アガルシダーゼ　ベータＢＳ点滴静注３５ｍｇ「ＪＣＲ」

警告

本剤投与により重篤なアナフィラキシーが発現する可能性があるので、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。
また、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。

禁忌

本剤の成分又はα－ガラクトシダーゼ製剤に対するアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔８．１参照〕。

効能・効果

ファブリー病。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤はファブリー病と確定診断された患者にのみ使用すること。
５．２．　国内における第２相試験及び海外における第３相臨床試験では組織中のＧＬ－３除去効果を確認した。しかし臨床症状の改善効果については確立されていない。

用法・用量

通常、アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）［アガルシダーゼ　ベータ後続１］として、１回体重１ｋｇあたり１ｍｇを隔週、点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現するおそれがあるため、初回投与速度は０．２５ｍｇ／分（１５ｍｇ／時）以下とすること。患者の忍容性が十分に確認された場合、徐々に速めてもよい〔８．２、１１．１．１参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤はたん白質製剤であるため、アナフィラキシーショックが起こる可能性は否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと〔１．警告、２．禁忌の項、９．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（ＩＲ）が発現する可能性がある。次回投与に際しては、次を参考とすること〔７．１、１１．１．１参照〕。
１）．　軽度～中等度のＩＲの初回又は軽度～中等度のＩＲ再発：投与開始１時間前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤／抗炎症剤を前投薬し、０．１５ｍｇ／分より開始し、異常が見られなければ徐々に０．２５ｍｇ／分まで投与速度を上げる。
２）．　重度のＩＲの初回又は重度のＩＲ再発：投与開始約１２時間、６時間及び１時間前に副腎皮質ホルモン剤、投与開始１時間前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤／抗炎症剤を前投薬し、０．１５ｍｇ／分より開始し、異常が見られなければ徐々に０．２５ｍｇ／分まで投与速度を上げる。
８．３．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの発現を予測するため定期的にアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）［アガルシダーゼ　ベータ後続１］に対するＩｇＧ抗体検査を行うことが望ましい（投与により、大部分の患者でＩｇＧ抗体産生が予想され、そのような患者はｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを発現しやすいと考えられる）。
９．１．１．　本剤の成分又はα－ガラクトシダーゼ製剤に対する過敏症の既往歴のある患者〔８．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（本剤投与当日に発現する反応）（頻度不明）：悪寒、発熱、体温変動感、悪心、高血圧、嘔吐、潮紅、錯感覚（ファブリー痛）、疲労、疼痛（四肢痛）、頭痛、そう痒症、胸痛（胸部不快感）、低血圧、頻脈、動悸、徐脈、呼吸困難、喘鳴（咽喉絞扼感）、咳嗽、鼻炎、発疹、蕁麻疹、流涙増加、腹痛、筋痛、浮動性めまい、蒼白、酸素飽和度低下、浮腫等が報告されているので、投与中あるいは投与終了後は、観察を十分に行い、これらの症状が発現した場合は、点滴速度を下げる、あるいは投与を一時中止し、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等）や緊急処置を行うこと〔７．１、８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液およびリンパ系：（１％未満）好酸球増加症。
２）．　心臓：（１％未満）徐脈、動悸、（頻度不明）頻脈。
３）．　眼：（１％未満）流涙増加。
４）．　胃腸：（１％以上）悪心、腹痛、嘔吐。
５）．　全身および投与局所様態：（１％以上）胸痛、悪寒、発熱、疲労、末梢性浮腫、（頻度不明）体温変動感。
６）．　感染症および寄生虫症：（１％未満）胃腸炎。
７）．　筋骨格系および結合組織：（１％以上）疼痛、（１％未満）背部痛、（頻度不明）筋肉痛。
８）．　神経系：（１％以上）頭痛、（１％未満）錯感覚。
９）．　呼吸器、胸郭および縦隔：（１％以上）呼吸困難、咳嗽、（１％未満）呼吸窮迫、喘鳴、（頻度不明）鼻炎。
１０）．　皮膚および皮下組織：（１％以上）皮膚そう痒症、蕁麻疹、発疹。
１１）．　血管：（１％以上）潮紅、（１％未満）高血圧、低血圧。
発現頻度は、承認時までの臨床試験、使用成績調査、特定使用成績調査及び製造販売後臨床試験の結果を合わせて算出した。
［外国における第１／２相試験、第３相二重盲検比較試験、その継続試験、及び第４相二重盲検比較試験、その継続試験、第２相小児臨床試験で認められた副作用（評価例数１６８例、投与期間１回投与から最長５年）］１）．　心臓：（５～１０％）頻脈、（１～５％）動悸。
２）．　眼：（１～５％）流涙増加。
３）．　胃腸：（＞１０％）悪心、嘔吐、（５～１０％）腹痛、（１～５％）上腹部痛、腹部不快感、胃不快感、口の感覚鈍麻。
４）．　全身および投与局所様態：（＞１０％）悪寒、発熱、冷感、（５～１０％）疲労、胸部不快感、熱感、（１～５％）末梢性浮腫、疼痛、無力症、胸痛、倦怠感、顔面浮腫、高熱。
５）．　臨床検査：（５～１０％）血圧上昇、体温上昇、（１～５％）心拍数増加、血圧低下。
６）．　筋骨格系および結合組織：（５～１０％）四肢痛、（１～５％）筋痛、背部痛、筋痙縮、関節痛、筋緊張、筋骨格硬直。
７）．　神経系：（＞１０％）頭痛、錯感覚（ファブリー痛）、（５～１０％）浮動性めまい、傾眠、（１～５％）感覚鈍麻、灼熱感、嗜眠。
８）．　呼吸器、胸郭および縦隔：（５～１０％）呼吸困難、（１～５％）鼻閉、咽喉絞扼感、喘鳴、咳嗽、呼吸困難増悪。
９）．　皮膚および皮下組織：（５～１０％）皮膚そう痒症、蕁麻疹、（１～５％）発疹、紅斑、全身性そう痒症、血管神経性浮腫、顔面腫脹。
１０）．　血管：（５～１０％）潮紅、（１～５％）高血圧、蒼白、低血圧、ほてり。

