ユリス錠０．５ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

痛風、高尿酸血症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、病型、最新の治療指針等を参考に患者を選択すること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。

用法・用量

通常、成人にはドチヌラドとして１日０．５ｍｇより開始し、１日１回経口投与する。その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量する。維持量は通常１日１回２ｍｇで、患者の状態に応じて適宜増減するが、最大投与量は１日１回４ｍｇとする。
（用法及び用量に関連する注意）
尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、本剤の投与は０．５ｍｇ１日１回から開始し、投与開始から２週間以降に１ｍｇ１日１回、投与開始から６週間以降に２ｍｇ１日１回投与とするなど、徐々に増量すること。なお、増量後は経過を十分に観察すること〔８．１、１７．１．１－１７．１．３参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は尿酸降下薬であり、痛風関節炎（痛風発作）発現時に血中尿酸値を低下させると痛風関節炎増悪（痛風発作増悪）させるおそれがあるため、本剤投与前に痛風関節炎（痛風発作）が認められた場合は、症状がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと。
また、本剤投与中に痛風関節炎（痛風発作）が発現した場合には、本剤の用量を変更することなく投与を継続し、症状によりコルヒチン、非ステロイド性抗炎症剤、副腎皮質ステロイド等を併用すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
８．２．　本剤の薬理作用により特に投与初期に尿酸排泄量が増大することから、尿が酸性の場合には、患者に尿路結石及びこれに由来する血尿、腎仙痛等の症状を起こす可能性があるので、これを防止するため、水分の摂取による尿量の増加及び尿のアルカリ化をはかること（なお、この場合には、患者の酸・塩基平衡に注意すること）。
８．３．　他の尿酸排泄促進薬において重篤な肝障害が報告されていることから、本剤投与中は、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。
９．１．１．　尿路結石を伴う患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（本剤の薬理作用から、尿中尿酸排泄量の増大により、尿路結石の症状を悪化させるおそれがあり、なお、臨床試験では、尿路結石を伴う患者への投与は行われていない）。
９．２．１．　重度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）：他剤での治療を考慮すること（本剤は腎近位尿細管において作用するため、腎機能障害の程度に応じて、有効性が減弱する可能性がある）。特に、乏尿又は無尿の患者においては、有効性が期待できないことから、本剤の投与は避けること。
なお、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者は臨床試験では、除外されている。
肝機能障害患者：慎重な経過観察を行うこと（他の尿酸排泄促進薬では重篤な肝障害が認められている）。
なお、重篤な肝疾患を有する患者、ＡＳＴ　１００ＩＵ／Ｌ以上又はＡＬＴ　１００ＩＵ／Ｌ以上の患者は臨床試験では、除外されている〔８．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ピラジナミド［本剤の効果が減弱する可能性がある（ピラジナミドの代謝物がＵＲＡＴ１による尿酸再吸収を促進することが知られており、本剤の尿酸排泄促進に拮抗する可能性がある）］。
２）．　サリチル酸製剤（アスピリン等）［本剤の効果が減弱する可能性がある（サリチル酸製剤は尿酸の排泄を抑制することが知られており、本剤の尿酸排泄促進に拮抗する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸：（１％未満）軟便、（頻度不明）下痢、悪心。
２）．　肝及び胆道系：（１％未満）γ－ＧＴＰ増加、（頻度不明）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加。
３）．　筋及び骨格系：（５％以上）痛風関節炎、（１～５％未満）関節炎、四肢不快感、（１％未満）関節痛。
４）．　腎及び泌尿器系：（１％未満）腎結石、腎石灰沈着症、尿中β２ミクログロブリン増加、血中クレアチニン増加、尿中アルブミン／クレアチニン比増加、尿中アルブミン陽性。
５）．　皮膚：（頻度不明）発疹、皮膚そう痒症。
６）．　その他：（頻度不明）倦怠感。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット及びウサギ）で、臨床曝露量の約１０５３倍及び約１７４倍に相当する用量で骨格変異が認められた）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、本剤が乳汁中に移行することが報告されている）。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性（３６例）にドチヌラド０．５、１、２、５、１０、２０ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態学的パラメータを次に示す。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆは用量依存的に増加し、線形性が認められた。
なお、本剤の承認された最大投与量は、ドチヌラドとして１回４ｍｇを１日１回である。

