ゼンフォザイム点滴静注用２０ｍｇ

警告

本剤の投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、アナフィラキシーがあらわれる可能性がある。緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ、アナフィラキシーが発現した場合には、速やかに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．禁忌の項、８．１、８．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔１．警告の項、８．１、１１．１．１参照〕。

効能・効果

酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　乳児内臓神経型患者に対する本剤の有効性及び安全性は検討されていない。
５．２．　中枢神経系症状に対する有効性は認められていない。

用法・用量

通常、オリプダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として、次の用量漸増法に従い、本剤の開始用量及びその後の用量を隔週点滴静脈内投与する。維持用量は、通常、１回体重１ｋｇあたり３ｍｇとする。
［成人患者における用量漸増法］
１）．　初回投与（初日）：０．１ｍｇ／ｋｇ。
２）．　２回目投与（２週目）：０．３ｍｇ／ｋｇ。
３）．　３回目投与（４週目）：０．３ｍｇ／ｋｇ。
４）．　４回目投与（６週目）：０．６ｍｇ／ｋｇ。
５）．　５回目投与（８週目）：０．６ｍｇ／ｋｇ。
６）．　６回目投与（１０週目）：１ｍｇ／ｋｇ。
７）．　７回目投与（１２週目）：２ｍｇ／ｋｇ。
８）．　８回目以降の投与（１４週目以降）：３ｍｇ／ｋｇ。
［小児患者における用量漸増法］
１）．　初回投与（初日）：０．０３ｍｇ／ｋｇ。
２）．　２回目投与（２週目）：０．１ｍｇ／ｋｇ。
３）．　３回目投与（４週目）：０．３ｍｇ／ｋｇ。
４）．　４回目投与（６週目）：０．３ｍｇ／ｋｇ。
５）．　５回目投与（８週目）：０．６ｍｇ／ｋｇ。
６）．　６回目投与（１０週目）：０．６ｍｇ／ｋｇ。
７）．　７回目投与（１２週目）：１ｍｇ／ｋｇ。
８）．　８回目投与（１４週目）：２ｍｇ／ｋｇ。
９）．　９回目以降の投与（１６週目以降）：３ｍｇ／ｋｇ。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　Ｂｏｄｙ　ｍａｓｓ　ｉｎｄｅｘ＜ＢＭＩ＞３０を超える患者では、次の計算式で示す、ＢＭＩ３０に相当する体重を用いて投与量を決定すること。
投与量の算出に用いる体重（ｋｇ）＝３０×［身長（ｍ）］の２乗。
７．２．　初回投与時には投与前１ヵ月以内、用量漸増期間中及び休薬後の投与再開時には次回の投与前７２時間以内に肝機能検査を行うこと。また、ＡＬＴが基準範囲上限の２倍超又はＡＳＴが基準範囲上限の２倍超の場合は投与終了後７２時間以内にも肝機能検査を行うこと。投与前及び投与後のＡＬＴが初回投与前の値を超えかつ基準範囲上限を超えた又は投与前及び投与後のＡＳＴが初回投与前の値を超えかつ基準範囲上限を超えた場合は、次回投与時の減量又は休薬を検討すること〔７．４、８．３、９．３肝機能障害患者の項参照〕。
７．３．　日局注射用水で溶解し、日局生理食塩液を用いて希釈した後に投与すること。本剤の投与速度は、次を参考に、ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現していないことを確認しながら投与すること〔８．２、１４．１．３、１４．１．５参照〕。
［成人患者における投与速度］
１）．　投与量０．１ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）３５分）：
①．　ステップ１：２０ｍＬ／ｈｒ（１５～２５分間）。
②．　ステップ２：６０ｍＬ／ｈｒ（１０～２０分間）。
２）．　投与量０．３～３ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）２２０分）：
①．　ステップ１：３．３３ｍＬ／ｈｒ（１５～２５分間）。
②．　ステップ２：１０ｍＬ／ｈｒ（１５～２５分間）。
③．　ステップ３：２０ｍＬ／ｈｒ（１５～２５分間）。
④．　ステップ４：３３．３３ｍＬ／ｈｒ（１５５～１６５分間）。
［小児患者における投与速度］