高齢者

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合のみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで哺乳中の児における影響は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　異物や変色が見られた場合は使用しないこと。
１４．１．２．　各バイアルから規定の液量（患者の体重あたりで計算した必要量）を採取し、日局生理食塩液中に注入し、最終容量５０～５００ｍＬまで希釈する（その際、投与液剤をゆるやかに混和すること）。投与量が３５ｍｇ以下の場合は５０ｍＬ以上、投与量が３５ｍｇを超えて７０ｍｇ以下の場合は１００ｍＬ以上、投与量が７０ｍｇを超えて１００ｍｇ以下の場合は２５０ｍＬ以上、投与量が１００ｍｇを超える場合は５００ｍＬまで希釈する。
１４．１．３．　希釈後は速やかに使用すること（やむを得ず保存する場合は、遮光して２～８℃で保存し、２４時間以内に使用すること）。
１４．１．４．　他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注を行わないこと。
１４．１．５．　各バイアルは一回限りの使用とすること。
１４．２．　薬剤投与時の注意たん白質を吸着しにくいポアサイズ０．２ミクロンのインラインフィルターを使用することが望ましい。
２０．１．　外箱に記載された使用期限を過ぎた製剤は使用しないこと。
２０．２．　外箱開封後は遮光にて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　ＩｇＥ抗体産生：海外において、本剤に対するＩｇＥ陽性あるいは皮膚試験陽性となり投与を中止したが、その後投与を再開した患者が報告されている（再投与は、投与量０．５ｍｇ／ｋｇ、最初の３０分の点滴速度を０．０１ｍｇ／分（０．６ｍｇ／時）で開始し、その後は患者の様子をみながら徐々に投与速度を上昇させ、忍容性が良好な場合、通常の投与量（１ｍｇ／ｋｇ）に戻る投与方法で、再投与に成功している）。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットを用いた生殖発生毒性試験において、１０～３０ｍｇ／ｋｇ／日で１１日間連続投与したところ、連日の高用量投与による蓄積が原因と考えられる肝細胞壊死が認められた。

