ビミジム点滴静注液５ｍｇ

警告

１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎのうち重篤なアナフィラキシー反応が発現する可能性があるので、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与中及び投与終了後は十分な観察を行うこと。また、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、１１．１．１参照〕。
１．２．　急性熱性疾患又は呼吸器疾患のある患者に投与した場合、過敏症反応により症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対してアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔８．１、８．２参照〕。

効能・効果

ムコ多糖症４Ａ型。

用法・用量

通常、エロスルファーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり２ｍｇを週１回、点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。次を参考に投与速度は患者の状態を確認しながら徐々に上げ、注入ポンプを用いて本剤２ｍｇ／ｋｇを約４時間以上（２５ｋｇ未満：３．６時間以上、２５ｋｇ以上：４．３時間以上）かけて静注すること〔８．１、８．２、１４．２．１、１４．２．３参照〕。
１）．　体重範囲２５ｋｇ未満（薬液総量１００ｍＬ）：投与開始～１５分；３ｍＬ／時、１５～３０分；６ｍＬ／時、３０～４５分；１２ｍＬ／時、４５～６０分；１８ｍＬ／時、６０～７５分；２４ｍＬ／時、７５～９０分；３０ｍＬ／時、９０分以降；３６ｍＬ／時。
２）．　体重範囲２５ｋｇ以上（薬液総量２５０ｍＬ）：投与開始～１５分；６ｍＬ／時、１５～３０分；１２ｍＬ／時、３０～４５分；２４ｍＬ／時、４５～６０分；３６ｍＬ／時、６０～７５分；４８ｍＬ／時、７５～９０分；６０ｍＬ／時、９０分以降；７２ｍＬ／時。
７．２．　本剤の投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頭痛、悪心、嘔吐、発熱、悪寒、腹痛等）が発現することがあり、これらの症状を軽減させるため、抗ヒスタミン剤を単独又は解熱鎮痛剤との併用で本剤投与開始３０～６０分前に前投与すること〔１１．１．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤はたん白質製剤であり、重篤なアナフィラキシー反応が発現する可能性があるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと〔１．１、２．禁忌の項、７．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが、本剤の投与中又は投与終了翌日までに発現することがあり、臨床試験で認められた主な症状は頭痛、悪心、嘔吐、発熱、悪寒及び腹痛であった（Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、その重症度により、投与速度を下げるか、投与を一旦中止し、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は副腎皮質ホルモン剤の投与）や緊急処置を行うこと）。また、重度ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行い、本剤投与の再開については、有益性と危険性を考慮し決定すること〔２．禁忌の項、７．１、１１．１．１参照〕。
８．３．　脊髄／頚髄圧迫はムコ多糖症４Ａ型患者に認められる重度の合併症であるため、脊髄／頚髄圧迫の徴候や症状（背部痛、圧迫レベル以下の四肢麻痺、尿失禁、便失禁等）を観察し、適切な処置を行うこと。
８．４．　本剤の投与により抗体産生が予測されるため、定期的にエロスルファーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体検査を行うことが望ましい〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
９．１．１．　急性熱性疾患又は呼吸器疾患のある患者：過敏症反応によって症状の急性増悪が起こる可能性があるため、投与前及び投与中は患者の状態を観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと（また、投与日を遅らせることを考慮すること）〔１．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔８．１参照〕。
９．１．３．　遺伝性果糖不耐症の患者：本剤の添加剤ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されないため、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。
９．２．１．　腎機能に高度障害のある患者：当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．３．１．　肝機能に高度障害のある患者：当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（本剤投与中又は投与終了翌日までに発現する反応）（５．４％）：重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎとして、アナフィラキシーを起こすことがあるので、投与中及び投与後は観察を十分に行うこと〔１．１、７．２、８．１、８．２、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　免疫系障害：（１０％未満）過敏症。
２）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）発熱、悪寒、疲労。
３）．　神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）めまい。
４）．　胃腸障害：（１０％以上）嘔吐、悪心、下痢、腹痛、上部腹痛、口腔咽頭痛。
５）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１０％未満）呼吸困難。