１）．　投与量０．０３ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）１８分）：０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ。
２）．　投与量０．１ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）３５分）：
①．　ステップ１：０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（１５～２５分間）。
②．　ステップ２：残りの投与は０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ。
３）．　投与量０．３ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）６０分）：
①．　ステップ１：０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（１５～２５分間）。
②．　ステップ２：０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（１５～２５分間）。
③．　ステップ３：残りの投与は０．６ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ。
４）．　投与量０．６ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）８０分）、投与量１ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）１００分）、投与量２ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）１６０分）、投与量３ｍｇ／ｋｇ（投与時間（おおよその時間）２２０分）：
①．　ステップ１：０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（１５～２５分間）。
②．　ステップ２：０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（１５～２５分間）。
③．　ステップ３：０．６ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（１５～２５分間）。
④．　ステップ４：残りの投与は１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ。
７．４．　本剤の投与予定日から３日を超えた時点で休薬とみなし、休薬後に本剤の投与を再開する場合は、［用量漸増期に休薬した場合の次回の投与量］、［維持期に休薬した場合の次回の投与量］を参考に投与すること（投与再開後は、再開後の投与日から隔週投与とすること）〔７．２参照〕。
［用量漸増期に休薬した場合の次回の投与量］
１）．　用量漸増期に１回休薬した場合の次回の投与量：忍容性が認められた最後の投与量。
２）．　用量漸増期に２回連続して休薬し、かつ０．３ｍｇ／ｋｇの投与をこれまでに受けている場合の次回の投与量：忍容性が認められた最後の投与量から１段階減量した投与量（ただし、最小用量は０．３ｍｇ／ｋｇとする）。
３）．　用量漸増期に２回以上連続して休薬し、かつ、これまでに０．３ｍｇ／ｋｇの投与を受けていない場合の次回の投与量：初回投与量。
４）．　用量漸増期に３回以上連続して休薬し、かつ０．３ｍｇ／ｋｇの投与をこれまでに受けている場合の次回の投与量：０．３ｍｇ／ｋｇ。
用量漸増期に休薬したいずれの場合でも投与再開以降は用量漸増法に従って投与すること（また、投与量が０．３ｍｇ／ｋｇ又は０．６ｍｇ／ｋｇである場合は、用量漸増法に従って当該用量を２回投与すること）。
［維持期に休薬した場合の次回の投与量］
１）．　維持期に１回休薬した場合の次回の投与量：維持用量（３ｍｇ／ｋｇ）。
２）．　維持期に２回連続して休薬した場合の次回の投与量：２ｍｇ／ｋｇで投与を再開し、その後は維持用量（３ｍｇ／ｋｇ）を投与する。
３）．　維持期に３回以上連続して休薬した場合の次回の投与量：０．３ｍｇ／ｋｇで投与を再開し、投与再開以降は用量漸増法に従って投与する（０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．６ｍｇ／ｋｇについては当該用量を２回投与する）。

