マイオザイム点滴静注用５０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎのうちアナフィラキシー反応があらわれる可能性があるので、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、速やかに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、本剤の使用中に免疫複合体を介すると考えられる反応（免疫関連反応）が報告されている〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
１．２．　心肥大を併発する乳児型糖原病２型患者に本剤を投与する場合は急性心肺不全を発症する危険性があるため、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には速やかに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（循環血液量が増すことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある）〔９．１．４、１５．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔８．１参照〕。

効能・効果

糖原病２型。

用法・用量

通常、アルグルコシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔週点滴静脈内投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
日局注射用水で溶解し日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。本剤２０ｍｇ／ｋｇをおおよそ４時間にわたり投与する。初回点滴速度は、１ｍｇ／ｋｇ／時を超えないこと。最大点滴速度７ｍｇ／ｋｇ／時に達するまで、患者の状態を確認しながら、３０分毎に２ｍｇ／ｋｇ／時ずつ点滴速度を上げる（次を参照）〔１．１、８．２、１１．１．１参照〕。
１）．　体重範囲１．２５－１０ｋｇ：総点滴量５０ｍＬ、第１段階（１ｍｇ／ｋｇ／時）；３ｍＬ／時、第２段階（３ｍｇ／ｋｇ／時）；８ｍＬ／時、第３段階（５ｍｇ／ｋｇ／時）；１３ｍＬ／時、第４段階（７ｍｇ／ｋｇ／時）；１８ｍＬ／時。
２）．　体重範囲１０．１－２０ｋｇ：総点滴量１００ｍＬ、第１段階（１ｍｇ／ｋｇ／時）；５ｍＬ／時、第２段階（３ｍｇ／ｋｇ／時）；１５ｍＬ／時、第３段階（５ｍｇ／ｋｇ／時）；２５ｍＬ／時、第４段階（７ｍｇ／ｋｇ／時）；３５ｍＬ／時。
３）．　体重範囲２０．１－３０ｋｇ：総点滴量１５０ｍＬ、第１段階（１ｍｇ／ｋｇ／時）；８ｍＬ／時、第２段階（３ｍｇ／ｋｇ／時）；２３ｍＬ／時、第３段階（５ｍｇ／ｋｇ／時）；３８ｍＬ／時、第４段階（７ｍｇ／ｋｇ／時）；５３ｍＬ／時。
４）．　体重範囲３０．１－３５ｋｇ：総点滴量２００ｍＬ、第１段階（１ｍｇ／ｋｇ／時）；１０ｍＬ／時、第２段階（３ｍｇ／ｋｇ／時）；３０ｍＬ／時、第３段階（５ｍｇ／ｋｇ／時）；５０ｍＬ／時、第４段階（７ｍｇ／ｋｇ／時）；７０ｍＬ／時。
５）．　体重範囲３５．１－５０ｋｇ：総点滴量２５０ｍＬ、第１段階（１ｍｇ／ｋｇ／時）；１３ｍＬ／時、第２段階（３ｍｇ／ｋｇ／時）；３８ｍＬ／時、第３段階（５ｍｇ／ｋｇ／時）；６３ｍＬ／時、第４段階（７ｍｇ／ｋｇ／時）；８８ｍＬ／時。
６）．　体重範囲５０．１－６０ｋｇ：総点滴量３００ｍＬ、第１段階（１ｍｇ／ｋｇ／時）；１５ｍＬ／時、第２段階（３ｍｇ／ｋｇ／時）；４５ｍＬ／時、第３段階（５ｍｇ／ｋｇ／時）；７５ｍＬ／時、第４段階（７ｍｇ／ｋｇ／時）；１０５ｍＬ／時。
７）．　体重範囲６０．１－１００ｋｇ：総点滴量５００ｍＬ、第１段階（１ｍｇ／ｋｇ／時）；２５ｍＬ／時、第２段階（３ｍｇ／ｋｇ／時）；７５ｍＬ／時、第３段階（５ｍｇ／ｋｇ／時）；１２５ｍＬ／時、第４段階（７ｍｇ／ｋｇ／時）；１７５ｍＬ／時。
８）．　体重範囲１００．１－１２０ｋｇ：総点滴量６００ｍＬ、第１段階（１ｍｇ／ｋｇ／時）；３０ｍＬ／時、第２段階（３ｍｇ／ｋｇ／時）；９０ｍＬ／時、第３段階（５ｍｇ／ｋｇ／時）；１５０ｍＬ／時、第４段階（７ｍｇ／ｋｇ／時）；２１０ｍＬ／時。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤はたん白質製剤であり、重度過敏症又はアナフィラキシーショックが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。承認時までに本剤を投与した患者のうちアルグルコシダーゼアルファ（遺伝子組換え）に対する特異的ＩｇＥ抗体を測定した３５例中３例が特異的ＩｇＥ抗体陽性と判定され、そのうち１例にアナフィラキシー反応が発現した〔１．１、２．禁忌の項、９．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与中又は投与終了後数時間以内にｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現することがあるので、投与終了後も患者の状態を観察すること。なお、投与速度が速い場合にはｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが起こりやすい傾向がある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１１．１．１参照〕。
