トピロリック錠６０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　メルカプトプリン水和物投与中又はアザチオプリン投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

痛風、高尿酸血症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、最新の治療指針等を参考に、薬物治療が必要とされる患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人にはトピロキソスタットとして１回２０ｍｇより開始し、１日２回朝夕に経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常１回６０ｍｇを１日２回とし、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は１回８０ｍｇを１日２回とする。
（用法及び用量に関連する注意）
尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は１回２０ｍｇを１日２回から開始し、投与開始から２週間以降に１回４０ｍｇを１日２回、投与開始から６週間以降に１回６０ｍｇを１日２回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔８．１、１７．１．１、１７．１．２、１７．１．４参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎増悪（痛風発作増悪）させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１１．２参照〕。
８．２．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
９．２．１．　重度の腎機能障害のある患者：重度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
肝機能障害のある患者（ＡＬＴ１００ＩＵ／Ｌ以上又はＡＳＴ１００ＩＵ／Ｌ以上）を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：メルカプトプリン水和物＜ロイケリン＞、アザチオプリン＜イムラン、アザニン＞〔２．２参照〕［骨髄抑制等の副作用を増強する可能性がある（アザチオプリンの代謝物メルカプトプリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、メルカプトプリンの血中濃度上昇がアロプリノール（類薬）で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ワルファリン〔１６．７参照〕［ワルファリンの作用を増強させる可能性がある（本剤による肝代謝酵素の阻害作用により、ワルファリンの代謝を抑制し、ワルファリンの血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　ビダラビン［ビダラビンの幻覚・振戦・神経障害等の副作用を増強する可能性がある（ビダラビンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、ビダラビンの代謝を抑制し、作用を増強させることがアロプリノール（類薬）で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
３）．　キサンチン系薬剤（テオフィリン等）［キサンチン系薬剤（テオフィリン等）の血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、キサンチン系薬剤の投与量に注意すること（テオフィリンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により、テオフィリンの血中濃度が上昇することがアロプリノール（類薬）で知られており、本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。
４）．　ジダノシン［ジダノシンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤と併用する場合は、ジダノシンの投与量に注意すること（ジダノシンの代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼの阻害により健康成人・ＨＩＶ患者においてジダノシンのＣｍａｘ・ＡＵＣ上昇がアロプリノール（類薬）で知られており本剤もキサンチンオキシダーゼ阻害作用をもつことから、同様の可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（２．９％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害（重篤な肝機能障害は０．２％）があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．２．　多形紅斑（０．５％未満）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸：（１％未満）口内炎、（頻度不明）下痢、悪心、腹部不快感。
２）．　肝及び胆道系：（５％以上）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（１～５％未満）γ－ＧＴＰ増加、（１％未満）ＬＤＨ増加、血中ビリルビン増加、Ａｌ－Ｐ増加。
３）．　代謝：（１～５％未満）血中トリグリセリド増加、（１％未満）血中アミラーゼ増加、血中Ｋ増加、血中リン増加。
４）．　筋及び骨格系：（５％以上）＊痛風関節炎、（１～５％未満）四肢痛、四肢不快感、血中ＣＫ増加、（１％未満）関節痛、関節炎、血中ＣＫ減少、（頻度不明）筋肉痛。
５）．　腎及び泌尿器系：（５％以上）β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加、α１ミクログロブリン増加、（１～５％未満）尿中β２ミクログロブリン増加、β２ミクログロブリン増加、（１％未満）尿中アルブミン陽性、血中クレアチニン増加、尿中血陽性、頻尿、尿中赤血球陽性、尿中蛋白陽性。
６）．　皮膚：（１％未満）発疹。
７）．　血液：（１％未満）白血球数増加、白血球数減少、単球百分率増加。
８）．　神経系：（頻度不明）めまい、しびれ。
９）．　その他：（１％未満）口渇、血圧上昇、異常感、（頻度不明）浮腫、倦怠感。
＊）〔８．１参照〕。

