ナグラザイム点滴静注液５ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与中又は投与終了後の当日の本剤に関連するｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎのうち、アナフィラキシー反応があらわれる可能性があるので、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与中及び投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発生した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、１１．１．１参照〕。
１．２．　重症呼吸不全又は重症急性呼吸器疾患のある患者に投与した場合、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔９．１．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対してアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔８．１、１１．１．１参照〕。

効能・効果

ムコ多糖症６型。

用法・用量

通常、ガルスルファーゼ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり１ｍｇを週１回、点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。本剤の投与は注入ポンプを用いて、総量を４時間以上かけて投与すること。投与速度は、体重が２０ｋｇ以下の患者の場合、初めの１時間は３ｍＬ／時とし忍容性が良好なら３８ｍＬ／時に投与速度を上げ、投与を終了する。体重が２０ｋｇを超える患者の場合は、初めの１時間は６ｍＬ／時とし忍容性が良好なら８０ｍＬ／時に投与速度を上げ、投与を終了する〔１４．２．３、１４．３参照〕。
７．２．　本剤の投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（発熱、頭痛、発疹等）が発現する可能性があり、これらの症状発現の予防及び発現時の症状を軽減させるために、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又はその両方を本剤投与開始の３０～６０分前に前投与することが望ましい〔８．３、１１．１．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと〔１．１、２．禁忌の項、９．１．３、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤の投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（発熱、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるので、Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれた場合には、投与速度を下げるか、一旦投与を中止し、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等）や緊急処置を行うこと。
８．３．　睡眠時無呼吸はムコ多糖症６型患者によく認められる症状であり、抗ヒスタミン剤の前投与が無呼吸のリスクを増加させる可能性があるため、本剤の投与開始前に気道開存性の評価を行うことが望ましい。睡眠時に酸素補給又は睡眠時に持続的気道陽圧等の睡眠時に呼吸補助を実施している患者では、本剤投与中にｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合や抗ヒスタミン剤投与に起因する極端な傾眠状態が発現した場合に備え、これらの呼吸補助処置を直ちに実施できるように準備をしておくこと〔７．２参照〕。
８．４．　ほとんどの患者に抗ガルスルファーゼ抗体産生が予測されるため、定期的にガルスルファーゼ（遺伝子組換え）に対する抗体検査を行うことが望ましい〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
９．１．１．　重症呼吸不全又は重症急性呼吸器疾患のある患者：Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔１．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　急性熱性疾患又は呼吸器疾患のある患者：投与日を遅らせることを考慮すること。
９．１．３．　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔８．１参照〕。
９．２．１．　腎機能に高度障害のある患者：当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．３．１．　肝機能に高度障害のある患者：当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：重度アナフィラキシー様反応（呼吸困難等）を投与中に起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は直ちに投与を中止し、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤や副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、２．禁忌の項、７．２、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　ネフローゼ症候群（膜性腎症等）（頻度不明）：免疫複合体を介した反応としてネフローゼ症候群（膜性腎症等）があらわれることがある（なお、投与の継続及び再投与の際はリスクとベネフィットを考慮すること）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　全身障害及び投与局所様態：（５％以上）発熱、悪寒、胸痛、注入部位疼痛、（５％未満）顔面浮腫。
２）．　神経系障害：（５％以上）頭痛、（５％未満）振戦。
３）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）発疹、蕁麻疹、皮膚そう痒症、丘疹、紅斑、（５％未満）血管神経性浮腫、アレルギー性皮膚炎、斑状皮疹。
４）．　胃腸障害：（５％以上）腹痛、嘔吐、悪心。
５）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）関節痛、靭帯弛緩。
６）．　血管障害：（５％以上）低血圧、高血圧、（５％未満）充血。
７）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％以上）呼吸困難、咳嗽、（５％未満）呼吸窮迫。
８）．　血液及びリンパ系障害：（５％未満）貧血、白血球減少症、（頻度不明）血小板減少症。
９）．　眼障害：（５％以上）結膜炎。
１０）．　臨床検査：（５％未満）ＡＬＰ上昇、好中球数増加。