８．３．　ほとんどの患者にＩｇＧ抗体産生が予測されるため、定期的にアルグルコシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対するＩｇＧ抗体検査を行うことが望ましい〔１７．３．１参照〕。
９．１．１．　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔８．１参照〕。
９．１．２．　非代償性心不全患者又は急性疾患（急性感染症、熱性疾患、喘鳴又は気管支痙攣等）を有する患者：本剤投与前に患者の臨床症状を慎重に検討すること（外国での臨床試験の結果より、非代償性心不全患者又は急性疾患（急性感染症、熱性疾患、喘鳴又は気管支痙攣等）を有する患者に本剤を投与した場合、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの発現頻度が高いとの報告がある）〔１１．１．１参照〕。
９．１．３．　重症糖原病２型患者：重症患者では心機能低下及び呼吸機能低下を合併する傾向があり、これらは重度ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを発現するリスクを増大すると考えられる〔１１．１．１参照〕。
９．１．４．　乳児型糖原病２型患者：肥大型心筋症の罹患率が高いことから、β－アドレナリン作動薬の使用を検討している場合には注意すること。なお、心肥大を併発する乳児型糖原病２型患者については、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には速やかに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（心肥大を併発する乳児型糖原病２型患者に本剤投与後、挿管及び強心薬投与を要する急性心肺不全が認められたとの報告があり、本剤の投与による水分過負荷との関連性が疑われたため、急性心肺不全を発症する危険性がある）〔１．２、１５．１参照〕。
９．１．５．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの既往のある患者〔１１．１．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：本剤投与中又は投与終了後数時間以内に、蕁麻疹、発疹、潮紅、発熱、頻脈、咳嗽、酸素飽和度低下、頻呼吸、喘鳴、低血圧、失神等が発現することがあるので、これらの症状が発現した場合、投与速度の減速又は投与の一時中止、適切な薬剤治療（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は抗炎症剤等）、もしくは緊急処置を行うこと〔１．１、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．２、９．１．２、９．１．３、９．１．５参照〕。
１１．１．２．　免疫関連反応（頻度不明）：本剤の使用中に、免疫複合体を介すると考えられる反応により皮膚壊死、皮膚潰瘍、関節痛、関節腫脹、ネフローゼ症候群、蛋白尿、血尿等が発現することがあるので、患者の状態を十分に観察するとともに必要に応じ尿検査等を実施すること〔１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（１０％以上）蕁麻疹、（５～１０％未満）発疹、多汗症、（５％未満）斑状皮疹、紅斑、斑状丘疹状皮疹、皮膚そう痒症、丘疹、紅斑性皮疹、網状皮疹、眼窩周囲浮腫、手掌紅斑、血管浮腫。
２）．　血管：（１０％以上）潮紅、（５％未満）高血圧、蒼白、低血圧。
３）．　臨床検査：（５～１０％未満）酸素飽和度低下、血圧上昇、（５％未満）ＣＫ－ＭＢ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、血中Ｃａ上昇、ＣＫ上昇、尿素上昇、ヘモグロビン減少、心拍数増加、血小板数減少、呼吸数増加、体温上昇、血圧低下、心拍数減少。
４）．　全身及び局所反応：（１０％以上）発熱、（５％未満）悪寒、注射部位反応、嗜眠、低体温、疲労、胸部不快感、局所腫脹、末梢性浮腫、熱感、非心臓性胸痛、（頻度不明）インフルエンザ症状。
５）．　呼吸器：（５～１０％未満）咳嗽、頻呼吸、（５％未満）気管支痙攣、ラ音、咽喉絞扼感。
６）．　消化器：（５～１０％未満）嘔吐、悪心、（５％未満）便秘、胃食道逆流性疾患、下痢。
７）．　循環器：（５％未満）頻脈、チアノーゼ、上室性頻脈。
８）．　精神系：（５％未満）激越、易刺激性、不眠症、落ち着きのなさ。
９）．　神経系：（５～１０％未満）頭痛、（５％未満）振戦、浮動性めまい、錯感覚。
１０）．　筋骨格系：（５％未満）筋攣縮、筋肉痛、筋痙縮。
発現頻度は、外国における乳児型及び小児型糖原病２型患者を対象とした承認時までの臨床試験（３９例）と、外国における小児型及び成人型糖原病２型患者を対象とした二重盲検比較試験（６０例）の結果をあわせて算出した。