１６．１　血中濃度
〈本剤〉
１６．１．１　生物学的同等性試験
健康成人男性に本剤又はＦａｂｒａｚｙｍｅ注）を１．０ｍｇ／ｋｇ単回静脈内投与し、血漿中のα－ガラクトシダーゼＡ濃度を測定した結果、本剤とＦａｂｒａｚｙｍｅ注）の生物学的同等性評価パラメータであるＡＵＣ０－２４の幾何平均値の比及び９０％信頼区間は０．９１［０．８２９４～１．００８２］であり、対数値の平均値の差の９０％信頼区間は事前に規定された生物学的同等性の判定基準であるｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であった。Ｃｍａｘの幾何平均値の比及び９０％信頼区間は０．９０［０．７９９２～１．０１２５］であり、対数値の平均値の差の９０％信頼区間は事前に規定された生物学的同等性の判定基準であるｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲に含まれなかった。
健康成人男性における血漿中α－ガラクトシダーゼＡ濃度の経時的推移（平均値＋標準偏差）

健康成人男性における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注）ＥＵで承認されたアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）製剤
〈ファブラザイム点滴静注用〉
１６．１．２　単回投与
日本人のファブリー病患者（１３名）に、アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用１．０ｍｇ／ｋｇを点滴静注したときの血中濃度は、投与終了時に最高値１，５３１±５５１ｎｇ／ｍＬを示し、消失半減期は９６．７±２４．７分、クリアランスは３．０±０．９ｍＬ／分／ｋｇ、血中濃度曲線下面積は３６２，２１３±１０７，２４４分・ｎｇ／ｍＬであった。
１６．３　分布
〈ファブラザイム点滴静注用〉
アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用３ｍｇ／ｋｇをα－ガラクトシダーゼ　ノックアウトマウスに静脈内投与したところ、ほとんどのα－ガラクトシダーゼ活性は肝臓で検出され、脾臓、腎臓、肺、心臓でもわずかに検出された。
１６．４　代謝
〈ファブラザイム点滴静注用〉
組織内消失半減期は、脾臓５．６日、肝臓３．６日、心臓１．３日、腎臓０．７日であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈本剤〉
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
ファブラザイム点滴静注用が安定的に投与されているファブリー病患者１６例を対象とした非盲検非対照試験において、ファブラザイム点滴静注用１．０ｍｇ／ｋｇを隔週投与された患者に対して、５０週まで本剤１．０ｍｇ／ｋｇを隔週投与した。血漿中グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ－３）濃度は、ファブラザイム点滴静注用投与時（本剤投与４週前、２週前、初回投与時の平均値）が３．８４４±１．２１８（平均値±標準偏差、以下同様）であり、本剤投与２６週時（本剤投与２４週後、２６週後、２８週後の平均値、中止例は中止時のデータを使用）が３．７８０±１．０８８であった。以上より、前治療期間と本剤投与後２６週時点の血漿中ＧＬ－３濃度の比（１．０２５±０．２２７）の９５％信頼区間（０．９０５、１．１４６）は同等性許容域（０．７０～１．４３）の範囲内であった。
〈ファブラザイム点滴静注用〉
１７．１．２　国内第２相試験
ファブリー病患者１３例にアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用１ｍｇ／ｋｇを隔週で２０週間（１１回）静脈内投与した非盲検法による国内第２相試験において、血漿、尿、腎、心臓及び皮膚組織中に蓄積している糖脂質グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ－３）の除去が認められた。また、疼痛評価（ＭｃＧｉｌｌ簡易表）、ＱＯＬ評価（ＳＦ－３６）でも改善傾向が認められ、次表に示すとおり、腎臓、皮膚、心臓においてＧＬ－３の除去が認められた。
アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用の副作用（臨床検査値異常変動を含む）は１３例中８例に認められ、主な副作用はｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎと考えられる悪寒５例（３８％）、発熱４例（３１％）、倦怠感、呼吸困難、鼻炎、高血圧各２例（１５％）であった。なお、国内における臨床試験では、アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用投与１時間前に前投薬としてヒドロキシジン及びアセトアミノフェン又はイブプロフェン等を経口投与した。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎに対しては、マレイン酸クロルフェニラミン、イブプロフェン、ヒドロコルチゾンの投与を行った。
組織学的評価による毛細血管内皮細胞の蓄積ＧＬ－３の除去効果（試験終了時におけるスコアゼロの達成数）
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１７．１．３　海外第３相二重盲検比較臨床試験