高齢者

副作用の発現に注意すること（生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

５歳未満の小児を対象とした安全性及び有効性を検討した臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混合は行わないこと。
１４．１．２．　各バイアルは一回限りの使用とすること。
１４．１．３．　本剤には防腐剤が含まれていないので、希釈後は速やかに使用すること（希釈後直ちに使用できない場合は、２～８℃で保存し、２４時間以内に使用すること）。
１４．２．　薬剤調製方法に関する注意１４．２．１．　患者の体重に基づいて本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決定する。冷蔵庫より必要バイアルを取り出し、室温になるまで放置する。
１４．２．２．　調製前に、微粒子の存在や変色がないか、各バイアルを目視にて観察すること（本剤は無色から微黄色の澄明又はわずかに乳白色の液であり、微粒子の混入が認められたものや変色が見られるものは使用しないこと）。
１４．２．３．　本剤は日局生理食塩液で希釈した後に患者に投与するため、患者の体重に基づいて投与する薬液総量を決定し、相当する容量の日局生理食塩液を準備する。体重が２０ｋｇ以下の患者には１００ｍＬとし、体重が２０ｋｇを超える患者の場合には２５０ｍＬとする〔７．１参照〕。
１４．２．４．　体重が２０ｋｇ以下の患者の場合は、本剤の必要量をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液１００ｍＬにゆっくりと添加する。体重が２０ｋｇを超える患者の場合は、日局生理食塩液２５０ｍＬから本剤の必要量と等量を抜き取って廃棄した後、本剤の必要量をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液にゆっくりと添加する。
１４．２．５．　本剤を日局生理食塩液に添加後、穏やかに回転させ、薬剤を均一に混和させる（急激な振盪撹拌をしないこと）。
１４．２．６．　患者に投与する前に微粒子等の混入がないか希釈液を目視にて確認する（肉眼で確認できる粒子のない無色透明な液のみを使用すること）。
１４．３．　薬剤投与速度の注意次を参考に、注入ポンプを用いて４時間以上かけて投与すること〔７．１参照〕。
［体重が２０ｋｇ以下の患者］投与総量＝１２０ｍＬ（体重が概ね２０ｋｇの場合）１）．　投与開始～６０分：３ｍＬ／時（約２５μｇ／ｋｇ／時）：バイタルサインを測定し、安定していれば次の速度に上げる。
２）．　６０～約２５０分：３８ｍＬ／時（約３２０μｇ／ｋｇ／時）：バイタルサインが安定していれば投与終了までこの速度で投与する。
［体重が２０ｋｇを超える患者］投与総量＝２５０ｍＬ１）．　投与開始～６０分：６ｍＬ／時（約２５μｇ／ｋｇ／時）：バイタルサインを測定し、安定していれば次の速度に上げる。
２）．　６０～約２５０分：８０ｍＬ／時（約３２０μｇ／ｋｇ／時）：バイタルサインが安定していれば投与終了までこの速度で投与する。
凍結、振盪を避けること。

１６．１　血中濃度
海外において、ムコ多糖症ＶＩ型患者を対象として本剤１ｍｇ／ｋｇを２４週間にわたり週１回、４時間以上かけて静脈内投与したときの第１週及び第２４週の薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
ムコ多糖症ＶＩ型モデルネコに本剤０．５～１．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与したところ、肝臓、脾臓、肺、腎臓、心臓、皮膚、大動脈及びリンパ節において酵素活性が認められた。また、病態モデルネコに出生時から本剤を投与したところ、関節軟骨を除く全ての臓器で酵素活性が認められた。組織内半減期は肝臓、脾臓、肺、腎臓及び心臓で２～４日と推定された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　外国第三相臨床試験
外国において、ムコ多糖症ＶＩ型患者３９例を対象とした本剤の第三相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験（以下、第三相試験）を行い、本剤１ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを２４週間にわたって週１回投与した。「１２分間歩行試験での歩行距離」を主要有効性評価項目、「３分間階段昇段試験での昇段速度」及び「尿中グリコサミノグリカン濃度」を副次的有効性評価項目とし、投与前から２４週後のそれぞれの評価項目の変化量を本剤群とプラセボ群で比較した。その結果、本剤群はプラセボ群に比べて、１２分間歩行試験で平均９２ｍ、３分間階段昇段試験で平均５．７段／分の改善が認められ、尿中グリコサミノグリカン濃度は平均２２７μｇ／ｍｇクレアチニンの低下が認められた。
→図表を見る（PDF）