高齢者

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること（ウサギの胚・胎仔発生に関する試験で１０及び４０ｍｇ／ｋｇ投与群の少数で流産又は早産がみられている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで哺乳中の児における影響は不明である）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　調製方法（１）．　患者の体重に基づき本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決める。
（２）．　日局生理食塩液による最終希釈液の薬剤濃度が０．５～４ｍｇ／ｍＬとなるよう日局生理食塩液の量を決定する。
（３）．　投与に必要なバイアル数を取り出し、室温になるまで放置する（約３０分間）。
（４）．　調製前に本剤を目視検査し、変色又は異物を認めたバイアルは使用しないこと。
（５）．　日局注射用水１０．３ｍＬをバイアルの内壁に沿ってゆっくり注入し、本剤を静かに溶解し、１バイアルにつき１０ｍＬの溶液とする（振盪しないこと）。
（６）．　予め日局生理食塩液含有点滴バックから、注入する薬剤溶解量分の生理食塩液を抜き取っておく。溶解したバイアルから必要量の溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を抜き取り、日局生理食塩液含有点滴バック内に静かに注入し、希釈する（注入後、点滴バックを静かに回転させ、気泡ができないよう、ゆっくりと混和する）。
１４．１．２．　本剤は保存剤を含有していないので、溶解・希釈後は速やかに使用すること（なお、やむを得ず保存する場合は希釈後２～８℃で保存し、かつ２４時間以内に使用すること）。
１４．１．３．　他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液を除く＞との混注を行わないこと。
１４．１．４．　各バイアルは一回限りの使用とすること。
１４．２．　薬剤投与時の注意０．２ミクロンの親水性ポリエーテルスルフォン製メンブレンフィルターが付いた輸液セットを使用すること。微小異物除去用のろ過網が組込まれた輸液セットは、目詰まりを起こすため使用しないこと。
凍結、振盪を避ける、外箱に記載された使用期限を過ぎた製剤は使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤投与と明らかに関連性はないが、乳児型糖原病２型患者に全身麻酔を実施する場合には十分な注意が必要である。心肥大を併発する乳児型糖原病２型患者における本剤投与のための中心静脈カテーテル留置の際の全身麻酔に関連して、心停止又は死亡に繋がる心室細動、心室性頻脈、徐脈等の不整脈、あるいは心蘇生又は除細動を要する不整脈が認められた（すべての患者で本剤との関連性はなかったが、心肥大を併発した乳児型糖原病２型患者では、全身麻酔に関する合併症発現のリスクが高くなる）〔１．２、９．１．４参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　乳児型糖原病ＩＩ型患者における血中濃度