高齢者

副作用の発現に注意すること（生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験で乳汁中への移行が報告されているが、ヒト母乳中への移行は不明である）。

小児等

５歳未満の小児を対象とした安全性及び有効性を検討した国内臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　他の薬剤＜日局生理食塩液を除く＞との混合は避けること。
１４．１．２．　各バイアルは一回限りの使用とすること。
１４．１．３．　本剤は保存剤を使用していないので、希釈後は直ちに使用すること（希釈後直ちに使用できない場合は、２～８℃で最長２４時間保存できるが、その後２４時間以内に投与を終了すること）。
１４．１．４．　バイアルの残液は施設の手順に従って廃棄すること。
１４．２．　薬剤調製方法に関する注意１４．２．１．　次記に従い患者の体重に基づいて、投与に必要なバイアル数（小数点以下は切り上げる）を決定する。
・　患者あたりの投与量（ｍｇ）＝患者の体重（ｋｇ）×２ｍｇ／ｋｇ（体重あたりの投与量）。
・　本剤の必要量（ｍＬ）＝患者あたりの投与量（ｍｇ）／１ｍｇ／ｍＬ（本剤の濃度）。
・　必要なバイアル数＝本剤の必要量（ｍＬ）／５ｍＬ（１バイアルの容量）。
〔７．１参照〕。
１４．２．２．　バイアルを冷蔵庫から取り出し、室温になるまで放置する。
１４．２．３．　次記に従い患者の体重に基づき薬液総量を決定し、相当する容量の日局生理食塩液バッグを準備する。
・　患者の体重が２５ｋｇ未満の場合には、薬液総量は１００ｍＬとする。
・　患者の体重が２５ｋｇ以上の場合には、薬液総量は２５０ｍＬとする。
〔７．１参照〕。
１４．２．４．　本剤はたん白質製剤のため、わずかな凝集（半透明の繊維状）を認めることがある。また、本剤は無色から微黄色の澄明又はわずかに白濁した液である（調製前に目視にて各バイアルを確認し、変色や異物が認められる場合は使用しないこと）。
１４．２．５．　“１４．２．１”で算出した本剤の必要量と等量を日局生理食塩液バッグから抜き取って廃棄する。
１４．２．６．　“１４．２．１”で算出した本剤の必要量を、バイアルからゆっくり抜き取り、“１４．２．５”の日局生理食塩液バッグに本剤をゆっくりと注入し、撹拌はしないこと。
１４．２．７．　穏やかに回転させ、薬剤を均一に混和させる。振盪は避けること。
１４．３．　薬剤投与時の注意１４．３．１．　たん白質を吸着しにくいポアサイズ０．２μｍインラインフィルター付き輸液セットを用いて本剤を投与すること。
１４．３．２．　他の薬剤＜日局生理食塩液を除く＞と同じ静注ラインでの同時注入は避けること。
凍結、振盪を避けること。遮光すること。