本剤投与患者１９例全例が、２４週間の第三相試験中に検出可能な総抗体反応を発現した。総抗体はＧＡＧ減少率と相関しないようであった。本剤投与患者のうち４例を除く全例が２４週時までにＩｇＥ反応が認められた。総抗体反応またはＩｇＥ反応の発現とｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎとの間に相関は認められなかった。［８．４、１７．１．２参照］
２ｍｇ／ｋｇ／週群の１９例中１９例に副作用が認められた。２ｍｇ／ｋｇ／週群で認められた主な副作用は、腹痛９例（４７％）、耳痛８例（４２％）、関節痛８例（４２％）、疼痛６例（３２％）、結膜炎４例（２１％）、呼吸困難４例（２１％）、発疹４例（２１％）及び悪寒４例（２１％）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは１０例（５３％）に認められた。
１７．１．２　外国第三相継続臨床試験
第三相試験に参加した患者３９例中３８例を対象とした第三相非盲検継続試験（以下第三相継続試験）において本剤１ｍｇ／ｋｇを週１回投与した。「１２分間歩行試験」はベースライン時（二重盲検試験開始時）から本剤／本剤群で平均１８３±２６ｍ、プラセボ／本剤群で平均１４１±２５ｍの距離の延長が認められ、「３分間階段昇段試験」は本剤／本剤群で平均１３．１±２．０段／分、プラセボ／本剤群で平均１３．７±１．７段／分の改善が認められた。「尿中グリコサミノグリカン濃度」は本剤／本剤群では二重盲検終了時の値を９６週まで維持しており、プラセボ／本剤群では二重盲検終了時から９６週にかけて２２４±１９μｇ／ｍｇクレアチニンの低下が認められた。また、第１／２相試験及び第２相試験に参加し、１６８週以上投与を継続した患者１４例においても尿中グリコサミノグリカン濃度の低下は継続していた。
肺機能について、最大随意換気量は、第三相試験の本剤群でベースライン時から２４週後の差が２．５±１．９Ｌ／分と改善を認めたが、プラセボ群では０．０±１．５Ｌ／分と変化はなかった。第三相継続試験では本剤／本剤群はベースライン時から９６週後の差が６．０±１．９Ｌ／分で二重盲検終了時よりも改善し、プラセボ／本剤群でも２．８±１．５Ｌ／分へと改善が認められた。また、努力肺活量及び１秒量もベースライン時から９６週間で改善が認められた。
本剤投与２４週後に酵素免疫測定法で評価したところ、３８例中１例を除く全例に本剤に対するＩｇＧ抗体が認められた。延長試験の９６週目に、４例を除く全例が総抗ガルスルファーゼ抗体検査で陽性であった。［８．４、１７．１．１参照］
２ｍｇ／ｋｇ／週群の１９例中１２例に副作用が認められた。主な副作用は、呼吸困難３例（１５．８％）、そう痒４例（２１．１％）、発疹（丘疹性、全身性を含む）４例（２１．１％）及び嘔吐３例（１５．８％）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは１０例（５３％）に認められた。
１７．２　製造販売後調査等
特定使用成績調査（長期使用）での調査例７例中５例（７１％）に副作用が認められた。主な副作用は、蕁麻疹３例（４３％）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎが７例中４例に認められた。（再審査終了時）

１８．１　作用機序
本剤は、ムコ多糖症ＶＩ型の組織及び細胞内に蓄積するグリコサミノグリカンの一種であるデルマタン硫酸のライソゾーム内加水分解酵素Ｎ‐アセチルガラクトサミン‐４‐スルファターゼの遺伝子組換え製剤である。ムコ多糖症ＶＩ型モデルネコに本剤を静脈内投与した結果、ライソゾーム中のグリコサミノグリカン蓄積は、心臓弁、大動脈、皮膚、硬膜、肝臓及び大脳の周囲血管細胞では、ほぼ正常に回復したか、あるいは完全に消失した。なお、軟骨及び角膜では変化が認められなかった。

製造販売会社

ＢｉｏＭａｒｉｎ

販売会社