乳児型糖原病ＩＩ型患者１８例に本剤２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇ注）を隔週点滴静注し、血液検体が得られた１５例について薬物動態を検討した。初回及び投与１２週時における平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）はそれぞれ１７８．２及び２６３．７μｇ／ｍＬ、平均血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）は９７７．５及び１，８７２．５μｇ・時／ｍＬであり、平均血漿クリアランス（ＣＬ）は２１．９ｍＬ／時／ｋｇ、定常状態時平均分布容積（Ｖｓｓ）は６６．２ｍＬ／ｋｇ、平均血中消失半減期（Ｔ１／２）は２．７５時間であった（外国人データ）。
１６．１．２　乳児型及び小児型糖原病ＩＩ型患者における血中濃度
乳児型及び小児型糖原病ＩＩ型患者２１例を対象に本剤２０ｍｇ／ｋｇ投与後の薬物動態を検討した。血液検体が得られた１２例の成績より、ＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは他の乳児型糖原病ＩＩ型患者を対象にした試験での２０ｍｇ／ｋｇ群の成績と同様であった。Ｔ１／２は２～３時間であり、他の乳児型糖原病ＩＩ型患者を対象にした試験の成績と同様であった（外国人データ）。
１６．３　分布
酸性α‐グルコシダーゼノックアウトマウスへ本剤を投与したところ、肝臓でもっとも高く、心臓、脾臓及び腎臓等には少なく、骨格筋でも微量であった。
注）国内で承認された本剤の用法及び用量は２０ｍｇ／ｋｇ隔週点滴静注である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第２／３相臨床試験
生後６ヵ月以下の乳児型糖原病ＩＩ型患者１８例を対象とし、本剤２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇ（承認外用量）を隔週、５２週間投与した。無治療のヒストリカルコントロール群の患者では、生後１８ヵ月での生存率が１．９％（９５％信頼区間０．０～５．５）であったのに対し、本剤を投与した患者では、生後１８ヵ月における侵襲的人工呼吸器非使用での生存率が８８．９％（９５％信頼区間７４．４～１００）であった（添付文書の図参照）。また、ベースライン時の平均左室心筋重量係数（ＬＶＭＩ）は１９３．４ｇ／ｍ２（ｎ＝１５；５９．３～３０１．８ｇ／ｍ２）であったのに対し、５２週目の平均ＬＶＭＩは８６．８ｇ／ｍ２（ｎ＝１５；４４．９～１５７．３ｇ／ｍ２）に低下した。
本剤の副作用の発現率は、本剤２０ｍｇ／ｋｇ群及び４０ｍｇ／ｋｇ群共に６６．７％（６／９例）であり、本剤２０ｍｇ／ｋｇ群の副作用は、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが５例（５５．６％）、血中カルシウム増加及び血中クレアチンホスホキナーゼＭＢ増加が各１例（１１．１％）であった。
図：侵襲的人工呼吸器非使用群並びにヒストリカルコントロール群の生存期間
実線は生存率又は侵襲的人工呼吸器非使用での生存率を示し、破線は９５％信頼区間を示す。○印は打ち切り症例を示す。