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１６．１．２　反復投与
健康成人男性（６例）にドチヌラド１回４ｍｇを１日１回、摂食下で７日間反復経口投与したときの薬物動態学的パラメータを次に示す。血漿中未変化体濃度は投与４日目には定常状態に達し、蓄積性は認められなかった。
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性（１２例）にドチヌラド４ｍｇを摂食下で単回経口投与したとき、絶食下投与と比較してＣｍａｘは僅かに減少、Ｔｍａｘは延長したが、ＡＵＣ０－ｔは食事の影響を受けなかった。
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１６．３　分布
１６．３．１　分布容積
健康成人男性（６例）に１４Ｃ‐ドチヌラド１ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの分布容積は１４．７５Ｌであった。
１６．３．２　蛋白結合率
ドチヌラドのヒト血漿蛋白結合率は９９．２～９９．４％、ヒト血球移行は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ドチヌラドは主にＵＧＴ及びＳＵＬＴによりグルクロン酸抱合体及び硫酸抱合体に代謝された。
健康成人男性（６例）に１４Ｃ‐ドチヌラド１ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの主な代謝物はグルクロン酸抱合体及び硫酸抱合体であった。
グルクロン酸抱合体生成にはＵＧＴ１Ａ１、１Ａ３、１Ａ９及び２Ｂ７など、硫酸抱合体生成にはＳＵＬＴ１Ｂ１及び１Ａ３など、それぞれ複数の分子種の関与が認められた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
ドチヌラドはＣＹＰ２Ｃ９に対し阻害作用を示した（Ｋｉ値１０．４μｍｏｌ／Ｌ）が、それ以外の分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４）はいずれも阻害しなかった（ＩＣ５０＞１００μｍｏｌ／Ｌ）。また、ＵＧＴ１Ａ１及び２Ｂ１５に対し、阻害作用を示した（Ｋｉ値１０．０及び１６．６μｍｏｌ／Ｌ）が、その他の分子種（ＵＧＴ１Ａ３、１Ａ４、１Ａ６、１Ａ７、１Ａ８、１Ａ９、１Ａ１０、２Ｂ４、２Ｂ７、２Ｂ１０及び２Ｂ１７）はいずれも阻害しなかった（ＩＣ５０＞５０μｍｏｌ／Ｌ）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。ドチヌラドはヒト肝細胞においてＣＹＰ２Ｂ６に対しｍＲＮＡ発現誘導作用を示したが、ＣＹＰ１Ａ２及び３Ａ４には誘導作用は示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。これらの作用はいずれも臨床用量において相互作用が生じる可能性は低い。
１６．５　排泄
健康成人男性（６例）に１４Ｃ‐ドチヌラド１ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの尿糞呼気中放射能排泄率は、投与後１６８時間までに尿中に投与量の８６．３８％、糞中に７．９３％、投与後７２時間までに呼気中に５．０２％であった。
ドチヌラドはＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３及びＯＡＴＰ１Ｂ１で阻害作用を示し、ＩＣ５０値はそれぞれ、７４．７、１．８７、２．６１及び１１．５μｍｏｌ／Ｌであったが、ＭＤＲ１、ＯＣＴ２、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋは阻害しなかった。いずれもドチヌラドの臨床用量において薬物トランスポーターに影響する可能性は低い（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害者
軽度及び中等度腎機能障害被験者（各６例）及び腎機能正常被験者（６例）にドチヌラド１ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．６．２　肝機能障害者
軽度（６例）、中等度（９例）及び重度（３例）肝機能障害被験者及び肝機能正常被験者（６例）にドチヌラド４ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．６．３　高齢者
非高齢者男性（２０歳以上３５歳以下の６例）及び高齢者男性（６５歳以上の６例）、非高齢者女性（２０歳以上３５歳以下の６例）及び高齢者女性（６５歳以上の６例）にドチヌラド１ｍｇを絶食下で単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．７　薬物相互作用
健康成人男性（１２例）にドチヌラド４ｍｇを摂食下で単回経口投与したとき、及びオキサプロジン６００ｍｇを１日１回、摂食下で５日間反復経口投与後、６日目にオキサプロジン６００ｍｇ及びドチヌラド４ｍｇを摂食下で経口併用投与したときのドチヌラドの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（ベンズブロマロン対照）
痛風を含む高尿酸血症患者（尿酸産生過剰型を除く）２０１例を対象として、ベンズブロマロン対照二重盲検並行群間比較試験を行った。本剤を０．５ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に１ｍｇ／日、６週後に２ｍｇ／日へ段階的に増量し、以降、１４週後まで用量を維持した。ベンズブロマロンは２５ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に５０ｍｇ／日へ増量し、１４週後まで用量を維持した。
投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（主要評価項目）は次表のとおりであった。投与終了時の血清尿酸値低下率において、本剤２ｍｇ／日群のベンズブロマロン５０ｍｇ／日群に対する非劣性が示された（非劣性マージンは－１０％）。投与終了時の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下の達成率（副次評価項目）は、本剤群が８６．２７％（８８／１０２例）、ベンズブロマロン群が８３．６７％（８２／９８例）であった。
投与終了時の血清尿酸値低下率（％）
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副作用の発現頻度は本剤群で１４．７％（１５／１０２例）、ベンズブロマロン群で１５．２％（１５／９９例）であった。主な副作用は、本剤群では痛風関節炎７．８％（８／１０２例）、関節炎２．９％（３／１０２例）、ベンズブロマロン群では痛風関節炎５．１％（５／９９例）、ＡＳＴ増加２．０％（２／９９例）及びＡＬＴ増加２．０％（２／９９例）であった。各投与期間での痛風関節炎の発現率は次表のとおりであった。［５．、７．参照］
痛風関節炎の発現率（％）（発現例数／対象例数）
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１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（フェブキソスタット対照）
痛風を含む高尿酸血症患者（尿酸産生過剰型を除く）２０１例を対象として、フェブキソスタット対照二重盲検並行群間比較試験を行った。本剤を０．５ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に１ｍｇ／日、６週後に２ｍｇ／日へ段階的に増量し、以降、１４週後まで用量を維持した。フェブキソスタットは１０ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に２０ｍｇ／日、６週後に４０ｍｇ／日へ増量し、１４週後まで用量を維持した。投与終了時における投与前値からの血清尿酸値低下率（主要評価項目）は次表のとおりであった。投与終了時の血清尿酸値低下率において、本剤２ｍｇ／日群のフェブキソスタット４０ｍｇ／日群に対する非劣性が示された（非劣性マージンは－１０％）。投与終了時の血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下の達成率（副次評価項目）は、本剤群が８４．８％（８４／９９例）、フェブキソスタット群が８８．０％（８８／１００例）であった。
投与終了時の血清尿酸値低下率（％）
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副作用の発現頻度は本剤群で１７．２％（１７／９９例）、フェブキソスタット群で１９．８％（２０／１０１例）であった。主な副作用は、フェブキソスタット群では痛風関節炎５．０％（５／１０１例）、尿中β２ミクログロブリン増加４．０％（４／１０１例）であった。なお、本剤群では、１％（１／９９例）以下の副作用のみであった。各投与期間での痛風関節炎の発現率は次表のとおりであった。［５．、７．参照］
痛風関節炎の発現率（％）（発現例数／対象例数）
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１７．１．３　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
痛風を含む高尿酸血症患者（尿酸産生過剰型を除く）３３０例を対象として、長期投与試験を行った。本剤を０．５ｍｇ／日から開始し、投与開始２週後に１ｍｇ／日、６週後に２ｍｇ／日へ段階的に増量した。投与開始１４週後に血清尿酸値が６．０ｍｇ／ｄＬを超えていた場合は投与開始１８週後から４ｍｇ／日へ増量し、以降３４週後又は５８週後まで用量を維持した。
投与前値からの血清尿酸値低下率は、３４週間投与では２ｍｇ／日で４６．７３％、４ｍｇ／日で５４．９２％、５８週間投与では２ｍｇ／日で４７．１７％、４ｍｇ／日で５７．３５％であった。血清尿酸値６．０ｍｇ／ｄＬ以下の達成率は、３４週間投与では２ｍｇ／日で８９．１１％（２２９／２５７例）、４ｍｇ／日で９７．５０％（３９／４０例）、５８週間投与では２ｍｇ／日で９１．３０％（８４／９２例）、４ｍｇ／日で１００．００％（１３／１３例）であった。
副作用の発現頻度は２１．８％（７２／３３０例）であった。主な副作用は痛風関節炎１２．７％（４２／３３０例）、関節炎２．１％（７／３３０例）及び四肢不快感２．１％（７／３３０例）であった。［５．、７．参照］