ファブリー病患者５８例がアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用群（２９例）又はプラセボ群（２９例）に無作為に割付けられアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用１ｍｇ／ｋｇ又はプラセボが隔週で２０週間静脈内投与された二重盲検試験で、血漿、尿、腎、心臓及び皮膚組織中に蓄積している糖脂質グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ－３）の除去が認められた（次表）。疼痛評価（ＭｃＧｉｌｌ簡易表）は各投与群で投与後に有意差を認めたが、両群間には有意な差はみられず、また、ＱＯＬ評価（ＳＦ－３６）でもベースライン時と比較して、有意差は認められなかった。アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用の主な副作用（発現率が１０％以上）は、悪寒４８．３％（１４／２９例）、発熱２４．１％（７／２９例）、頭痛１７．２％（５／２９例）であり、温度感覚変化、ファブリー痛及び高血圧が１０．３％（３／２９例）であった。
組織学的評価による毛細血管内皮細胞の蓄積ＧＬ－３の除去効果（試験終了時におけるスコアゼロの達成数）
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１７．１．４　海外第３相二重盲検比較試験から継続した非盲検臨床試験
海外における第３相二重盲検比較試験の非盲検継続試験では、ファブリー病患者５８例にアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用１．０ｍｇ／ｋｇを最長５４ヵ月間、隔週で静脈内に継続投与したところ、腎臓及び皮膚の様々な細胞でＧＬ－３除去効果が認められた。また、ＱＯＬ評価（ＳＦ－３６）でも改善が認められ、疼痛評価（ＭｃＧｉｌｌ簡易表）並びに糸球体ろ過速度及び血清クレアチニンで評価した腎機能は、長期投与期間中維持され、血漿ＧＬ－３値はアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用投与６ヵ月以内に正常範囲まで低下し、その後は維持された。
アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用の主な副作用（発現率が１０％以上）は、５８例中、悪寒５８．６％（３４例）、体温変動感３７．９％（２２例）、発熱３６．２％（２１例）、頭痛２９．３％（１７例）、悪心２７．６％（１６例）、胸痛、嘔吐及びファブリー痛・先端異常感覚が各２０．７％（１２例）、潮紅１９．０％（１１例）、腹痛、呼吸困難、鼻炎及びそう痒症が各１７．２％（１０例）、振戦、筋肉痛及び傾眠が各１３．７％（８例）、高血圧１２．１％（７例）であった。Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎは、海外における第３相二重盲検比較試験のオープン継続試験でも主な副作用であったが、発現する患者数は投与期間とともに減少している。
組織学的評価による毛細血管内皮細胞の蓄積ＧＬ－３の除去効果（試験終了時におけるスコアゼロの達成数）
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１７．２　製造販売後調査等
〈ファブラザイム点滴静注用〉
１７．２．１　海外第４相二重盲検比較試験
アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用を隔週で１．０ｍｇ／ｋｇ、最長３５ヵ月の継続投与により、ファブリー病による腎機能障害、心機能障害、脳血管障害の発生において臨床的進行の抑制が認められた。特に投与開始時において、血清クレアチニン、尿中たん白／クレアチニン比が低い患者、推算糸球体ろ過量が高い患者では、臨床的進行の抑制効果がより明らかであった。
１７．２．２　国内製造販売後臨床試験
心ファブリー病患者６例を対象に１回１ｍｇ／ｋｇを１５６週間隔週静脈内投与した。主要評価項目である心室中隔壁厚、左室後壁厚および左室心筋重量の結果は次表の通りであった。
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副次評価項目である血漿中ＧＬ－３濃度［最小二乗平均の点推定値（９５％信頼性区間）］はベースラインでは４．９８（４．２４～５．７３）μｇ／ｍＬ、投与１５６週後では４．１７（３．４２～４．９１）μｇ／ｍＬであった。
安全性解析対象症例６例中、４例（６６．７％）に副作用（臨床検査値異常変動を含む）が認められ、その内訳は、大腸癌、動悸、咽喉絞扼感、結腸ポリープ、びらん性胃炎、悪心、そう痒症、悪寒、熱感、浮腫、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血圧低下、血中尿素増加、体温低下及び白血球数減少が各１例（１６．７％）であった。
１７．２．３　国内製造販売後使用成績調査等
使用成績調査および特定使用成績調査において、安全性解析対象症例３８１例中１２５例（３２．８％）に副作用（臨床検査値異常変動を含む）が認められ、主な副作用は「発熱」４４例（１１．５％）、「悪寒」３４例（８．９％）、「頭痛」１５例（３．９％）、「発疹」１３例（３．４％）、「呼吸困難」１０例（２．６％）等であった。
１７．３　その他
〈ファブラザイム点滴静注用〉
１７．３．１　ＩｇＧ抗体産生
国内のファブリー病患者１３例中１１例（８５％）及び海外における臨床試験の対象患者１２１例中９５例（７９％）でアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）に対するＩｇＧ抗体が発現した。抗体を発現した本邦のファブリー病患者１１例中７例（６４％）、海外の患者９５例中８３例（８７％）は、投与開始から３ヵ月以内に認められた。海外における５４～６０ヵ月の投与期間中、５０％以上の患者でＩｇＧ抗体価がピーク時と比較して１／４以下に低下、あるいは放射免疫沈降法（ＲＩＰ法）で検出限界以下となった。なお、アナフィラキシーショックはみられておらず、ＩｇＧ抗体の産生に伴い効果が減弱したという報告はない。