また、１８例中１６例に対し、本剤２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇ（承認外用量）を隔週、最長１５０週間投与した。試験終了時、１６例中１３例（８１．３％）が生存し、無治療のヒストリカルコントロール群の患者では、生後２４～３６ヵ月での生存率が１．９％（９５％信頼区間０～５．５）に対し、本剤を投与した患者では、生後３６ヵ月における侵襲的人工呼吸器非使用での生存率が４９．４％（９５％信頼区間２６．０～７２．８）であった。
また、１８例中１３例（７２．２％）においては最終評価時（６４～１３．０週時）に左室心筋重量（ＬＶＭ）Ｚスコアの低下が認められた。本剤２０ｍｇ／ｋｇ群が６２．５％（５／８例）、４０ｍｇ／ｋｇ群が７５．０％（６／８例）であった。
１７．１．２　海外第１／２相臨床試験
生後３ヵ月から３．５歳までの乳児型及び小児型糖原病ＩＩ型患者２１例に対し、２０ｍｇ／ｋｇを隔週、５２週間投与した。５２週投与後における有効性評価対象２１例中において、生存率は７６．２％（９５％信頼区間５２．８～９１．８）であった。試験開始時に侵襲的人工呼吸器非使用であった患者１６例中１０例（６２．５％）は、投与５２週間後も侵襲的人工呼吸器非使用であった。また、５２週目の平均ＬＶＭＩはベースラインと比べて４２％低下した。副作用の発現率は５２．４％（１１／２１例）で、主な副作用は、蕁麻疹、潮紅、血圧上昇、咳嗽、頻呼吸及び発熱が各２例（９．５％）であった。
また、本剤２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇ（承認外用量）を隔週、最長１６８週間投与した。最終評価時（１０４週目）における有効性評価対象２０例中において、生存率は７１．１％（９５％信頼区間５１．６～９０．６）であった。試験開始時に侵襲的人工呼吸器非使用であった患者１６例中７例（４３．８％）は、試験期間終了時にも侵襲的人工呼吸器非使用であった。また、最終評価時（１０４週目）における平均ＬＶＭＩはベースラインと比べて６３％低下した。副作用の発現率は５２．４％（１１／２１例）で、主な副作用は、紅潮が４例（１９．０％）、酸素飽和度低下が３例（１４．３％）、蕁麻疹、発熱、咳嗽および頻呼吸が各２例（９．５％）であった。
１７．１．３　海外臨床試験
１０歳から７０歳までの小児型及び成人型糖原病ＩＩ型患者９０例を対象とし、本剤２０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを隔週、７８週間投与した。７８週時点において、プラセボ投与群では、６分間歩行が平均２．９９ｍ減少したのに対し、本剤投与群では平均２５．１３ｍ増加した（ｐ＝０．０３４７）。
また、プラセボ投与群では、％努力肺活量（予測正常値に対する努力肺活量の比率％）が平均２．２０％減少したのに対し、本剤投与群では１．２０％増加した（ｐ＝０．００５５）。本剤の副作用の発現率は２８％であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　国内特定使用成績調査（全例調査）
特定使用成績調査（全例調査）において、安全性集計対象症例９２例中３３例（３５．９％）に副作用（臨床検査値異常変動を含む）が認められた。主な副作用は、蕁麻疹１７例（１８．５％）、発熱５例（５．４％）、咳嗽、喘鳴、紅斑、発疹各４例（４．３％）、血圧低下、酸素飽和度低下各３例（３．３％）、喘息、下痢、そう痒症各２例（２．２％）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　免疫原性に及ぼす影響
２試験において免疫原性の評価が行われた３８例中３５例（９２．１％）で、アルグルコシダーゼ　アルファに対するＩｇＧ抗体が産生された。大部分の症例で投与開始３ヵ月以内に抗体陽性を示した。また、抗体価が高い患者ほどｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現しやすいと考えられる。臨床試験において、１例で５２週時及び６４週時に阻害抗体反応が陽性であった。［８．３参照］

１８．１　作用機序
本剤は、ライソゾーム中グリコーゲンのα‐１，４‐及びα‐１，６‐グリコシド結合を加水分解することにより、グリコーゲンを分解し、糖原病ＩＩ型患者における組織中の蓄積グリコーゲンを低下させる。
１８．２　薬理作用
本剤の静脈内投与により、糖原病ＩＩ型動物モデルである酸性α‐グルコシダーゼノックアウトマウスにおける心臓、横隔膜、骨格筋等のグリコーゲンが低下した。

製造販売会社

サノフィ

販売会社