１６．１　血中濃度
５～４１歳のムコ多糖症ＩＶＡ型患者２３例（日本人：２例）に本剤２ｍｇ／ｋｇ／週を約４時間かけて静注したときの投与開始日及び第２２週における薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
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１６．３　分布
マウスに蛍光標識したエロスルファーゼ　アルファ（１０ｍｇ／ｋｇ）を反復静脈内投与したとき、大腿骨の成長板、心臓の僧帽弁、肝臓の類洞細胞及びクッパー細胞等において蛍光が認められた。僧帽弁では蛍光はライソゾーム区画中に認められた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　第三相国際共同臨床試験
５～５７歳のムコ多糖症ＩＶＡ型患者１７６例［プラセボ群５９例、本剤２ｍｇ／ｋｇ／週投与群５８例（日本人：２例）、本剤２ｍｇ／ｋｇ／隔週投与群５９例（日本人：４例）］を対象にプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験が実施された。全患者が抗ヒスタミン剤の前投与を受け、必要に応じて解熱鎮痛剤や副腎皮質ホルモン剤等の前投与を受けた。本剤２４週後の６分間歩行試験の歩行距離について、本剤２ｍｇ／ｋｇ／週投与ではプラセボに対し有意な増加が認められた。
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本剤２ｍｇ／ｋｇ／週投与群において、第２４週までに５８例中５７例（９８．３％）に抗エロスルファーゼ　アルファ抗体が認められ、中和抗体も５８例中５７例（９８．３％）に認められた。また、本薬のＩｇＥ抗体は５８例中５例（８．６％）に認められた。
本剤２ｍｇ／ｋｇ／週群では５８例中４２例に副作用が認められた。２ｍｇ／ｋｇ／週群で認められた主な副作用は、発熱１９例（３２．８％）、嘔吐１８例（３１．０％）、頭痛１５例（２５．９％）及び悪心１４例（２４．１％）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは３８例（６５．５％）に認められた。
日本人患者６例（２ｍｇ／ｋｇ／週群２例、２ｍｇ／ｋｇ隔週投与群４例）では、６例中６例に副作用が認められた。副作用の内訳は、上腹部痛、悪心、嘔吐、疲労、発熱及び頭痛であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは６例に認められた（承認時）。［７．２、８．４、１７．１．２参照］
１７．１．２　長期投与試験
“１７．１．１”の試験を完了し参加同意の得られた１７３例の患者に継続試験が行われた。“１７．１．１”の試験で本剤群に割り付けられた被験者は、“１７．１．１”の試験の用法・用量を継続することとされ、プラセボ群に割り付けられた被験者は本剤２ｍｇ／ｋｇ／週又は本剤２ｍｇ／ｋｇ／隔週投与とされた。本剤２ｍｇ／ｋｇ／週投与群における６分間歩行試験の歩行距離のベースラインから第７２週までの変化量は３０．１［９５％信頼区間１２．６、４７．６］ｍであり、有効性が維持された。本剤２ｍｇ／ｋｇ／週群において、第２４週から第７２週の間に新たに１例に本薬のＩｇＥ抗体が認められた。
本剤２ｍｇ／ｋｇ／週群では５６例中５１例に副作用が認められた。２ｍｇ／ｋｇ／週群で認められた主な副作用は、発熱２７例（４８．２％）、嘔吐２４例（４２．０％）、頭痛２１例（３７．５％）及び悪心２０例（３５．７％）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは５６例（１００．０％）に認められた。
日本人患者６例（２ｍｇ／ｋｇ／週群２例、２ｍｇ／ｋｇ隔週投与群４例）では、６例中６例に副作用が認められた。副作用の内訳は、発熱、頭痛、疲労、悪心、蕁麻疹、嘔吐、咳、下痢、発疹、呼吸困難、アナフィラキシー反応及びアレルギー反応であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは６例に認められた。［７．２、８．４、１７．１．１参照］

１８．１　作用機序
ムコ多糖症ＩＶＡ型はライソゾーム酵素であるＮ‐アセチルガラクトサミン‐６‐スルファターゼ（ＧＡＬＮＳ）の遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。ＧＡＬＮＳ活性が低下することにより、グリコサミノグリカン（ケラタン硫酸及びコンドロイチン‐６‐硫酸等）が蓄積し、骨格形成不全、筋骨格障害又は呼吸機能不全を呈する。本剤はＧＡＬＮＳに高マンノース型糖鎖及びリン酸化高マンノース型糖鎖を付加させた糖タンパク質であり、カチオン非依存性マンノース‐６‐リン酸受容体を介してライソゾーム内に取り込まれ、ライソゾーム内に蓄積したグリコサミノグリカンの異化を亢進し、蓄積を減少させる。

製造販売会社

ＢｉｏＭａｒｉｎ

販売会社