇ／日で１日２回１４日間反復経口投与したとき、コルヒチンの朝食前投与後もしくは夕食後投与後のＣｍａｘはそれぞれ１２％低下及び２％上昇した。また、ＡＵＣ０，２４ｈｒは３％低下した。
１６．７．３　インドメタシン
健康成人２６例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回及びインドメタシン１００ｍｇ／日で１日２回５日間反復経口投与したとき、フェブキソスタットのＣｍａｘは７％低下し、ＡＵＣ０，２４ｈｒは２％上昇した。また、インドメタシンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒの低下は２％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．４　ナプロキセン
健康成人２５例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回及びナプロキセン１０００ｍｇ／日を１日２回７日間反復経口投与したとき、ナプロキセンの併用により、フェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒはそれぞれ２８及び４０％上昇した。一方、フェブキソスタットの併用によるナプロキセンのＣｍａｘの上昇及びＡＵＣ０，２４ｈｒの低下は１％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．５　デシプラミン
健康成人１８例にフェブキソスタット１２０ｍｇ注）を１日１回９日間反復経口投与し、投与開始後６日にデシプラミン（国内未承認）２５ｍｇを単回経口投与したとき、デシプラミンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆはそれぞれ１６及び２２％上昇した（外国人のデータ）。
１６．７．６　ワルファリンナトリウム
健康成人１３例にフェブキソスタット１２０ｍｇ注）とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はＩＮＲを基準に設定）を１日１回１４日間反復経口投与したとき、Ｒ‐及びＳ‐ワルファリンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒの上昇は５％以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（ＩＮＲｍａｘの上昇、ＩＮＲｍｅａｎ，２４ｈの低下及び第ＶＩＩ因子活性平均値の上昇）は７％以内であった（外国人のデータ）。
健康成人２７例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はＩＮＲを基準に設定）を１日１回１４日間反復経口投与したとき、Ｒ‐ワルファリンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０，２４ｈｒの低下は２％以内であった。また、Ｓ‐ワルファリンのＣｍａｘの低下及びＡＵＣ０，２４ｈｒの上昇は１％以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（ＩＮＲｍａｘとＩＮＲｍｅａｎ，２４ｈの低下及び第ＶＩＩ因子活性平均値の上昇）は４％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．７　ヒドロクロロチアジド
健康成人３３例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）とヒドロクロロチアジド５０ｍｇを単回経口投与したとき、フェブキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの上昇は４％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．８　テオフィリン
健康成人２３例にフェブキソスタット８０ｍｇ注）を１日１回７日間反復経口投与し、投与開始後５日にテオフィリン４００ｍｇを単回経口投与したとき、テオフィリンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの上昇は５％以内であった（外国人のデータ）。
１６．７．９　ロシグリタゾン
健康成人３６例にフェブキソスタット１２０ｍｇ注）を１日１回９日間反復経口投与し、投与開始後５日にロシグリタゾン（国内未承認）４ｍｇを単回経口投与したとき、ロシグリタゾンのＣｍａｘの低下及びＡＵＣｉｎｆの上昇は６％以内であった。
１６．８　その他
フェブキソスタットＯＤ錠２０ｍｇ「ＮＰＩ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、フェブキソスタットＯＤ錠４０ｍｇ「ＮＰＩ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。［１６．１．３参照］
注）本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は６０ｍｇ／日である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈痛風、高尿酸血症〉
１７．１．１　国内後期第ＩＩ相試験
痛風を含む高尿酸血症患者２０２例を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検用量反応比較試験を行った。フェブキソスタット１０ｍｇ／日から投与を開始し、各群の固定維持用量（２０、４０、６０又は８０ｍｇ注）／日）まで用量を段階的に増量した。増量のタイミングは投与開始後２、６及び１０週とし、これ以降１６週まで用量を維持した。なお、女性患者はプラセボ群１／３８例、フェブキソスタット２０ｍｇ／日群２／４３例、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群０／４１例、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群１／３６例、フェブキソスタット８０ｍｇ／日群１／４１例であった。投与開始後１６週時（各群の維持用量まで用量を段階的に増量した期間を含む）に、血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下に到達した患者の割合（達成率）は、次表のとおりであった。
投与開始後１６週の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下達成率
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本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象１９９例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、プラセボ群１８．４％（７／３８例）、フェブキソスタット２０ｍｇ／日群２３．３％（１０／４３例）、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群２９．３％（１２／４１例）、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群１３．９％（５／３６例）、フェブキソスタット８０ｍｇ／日群２９．３％（１２／４１例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用は、フェブキソスタット２０ｍｇ／日群で痛風関節炎４例（９．３％）、倦怠感２例（４．７％）、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群で痛風関節炎３例（７．３％）、ＴＳＨ増加２例（４．９％）、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群で痛風関節炎３例（８．３％）、フェブキソスタット８０ｍｇ／日群で痛風関節炎８例（１９．５％）、関節痛２例（４．９％）、四肢不快感２例（４．９％）、ＡＬＴ増加２例（４．９％）、ＣＫ増加２例（４．９％）であった。［７．１参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