高齢者

経過を十分に観察しながら、慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　女性患者に対する使用経験は少ない〔１７．１．１－１７．１．４参照〕。
１５．１．２．　海外で実施された心血管疾患を有する痛風患者を対象としたフェブキソスタットとアロプリノールの二重盲検非劣性試験において、主要評価項目（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント）についてはアロプリノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ４．３％（１３４／３０９８例）、３．２％（１００／３０９２例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［９５％信頼区間］：１．３４［１．０３，１．７３］）、心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった（フェブキソスタット群２．７％（８３／３０９８例）、アロプリノール群１．８％（５６／３０９２例））、また、全死亡の発現割合についても、フェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ７．８％（２４３／３０９８例）、６．４％（１９９／３０９２例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［９５％信頼区間］：１．２２［１．０１，１．４７］）。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報２年間のがん原性試験において、ラットではヒトに１回８０ｍｇ、１日２回投与時の血漿中曝露量（ＡＵＣ）の１倍未満で膀胱移行上皮乳頭腫、約１．２倍で膀胱移行上皮がん、約５倍で腎臓移行上皮乳頭腫／腎臓移行上皮がん、腎細胞がん及び腎乳頭部血管肉腫、尿管移行上皮がん、甲状腺濾胞細胞腺腫、マウスでは約１．７倍で乳腺腺がんが認められ、これらの腫瘍発生は尿中キサンチン結晶析出に起因した尿路障害に伴っていた。なお、ラットの５２週間投与試験ではキサンチン結晶の析出を生じない条件下で、尿路における増殖性病変は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性（３０例）にトピロキソスタット２０、４０、８０、１２０、１８０ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態学的パラメータを次に示す。
なお、本剤の承認された最大投与量は、トピロキソスタットとして１回８０ｍｇを１日２回である。

→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
健康成人男性（１２例）にトピロキソスタット１回４０ｍｇ又は１回８０ｍｇを１日２回、それぞれ摂食下で７日間反復経口投与したとき、血漿中濃度は３～４日で定常状態に達し、蓄積性は認められなかった。
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性（１１例）にトピロキソスタット６０ｍｇを摂食下に単回経口投与したとき、絶食下投与と比較してＣｍａｘは３０％減少、ＡＵＣ０－∞は食事の影響を受けなかった。
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
１４Ｃ‐トピロキソスタットを２０、２００及び２０００ｎｇ／ｍＬの濃度でヒト血漿に添加したとき、蛋白結合率は９７．５～９８．８％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
トピロキソスタットは主にグルクロン酸抱合体に代謝され、その代謝には主にＵＧＴ１Ａ９が関与していた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
ヒト肝ミクロソームを用いたトピロキソスタットのＣＹＰ２Ｃ８／９、１Ａ１／２、３Ａ４及び２Ｃ１９に対するＫｉ値は１４．８、２１．９、４１．６及び５４．９μｍｏｌ／Ｌで、ＣＹＰ２Ａ６、２Ｂ６、２Ｄ６及び２Ｅ１に対するＩＣ５０値は１００μｍｏｌ／Ｌ以上であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
また、トピロキソスタットの薬物トランスポーターに対するＩＣ５０値は、ＯＡＴ３、ＯＡＴ１、ＢＣＲＰ及びＯＡＴＰ１Ｂ１が１．０５、２．８５、１３．７及び４１．７μｍｏｌ／Ｌであり、ＭＤＲ１、ＯＣＴ２及びＯＡＴＰ１Ｂ３が５０μｍｏｌ／Ｌ以上であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
健康成人男性（３０例）にトピロキソスタット２０、４０、８０、１２０、１８０ｍｇを絶食下で単回経口投与したとき、投与後４８時間までの尿中排泄率は、未変化体が投与量の０．１％未満、グルクロン酸抱合体が５２．３～５９．９％、Ｎ‐オキサイド体が４．５～５．３％であった。
なお、本剤の承認された最大投与量は、トピロキソスタットとして１回８０ｍｇを１日２回である。
健康成人男性（１２例）にトピロキソスタット１回４０ｍｇ又は１回８０ｍｇを１日２回、それぞれ摂食下で７日間反復経口投与したとき、投与期間中の尿中排泄率は、未変化体が投与量の０．１％未満、グルクロン酸抱合体が５０．０～５９．５％、Ｎ‐オキサイド体が５．０～８．８％であった。
健康成人男性（６例）に１４Ｃ‐トピロキソスタット８０ｍｇを絶食下で単回経口投与したとき、尿糞中放射能排泄率は、投与後１９２時間までに尿中に投与量の７６．８％、糞中に２６．１％であり、呼気中には排泄されなかった。また、尿中放射能排泄率は、グルクロン酸抱合体が６４．０％、Ｎ‐オキサイド体が５．８％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
軽度及び中等度腎機能低下被験者（各６例）にトピロキソスタット８０ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、腎機能正常被験者と差は認められなかった。
→図表を見る（PDF）