１８．１　作用機序
ドチヌラドは腎臓における尿酸の再吸収に関与するトランスポーターであるＵＲＡＴ１を選択的に阻害することにより、糸球体でろ過された尿酸の尿中排泄を促進し、血中尿酸値を低下させる。
１８．２　ＵＲＡＴ１阻害作用
ドチヌラドはヒトＵＲＡＴ１発現細胞において尿酸取り込みを阻害し、そのＩＣ５０値は０．０３７２μｍｏｌ／Ｌであった。また、血液中から消化管や尿細管への尿酸の分泌に関与するトランスポーターであるＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）、ＯＡＴ１及びＯＡＴ３に対する阻害作用について、ヒトＡＢＣＧ２、ＯＡＴ１及びＯＡＴ３発現細胞を用いて検討した結果、ＩＣ５０値はそれぞれ４．１６、４．０８及び１．３２μｍｏｌ／Ｌであり、ドチヌラドはＵＲＡＴ１に対する選択性の高い尿酸再吸収阻害薬であることが示唆された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　血中尿酸値低下作用
フサオマキザルにドチヌラドを１、５及び３０ｍｇ／ｋｇ単回経口投与した結果、用量依存的に血漿中尿酸値が低下し、尿中尿酸排泄率が増加した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

富士薬品

販売会社

持田製薬