痛風を含む高尿酸血症患者２４４例を対象としたアロプリノール対照無作為化二重盲検比較試験を行った。フェブキソスタット１０ｍｇ／日又はアロプリノール１００ｍｇ／日を１２日間投与し、その後、それぞれ４０ｍｇ／日又は２００ｍｇ／日に増量し４４日間投与した。なお、女性患者はフェブキソスタット群３／１２２例、アロプリノール群３／１２１例であった。投与開始後８週の血清尿酸値変化率（主要評価項目）において、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群のアロプリノール２００ｍｇ／日群に対する非劣性が示された（Ｐ＜０．００１：非劣性マージンは５％）。また、投与開始後８週の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下達成率（副次評価項目）は、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群８２．０％、アロプリノール２００ｍｇ／日群７０．０％であった。各投与期間での痛風関節炎の発現割合は次表のとおりであった。
投与開始後８週の血清尿酸値変化率（％）
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痛風関節炎の発現割合
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本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象２４３例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、フェブキソスタット群８．２％（１０／１２２例）、アロプリノール群１１．６％（１４／１２１例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用は、痛風関節炎４例（３．３％）であった。［７．１参照］
１７．１．３　国内長期投与試験
血清尿酸値９．０ｍｇ／ｄＬ以上の痛風を含む高尿酸血症患者１７１例を対象とした長期投与試験を実施した。フェブキソスタット１０ｍｇ／日から投与を開始し、投与開始後３週目にフェブキソスタット２０ｍｇ／日、投与開始後７週目にフェブキソスタット４０ｍｇ／日に増量した。投与開始後１０週目の血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬを超えていた場合は投与開始後１５週目よりフェブキソスタット６０ｍｇ／日に増量し、血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下の場合はフェブキソスタット４０ｍｇ／日を維持した。なお、女性患者はフェブキソスタット４０ｍｇ／日群５／１３１例、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群１／４０例であった。投与開始後１８週、２６週、５２週で血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬ以下に到達した患者の割合（達成率）は、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群では、それぞれ９３．５、９１．５、８６．４％、また、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群では、それぞれ７４．４、７１．４、８７．５％であった。
本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象１７１例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群３７．４％（４９／１３１例）、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群３５．０％（１４／４０例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用（臨床検査値の異常を含む）は、フェブキソスタット４０ｍｇ／日群で痛風関節炎２６例（１９．８％）、関節痛７例（５．３％）、四肢痛４例（３．１％）、フェブキソスタット６０ｍｇ／日群で痛風関節炎９例（２２．５％）、関節痛３例（７．５％）、四肢痛３例（７．５％）、四肢不快感２例（５．０％）であった。［７．１参照］
〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
化学療法施行予定の悪性腫瘍患者９９例を対象にアロプリノール対照非盲検無作為化比較試験を行った。フェブキソスタット６０ｍｇ／日又はアロプリノールは３００ｍｇ／日［腎機能障害のある患者（３０≦ｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）では２００ｍｇ／日］を化学療法施行開始２４時間前から６日間投与した。投与開始６日後までの血清尿酸値ＡＵＣ（主要評価項目）は、アロプリノール群に対するフェブキソスタット群の非劣性が示された（非劣性マージンは１５０ｍｇ・ｈ／ｄＬ）。また、フェブキソスタット６０ｍｇ／日の投与により血清尿酸値は投与開始６日後まで経時的に減少した。
本試験におけるフェブキソスタット６０ｍｇ／日の安全性評価対象４９例中１例（２．０％）に副作用が認められた。その副作用は、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加であった。
投与開始６日後までの血清尿酸値ＡＵＣ
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血清尿酸値の経時推移図

注）本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は６０ｍｇ／日である。

１８．１　作用機序
１８．１．１　フェブキソスタットは、尿酸生成を掌るキサンチンオキシダーゼの酸化型（Ｋｉ値：０．６ｎｍｏｌ／Ｌ）、還元型（Ｋｉ値：３．１ｎｍｏｌ／Ｌ）をいずれも阻害することにより、尿酸生成を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１８．１．２　フェブキソスタットは、他の主要なプリン・ピリミジン代謝酵素の活性に影響を及ぼさず、キサンチンオキシダーゼを選択的に阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　血中尿酸低下作用
ラット（正常、高尿酸血症モデル）でフェブキソスタットは経口投与により、血中尿酸値を低下させた。
１８．２．２　尿中尿酸低下作用
ラットでフェブキソスタットは経口投与により、尿中尿酸値を低下させた。

一包可：条件付可

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

日本薬品

販売会社

フェルゼンファーマ