生殖能を有する者

８．１．　本剤はタンパク質製剤であり、重度過敏症又はアナフィラキシーが起こる可能性が否定できないため、用量漸増期においては特に観察を十分に行い、異常が認められた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。重度の過敏症又はアナフィラキシーが発現した後の本剤の再投与については、有益性と危険性を考慮して決定すること（再投与が必要な場合は、低用量で投与速度を下げた上で、忍容性を確認しながら投与すること）〔１．警告、２．禁忌の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与中又は投与後２４時間以内にｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現することがあるので、本剤投与中及び投与終了後も患者の状態を観察すること。ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合は、投与速度の減速又は投与の一時中止、適切な薬剤治療（解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等）、もしくは緊急処置を行うこと〔１．警告の項、７．３、９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．３．　本剤の投与によりＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇が認められることがあるので、定期的に肝機能検査を行うこと〔７．２、９．３肝機能障害患者の項参照〕。
９．１．１．　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔１．警告の項、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの既往のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。
肝機能障害患者：ＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇する可能性がある〔７．２、８．３参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１４日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：定型抗精神病薬（クロルプロマジン等）、三環系抗うつ薬（イミプラミン等）、カチオン性両親媒性抗ヒスタミン薬（ロラタジン、デスロラタジン、エバスチン、クレマスチン等）［本剤の作用が減弱する可能性がある（酸性スフィンゴミエリナーゼの活性を阻害する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（５５．９％）、アナフィラキシー（１．７％）：本剤投与中又は投与終了後２４時間以内に、頭痛、蕁麻疹、発熱、悪心、嘔吐等のｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ及びアナフィラキシーがあらわれることがあるので、これらの症状が発現した場合、投与速度の減速又は投与の一時中止、適切な薬剤治療（副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗炎症剤等）、もしくは緊急処置を行うこと〔１．警告、２．禁忌の項、８．１、８．２、９．１．１、９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系：（２％以上１０％未満）リンパ節痛。
２）．　免疫系：（２％以上１０％未満）過敏症。
３）．　神経系：（１０％以上）頭痛、（２％以上１０％未満）浮動性めまい、嗜眠、片頭痛。
４）．　心臓：（２％以上１０％未満）動悸。
５）．　血管：（２％以上１０％未満）潮紅、低血圧。
６）．　呼吸器：（２％以上１０％未満）呼吸困難、咳嗽。
７）．　消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、腹痛、（２％以上１０％未満）上腹部痛、下痢、腹部不快感、下腹部痛、アフタ性潰瘍、消化不良、鼓腸。
８）．　肝胆道系：（２％以上１０％未満）肝臓痛。
９）．　皮膚：（１０％以上）蕁麻疹、皮膚そう痒症、（２％以上１０％未満）発疹、紅斑、斑状皮疹、皮膚斑、丘疹。
１０）．　骨格筋系：（１０％以上）筋肉痛、（２％以上１０％未満）関節痛、筋骨格系胸痛、背部痛、関節腫脹、頸部痛、四肢痛、骨痛、筋痙縮、筋骨格不快感。
１１）．　腎及び尿路：（２％以上１０％未満）腎臓痛。
１２）．　全身及び局所反応：（１０％以上）発熱、（２％以上１０％未満）疲労、悪寒、無力症、非心臓性胸痛、疼痛。
１３）．　臨床検査：（１０％以上）Ｃ－反応性蛋白増加、（２％以上１０％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中ビリルビン増加、血清フェリチン増加、体温上昇、プロトロンビン時間延長、体重増加。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい（本薬を投与した動物試験（マウス）において胎仔外脳症が認められており、また、スフィンゴミエリンの異化代謝産物の一つであるセラミドが、ニワトリ胚の神経管の発生に影響を及ぼしたとの報告がある）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで哺乳中の児における影響は不明であるが、本薬を投与した動物実験（マウス）において乳汁中に移行することが認められている）。