１６．６．２　高齢者
非高齢者男性（２０歳以上３５歳以下の６例）及び高齢者男性（６５歳以上の６例）、高齢者女性（６５歳以上の６例）にトピロキソスタット８０ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

１６．７　薬物相互作用
ワルファリン
健康成人男性（１２例）にトピロキソスタット１回８０ｍｇを１日２回１１日間反復経口投与し、６日目にワルファリン５ｍｇを絶食下で単回経口投与したとき、ワルファリンＲ体のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１４４ｈの幾何平均の比（併用投与／ワルファリン単独投与）は、１．０７及び１．１５であり、ワルファリンＳ体は１．１１及び１．４７であった。トピロキソスタットのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１２ｈの幾何平均の比（併用投与／トピロキソスタット単独投与）は、１．０８及び１．０１であった。［１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相（ＩＩｂ）試験
痛風を含む高尿酸血症患者（１５７例）を対象として、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を行った。本剤を４０ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に８０ｍｇ／日、６週後に１２０ｍｇ／日あるいは１６０ｍｇ／日まで段階的に増量し、１６週間投与した。なお、女性患者はプラセボ群が０／３９例、本剤１２０ｍｇ／日群が１／３９例、本剤１６０ｍｇ／日群が２／４０例であった。
投与終了時の血清尿酸値低下率及び痛風関節炎の発現率は次のとおりであった。投与終了時の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下の達成率は、プラセボ群が０．０％（０／３５例）、本剤１２０ｍｇ／日群が７６．９％（３０／３９例）、本剤１６０ｍｇ／日群が７６．９％（３０／３９例）であった。
投与終了時の血清尿酸値低下率（％）
→図表を見る（PDF）

痛風関節炎の有害事象発現率（％）（発現例数／対象例数）
→図表を見る（PDF）

痛風関節炎を除く副作用発現頻度は１２０ｍｇ／日群で１５．４％（６／３９例）、１６０ｍｇ／日群が１５．０％（６／４０例）であった。また、痛風関節炎を含む副作用発現頻度は１２０ｍｇ／日群が２０．５％（８／３９例）、１６０ｍｇ／日群が１７．５％（７／４０例）であった。主な副作用は、１２０ｍｇ／日群で痛風関節炎５．１％（２／３９例）、四肢不快感５．１％（２／３９例）、１６０ｍｇ／日群でＡＬＴ増加７．５％（３／４０例）、ＡＳＴ増加７．５％（３／４０例）、痛風関節炎５．０％（２／４０例）であった。［７．、１５．１．１参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（アロプリノール対照）
痛風を含む高尿酸血症患者（２０６例）を対象として、アロプリノール対照二重盲検並行群間比較試験を行った。本剤を４０ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に８０ｍｇ／日、６週後に１２０ｍｇ／日へ段階的に増量し、１６週間投与した。なお、女性患者は本剤群が１／９８例、アロプリノール群が１／１０５例であった。
投与終了時の血清尿酸値低下率及び痛風関節炎の発現率は次のとおりであった。投与終了時の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下の達成率は、本剤群が７２．４％（７１／９８例）、アロプリノール群が７３．３％（７７／１０５例）であった。
投与終了時の血清尿酸値低下率（％）
→図表を見る（PDF）

