イズカーゴ点滴静注用１０ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与により重篤なアナフィラキシー、ショックが発現する可能性があるので、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。
１．２．　重症呼吸不全又は重症急性呼吸器疾患のある患者に投与した場合、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．２、１１．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔８．１、８．２、１１．１．１参照〕。

効能・効果

ムコ多糖症２型。
（効能又は効果に関連する注意）
中枢神経系症状の改善又は進行の抑制が必要と考えられる患者に対して投与を検討すること。

用法・用量

通常、パビナフスプ　アルファ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり２．０ｍｇを週１回、点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
日局注射用水で溶解し、日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現するおそれがあるため、初回投与の際は、８ｍＬ／時を目安に投与を開始し、患者の忍容性が十分に確認された場合、徐々に投与速度を上げてもよい〔１．１、１．２、８．１、８．２、１１．１．１、１４．１．１参照〕。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤はタンパク質製剤であり、アナフィラキシーショックを発現する可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと〔１．１、２．禁忌、７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頭痛、悪寒、失神、疲労、浮動性めまい、発熱、発疹、紅斑、蕁麻疹等）が発現することがあるので、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれた場合、投与速度の減速又は投与の一時中止、適切な薬剤治療（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は抗炎症剤等）、もしくは緊急処置（酸素投与、気道確保、アドレナリンの投与等）を行うこと（なお、次回投与以降は、本剤投与前に抗ヒスタミン剤や副腎皮質ホルモン剤等の投与を考慮すること）〔１．１、２．禁忌、７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．３．　本剤投与によりＩｇＧ抗体産生が予測されるため、定期的にパビナフスプ　アルファ（遺伝子組換え）に対する抗薬物抗体検査を行うことが望ましい〔１５．１．１参照〕。
９．１．１．　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔８．１、８．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　重症呼吸不全又は重症急性呼吸器疾患のある患者：患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。また、急性呼吸器疾患のある患者では、投与日を遅らせることを考慮すること（ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎによって症状の急性増悪が起こる可能性がある）〔１．２参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重度ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：アナフィラキシーを起こすことがあるので、投与中あるいは投与終了後は、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと。また、重度アナフィラキシー及び難治性アナフィラキシーが発現した患者は、初回発現２４時間以降にも、アナフィラキシーが発現する可能性があるので、観察期間を延長し、適切な薬剤治療を行うこと〔１．１、１．２、２．禁忌、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（１％以上～５％未満）頭痛、浮動性めまい、失神。
２）．　皮膚および皮下組織障害：（５％以上）蕁麻疹、（１％以上～５％未満）紅斑、発疹。
３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）発熱（３９．３％）、悪寒、（１％以上～５％未満）疲労。
４）．　臨床検査：（１％以上～５％未満）心電図ＱＴ延長。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（乳汁移行に関するデータはない）。

小児等

９ヵ月未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　１バイアルを日局注射用水２．４ｍＬで溶解し、パビナフスプ　アルファ（遺伝子組換え）として５ｍｇ／ｍＬの溶液とし、患者の体重あたりで計算した必要量を採取し、日局生理食塩液で希釈して１００ｍＬとすること〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
１４．１．２．　溶解時は静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること（また、激しく振とうしないこと）。
１４．１．３．　日局生理食塩液で希釈する際は、溶解液を緩徐に注入し、静かに混和すること。希釈時、沈殿の認められるもの又は混濁しているものは使用しないこと。
１４．１．４．　用時調製し、調製後は速やかに使用すること（また、必要量を抜き取った後のバイアル内の残液は、施設の手順に従って廃棄すること）。
１４．１．５．　バイアルは一回限りの使用とすること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　０．２μｍのインラインフィルターを通して投与すること。
１４．２．２．　他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液を除く＞との混注を行わないこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤はタンパク質製剤であり、本剤に対するＩｇＧ抗体産生される可能性がある。国内外の臨床試験において６１例中３４例に抗パビナフスプ　アルファ抗体産生が認められ、そのうち３１例でトランスフェリン受容体への本剤の結合に対する阻害活性が、１９例でマンノース－６－リン酸受容体への本剤の結合に対する阻害活性が認められた〔８．３参照〕。
１５．１．２．　ムコ多糖症２型はＸ連鎖劣性遺伝疾患であるが、稀に女性患者の報告がある。臨床試験に女性患者の参加はなく、女性における本剤の安全性は確立していない。

１６．１　血中濃度
国内第Ｉ／ＩＩ相試験において、６歳以上のムコ多糖症ＩＩ型患者６例に、本剤２．０ｍｇ／ｋｇを週１回、計４回静脈内反復投与を行ったときの薬物動態パラメータを表１に示す。
表１　６歳以上のムコ多糖症ＩＩ型患者における本剤初回投与時及び３週後（４回目投与時）の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験において、ムコ多糖症ＩＩ型患者２８例に、本剤２．０ｍｇ／ｋｇを週１回、５２週間、点滴静脈内投与を行った。各投与の終了時刻から４時間以内に脳脊髄液（ＣＳＦ）を採取し薬物濃度を測定した結果、投与２５週後には１例（１．４４ｎｇ／ｍＬ）、５２週後では２例（１．４７及び３．１０ｎｇ／ｍＬ）においてパビナフスプ　アルファが検出された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
ムコ多糖症ＩＩ型患者（２８例、１～２６歳）を対象とした非盲検非対照試験を実施した。本剤２．０ｍｇ／ｋｇを週１回、５２週間（１例は１４週後投与まで）点滴静脈内投与を行った結果、ＣＳＦ中ヘパラン硫酸（ＨＳ）濃度及びデルマタン硫酸（ＤＳ）濃度それぞれの各検査時期における測定値の要約統計量は、表２のとおりであった。
表２　脳脊髄液中ＨＳ濃度及びＤＳ濃度の要約統計量（ｎｇ／ｍＬ）
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また、イデュルスルファーゼ（遺伝子組換え）による治療歴の有無別の、血清中ＨＳ濃度及びＤＳ濃度のそれぞれの各検査時期における測定値の要約統計量は表３のとおりであった。
表３　血清中ＨＳ濃度及びＤＳ濃度の要約統計量（ｎｇ／ｍＬ）
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副作用発現頻度は５３．６％（１５／２８例）であった。主な副作用（２例以上に発現）は、発熱３９．３％（１１／２８例）、蕁麻疹１０．７％（３／２８例）、悪寒７．１％（２／２８例）であった。

１８．１　作用機序
本剤は、末梢組織・臓器では、主にカチオン非依存性マンノース－６－リン酸受容体とトランスフェリン受容体１（ＴｆＲ）を介して細胞内に取り込まれた後、ライソゾームへ運ばれ、蓄積したＧＡＧを分解する。また、ＴｆＲを介したトランスサイトーシスによって血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、脳実質の細胞についても、末梢組織と同様にカチオン非依存性マンノース－６－リン酸受容体とＴｆＲを介して取り込まれた後、蓄積したＧＡＧを分解する。
１８．２　基質減少効果及び中枢神経系症状に対する作用
本剤をムコ多糖症ＩＩ型モデルマウスに反復静脈内投与した結果、ＣＳＦ、脳、血清、心臓、肝臓及び脾臓中のＧＡＧの減少が認められた。また、中枢神経変性の抑制効果及びモリス型水迷路課題の獲得能の改善が認められた。

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ＪＣＲファーマ

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