小児等

１歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　患者の体重に基づいて本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決定すること。
１４．１．２．　冷蔵庫より投与に必要な数のバイアルを取り出し、室温になるまで放置すること。
１４．１．３．　１バイアルに日局注射用水５．１ｍＬをバイアルの内壁に沿ってゆっくり注入し、静かに溶解すること（オリプダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）濃度４ｍｇ／ｍＬ）（バイアルの振とう等は避けること）〔７．３参照〕。
１４．１．４．　溶解後に目視にてバイアル内を確認し、異物や変色が認められる場合は使用しないこと。溶解後、直ちに使用できない場合は、２～８℃で最長２４時間又は２５℃以下で最長１２時間保存できる。
１４．１．５．　投与量に基づいて必要な量の溶解液をバイアルから抜き取り、次の容量（ｍＬ）となるよう、シリンジ又は輸液バッグを用いて日局生理食塩液で希釈すること。
実体重に基づく容量（ｍＬ）については、最終濃度が０．１ｍｇ／ｍＬになるよう決定すること。また、シリンジ又は輸液バッグを静かに混和し、振とうしないこと〔７．３参照〕。
１）．　投与量０．０３ｍｇ／ｋｇ：①．　体重３ｋｇ以上１０ｋｇ未満の容量：実体重に基づく。
②．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の容量：実体重に基づく。
③．　体重２０ｋｇ以上（１８歳未満の小児）の容量：５ｍＬ。
④．　成人（１８歳以上）の容量：－。
２）．　投与量０．１ｍｇ／ｋｇ：①．　体重３ｋｇ以上１０ｋｇ未満の容量：実体重に基づく。
②．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の容量：５ｍＬ。
③．　体重２０ｋｇ以上（１８歳未満の小児）の容量：１０ｍＬ。
④．　成人（１８歳以上）の容量：２０ｍＬ。
３）．　投与量０．３ｍｇ／ｋｇ：①．　体重３ｋｇ以上１０ｋｇ未満の容量：５ｍＬ。
②．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の容量：１０ｍＬ。
③．　体重２０ｋｇ以上（１８歳未満の小児）の容量：２０ｍＬ。
④．　成人（１８歳以上）の容量：１００ｍＬ。
４）．　投与量０．６ｍｇ／ｋｇ：①．　体重３ｋｇ以上１０ｋｇ未満の容量：１０ｍＬ。
②．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の容量：２０ｍＬ。
③．　体重２０ｋｇ以上（１８歳未満の小児）の容量：５０ｍＬ。
④．　成人（１８歳以上）の容量：１００ｍＬ。
５）．　投与量１ｍｇ／ｋｇ：①．　体重３ｋｇ以上１０ｋｇ未満の容量：２０ｍＬ。
②．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の容量：５０ｍＬ。
③．　体重２０ｋｇ以上（１８歳未満の小児）の容量：１００ｍＬ。
④．　成人（１８歳以上）の容量：１００ｍＬ。
６）．　投与量２ｍｇ／ｋｇ：①．　体重３ｋｇ以上１０ｋｇ未満の容量：５０ｍＬ。
②．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の容量：７５ｍＬ。
③．　体重２０ｋｇ以上（１８歳未満の小児）の容量：２００ｍＬ。
④．　成人（１８歳以上）の容量：１００ｍＬ。
７）．　投与量３ｍｇ／ｋｇ：①．　体重３ｋｇ以上１０ｋｇ未満の容量：５０ｍＬ。
②．　体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の容量：１００ｍＬ。
③．　体重２０ｋｇ以上（１８歳未満の小児）の容量：２５０ｍＬ。
④．　成人（１８歳以上）の容量：１００ｍＬ。
１４．１．６．　希釈後は速やかに使用すること（なお、希釈後、直ちに使用できない場合は、２～８℃で最長２４時間保存できるが、その後２５℃以下で１２時間以内に使用すること）。
１４．１．７．　他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液を除く＞との混合を行わないこと。
１４．１．８．　各バイアルは一回限りの使用とすること。未使用の溶解した薬液は廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　タンパク質を吸着しにくい０．２μｍのインラインフィルターを用いて投与すること。
１４．２．２．　他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液を除く＞との混注を行わないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤はタンパク質製剤であり、本剤に対するＩｇＧ抗体産生される可能性がある。