痛風関節炎の有害事象発現率（％）（発現例数／対象例数）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は３６．０％（３６／１００例）であった。主な副作用は、ＡＬＴ増加１２．０％（１２／１００例）、痛風関節炎１１．０％（１１／１００例）、尿中α１ミクログロブリン増加８．０％（８／１００例）、β‐ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加７．０％（７／１００例）、ＡＳＴ増加６．０％（６／１００例）、β２ミクログロブリン増加６．０％（６／１００例）であった。［７．、１５．１．１参照］
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）
痛風を含む高尿酸血症患者（１２１例）を対象として、長期投与試験（オープン試験）を行った。本剤を４０ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に８０ｍｇ／日、６週後に１２０ｍｇ／日へ段階的に増量した。投与１４週後に血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬを超えていた場合は投与１８週後から１６０ｍｇ／日へ増量、投与２６週後に血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬを超えていた場合は投与３０週後から２００ｍｇ／日へ増量、投与３８週後に血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬを超えていた場合は投与４２週後から２４０ｍｇ／日へ増量し、投与５８週まで維持した。なお、女性患者は４／１２１例であった。
投与終了時の血清尿酸値低下率は、１２０ｍｇ／日投与群で３８．６０％、１６０ｍｇ／日投与群で４２．６０％、２００ｍｇ／日以上投与群で４０．８８％であった。投与終了時の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下の達成率は、１２０ｍｇ／日までが５７．９％（７０／１２１例）、１６０ｍｇ／日までが６７．８％（８２／１２１例）、全投与量が７１．９％（８７／１２１例）であった。
痛風関節炎の有害事象発現率は９．１％（１１／１２１例）であった。
また、副作用発現頻度は６７．８％（８２／１２１例）であった。主な副作用は、尿中α１ミクログロブリン増加２７．３％（３３／１２１例）、尿中β２ミクログロブリン増加２０．７％（２５／１２１例）、β‐ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加１９．８％（２４／１２１例）、ＡＬＴ増加１３．２％（１６／１２１例）、β２ミクログロブリン増加１１．６％（１４／１２１例）、ＡＳＴ増加９．９％（１２／１２１例）、血中トリグリセリド増加７．４％（９／１２１例）、γ‐ＧＴＰ増加７．４％（９／１２１例）、尿中アルブミン陽性６．６％（８／１２１例）であった。
なお、本剤の承認された最大投与量は、トピロキソスタットとして１回８０ｍｇを１日２回である。［１５．１．１参照］
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（ＣＫＤ患者）
中等度腎機能障害を合併した痛風を含む高尿酸血症患者（１２３例）を対象として、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を行った。本剤を４０ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に８０ｍｇ／日、６週後に１２０ｍｇ／日、１４週後に１６０ｍｇ／日へ段階的に増量した。なお、女性患者は本剤群が９／６２例、プラセボ群が４／６０例であった。
投与終了時の血清尿酸値低下率は、本剤群で４５．３８％、プラセボ群で－０．０８％であった。投与終了時の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下の達成率は、プラセボ群が０．０％（０／６０例）であったのに対して、本剤群は９０．０％（５４／６０例）であった。
痛風関節炎の有害事象発現率は、本剤群で１４．５％（９／６２例）、プラセボ群で８．３％（５／６０例）であった。
また、副作用発現頻度は４０．３％（２５／６２例）であった。主な副作用は、痛風関節炎１４．５％（９／６２例）、ＡＬＴ増加９．７％（６／６２例）、ＡＳＴ増加８．１％（５／６２例）であった。［７．、１５．１．１参照］

１８．１　作用機序
トピロキソスタットは、キサンチン酸化還元酵素に競合的に阻害し（Ｋｉ値：５．１ｎｍｏｌ／Ｌ）、尿酸生成を抑制する。他のプリン・ピリミジン代謝酵素に阻害作用を示さず、キサンチン酸化還元酵素に対して選択的に阻害する。
１８．２　血中尿酸低下作用
マウス、ラット及びチンパンジー（高尿酸血症モデル）において、トピロキソスタットは単回経口投与により血中尿酸低下作用を示した。
１８．３　尿中尿酸排泄量低下作用
チンパンジー（高尿酸血症モデル）において、トピロキソスタットは単回経口投与により尿中への尿酸排泄量を低下させた。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

富士薬品

販売会社