１８．１　作用機序
本剤は、リソソーム内加水分解酵素α－ガラクトシダーゼＡの遺伝子組換え製剤であり、細胞膜上のマンノース－６－リン酸（Ｍ６Ｐ）受容体等を介して細胞内に取り込まれ、蓄積したグロボトリアオシルセラミド（ＧＬ－３）を分解する。
１８．２　酵素活性
〈本剤〉
本剤及びＦａｂｒａｚｙｍｅ注）、ファブラザイム点滴静注用の酵素活性を、人工基質である４－メチルウンベリフェリル－α－Ｄ－ガラクトピラノシドを用いて測定した結果、本剤及びＦａｂｒａｚｙｍｅ注）、ファブラザイム点滴静注用で力価（比活性）に差は確認されなかった。
１８．３　正常ヒト線維芽細胞における細胞内取り込み
〈本剤〉
本剤とＦａｂｒａｚｙｍｅ注）、ファブラザイム点滴静注用のＭ６Ｐ受容体依存性細胞内取り込みを、正常ヒト線維芽細胞を用いて比較した結果、本剤のＭ６Ｐ受容体を介した細胞内取り込み活性は、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ注）、ファブラザイム点滴静注用と比べて高かった。（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
１８．４　組織及び血漿ＧＬ－３に対する効果
〈本剤〉
本剤とＦａｂｒａｚｙｍｅ注）をα－ガラクトシダーゼＡノックアウトマウスに静脈内投与した結果、腎臓、心臓、皮膚、肝臓、脾臓及び血漿中のＧＬ－３減少効果は同様であった。
注）ＥＵで承認されたアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）製剤
１８．５　薬理作用
〈ファブラザイム点滴静注用〉
α－ガラクトシダーゼ　ノックアウトマウスに静脈内投与した結果、肝臓、腎臓、脾臓、心臓、皮膚の組織中及び血漿中のＧＬ－３の有意な減少が認められた。

製造販売会社

ＪＣＲファーマ

販売会社

住友ファーマ