臨床試験において、酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症患者では４２．４％（２５／５９例：成人患者１３／３９例、小児患者１２／２０例）に抗オリプダーゼ　アルファ抗体産生が認められ、そのうち２８．０％（７／２５例：成人患者３／１３例、小児患者４／１２例）で中和抗体産生が認められた。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報酸性スフィンゴミエリナーゼノックアウトマウスに本薬を用量漸増法を用いずに投与したところ、スフィンゴミエリンの急速な分解に伴うセラミド等の異化代謝産物の蓄積に起因すると考えられる毒性所見（心拍数低下、血圧低下、炎症誘発性サイトカイン上昇、肝細胞炎症、肝細胞変性、肝細胞壊死及び肝細胞アポトーシス及び副腎炎症、副腎変性、副腎壊死及び副腎アポトーシス等）や、死亡した個体も認められたが、用量漸増法を用いて投与した場合、忍容性が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症患者に維持用量として本剤３ｍｇ／ｋｇを隔週で反復静脈内投与したときの本薬の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
表１：本剤を隔週で反復静脈内投与したときの本薬の血漿中薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
酸性スフィンゴミエリナーゼノックアウトマウスに本薬を投与したところ、肝臓、脾臓、腎臓及び肺に分布した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　成人酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症患者を対象とした国際共同試験
成人酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症（慢性内臓型及び慢性内臓神経型）患者（１８歳～６５歳）３６例（日本人患者１例を含む）を対象に、本剤（１８例）又はプラセボ（１８例）を隔週で５２週間点滴静脈内投与した。本剤は０．１ｍｇ／ｋｇから投与開始し、維持用量である３ｍｇ／ｋｇまで漸増して投与した。主要評価項目とした一酸化炭素肺拡散能の予測正常値に対する割合（予測％一酸化炭素肺拡散能）及び脾容積（正常値に対する倍数［ＭＮ］）のベースラインから５２週までの変化率の結果、並びに副次評価項目とした肝容積（ＭＮ）及び血小板数のベースラインから５２週までの変化率は表２のとおりであり、主要評価項目についていずれも本剤群のプラセボ群に対する優越性が示された。
表２：主な有効性評価項目の結果
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本剤群での副作用は５２週までに６６．７％（１２／１８例）に認められ、主な副作用は頭痛４４．４％（８／１８例）、悪心１１．１％（２／１８例）、腹痛１１．１％（２／１８例）、筋骨格系胸痛１１．１％（２／１８例）、筋肉痛１１．１％（２／１８例）及び発熱１１．１％（２／１８例）であった。プラセボ群での副作用は５２週までに３３．３％（６／１８例）に認められ、主な副作用は頭痛１６．７％（３／１８例）、悪心１６．７％（３／１８例）、嘔吐１１．１％（２／１８例）、疲労１１．１％（２／１８例）、熱感１１．１％（２／１８例）、血中ビリルビン増加１１．１％（２／１８例）であった。
１７．１．２　小児酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症患者を対象とした海外臨床試験
小児酸性スフィンゴミエリナーゼ欠損症（慢性内臓型及び慢性内臓神経型）患者（１歳～１７歳）２０例を対象に、本剤を０．０３ｍｇ／ｋｇから投与開始し、維持用量である３ｍｇ／ｋｇまで隔週で漸増して６４週間点滴静脈内投与した。投与５２週時の予測％一酸化炭素肺拡散能、脾容積、肝容積、血小板数及び身長Ｚスコアは表３のとおりであり、投与前に対して改善する傾向が認められた。
表３：主な有効性評価項目の結果
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本剤投与による副作用は６４週までに６５．０％（１３／２０例）に認められ、主な副作用は発熱４０．０％（８／２０例）、嘔吐３５．０％（７／２０例）、頭痛２５．０％（５／２０例）、悪心２０．０％（４／２０例）、蕁麻疹２０．０％（４／２０例）、Ｃ‐反応性蛋白増加２０．０％（４／２０例）であった。

１８．１　作用機序
本剤は、ヒト酸性スフィンゴミエリナーゼの遺伝子組換え製剤であり、脾臓、肝臓、骨髄、肺、腎臓等の単核‐マクロファージ系細胞に蓄積するスフィンゴミエリンを加水分解する。本剤は血液脳関門を通過せず、中枢神経系症状の改善は期待されない。
１８．２　効力を裏付ける試験
本薬を酸性スフィンゴミエリナーゼノックアウトマウスに静脈内投与したところ、肝臓、脾臓、肺、腎臓に蓄積していたスフィンゴミエリンが減少した。

製造販売会社

サノフィ

販売会社