メトホルミン塩酸塩錠２５０ｍｇＭＴ「ＴＥ」

警告

１．１．　重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されているので、乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと〔２．１、２．３、８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。
１．２．　腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に７５歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること〔８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　次に示す患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。
・　乳酸アシドーシスの既往のある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。
・　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者又は透析患者（腹膜透析を含む）［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔９．２．１参照〕。
・　重度肝機能障害のある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔９．３．１参照〕。
・　心血管系に高度障害、肺機能に高度障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい；嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する］。
・　脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。
・　過度のアルコール摂取者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１０．１参照〕。
２．２．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須である］。
２．３．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない、また、乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。
２．４．　栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある］〔１１．１．２参照〕。
２．５．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔８．６、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
２．６．　本剤の成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　２型糖尿病
（１）．　食事療法・運動療法のみで十分な効果が得られない場合の２型糖尿病。
（２）．　食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用し十分な効果が得られない場合の２型糖尿病。
２）．　多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発（ただし、肥満、耐糖能異常、又はインスリン抵抗性のいずれかを呈する患者に限る）、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激（ただし、肥満、耐糖能異常、又はインスリン抵抗性のいずれかを呈する患者に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉糖尿病を合併する多嚢胞性卵巣症候群の患者では糖尿病の治療を優先すること。
５．２．　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発〉ゴナドトロピン製剤を除く排卵誘発薬で十分な効果が得られない場合に本剤の併用を考慮すること。

用法・用量

〈２型糖尿病〉
通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として１日５００ｍｇより開始し、１日２～３回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常１日７５０～１５００ｍｇとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、１日最高投与量は２２５０ｍｇまでとする。
通常、１０歳以上の小児にはメトホルミン塩酸塩として１日５００ｍｇより開始し、１日２～３回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常１日５００～１５００ｍｇとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、１日最高投与量は２０００ｍｇまでとする。
〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発〉
他の排卵誘発薬との併用で、通常、メトホルミン塩酸塩として５００ｍｇの１日１回経口投与より開始する。患者の忍容性を確認しながら増量し、１日投与量として１５００ｍｇを超えない範囲で、１日２～３回に分割して経口投与する。なお、本剤は排卵までに中止する。
〈多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉
他の卵巣刺激薬との併用で、通常、メトホルミン塩酸塩として５００ｍｇの１日１回経口投与より開始する。患者の忍容性を確認しながら増量し、１日投与量として１５００ｍｇを超えない範囲で、１日２～３回に分割して経口投与する。なお、本剤は採卵までに中止する。
（用法及び用量に関連する注意）
中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）では、メトホルミンの血中濃度が上昇し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性があるため、次の点に注意すること［１）投与は、少量より開始すること、２）投与中は、より頻回に腎機能（ｅＧＦＲ等）を確認するなど慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること、３）効果不十分な場合はメトホルミン塩酸塩として１日最高投与量を次の目安まで増量することができるが、効果を観察しながら徐々に増量する［中等度腎機能障害患者における１日最高投与量の目安］①４５≦ｅＧＦＲ＜６０：１５００ｍｇ、②３０≦ｅＧＦＲ＜４５：７５０ｍｇ（ｅＧＦＲ：推算糸球体濾過量（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡））、また、投与にあたっては、１日量を１日２～３回分割投与すること］。特に、ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔８．１、９．２．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉まれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある（リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている）。
特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、次の点に注意すること〔１．１、１．２、２．３、１１．１．１参照〕。
（１）．　〈効能共通〉本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（ｅＧＦＲ等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否及び投与量の調節を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合には、より頻回に確認すること〔２．１、７．用法及び用量に関連する注意、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項参照〕。
（２）．　〈効能共通〉脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること〔２．１、１０．２．１参照〕。
（３）．　〈効能共通〉本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、次の内容を患者及びその家族に十分指導すること。
・　〈効能共通〉過度のアルコール摂取を避けること〔２．１、１０．１参照〕。
・　〈効能共通〉発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は、脱水状態が懸念されるため、いったん服用を中止し、医師に相談すること〔２．１、９．１．２参照〕。
・　〈効能共通〉乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること〔１１．１．１参照〕。
（４）．　〈効能共通〉ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、本剤の併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）、ヨード造影剤投与後４８時間は本剤の投与を再開しないこと（なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること）〔１０．２．１参照〕。
８．２．　〈効能共通〉低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．２参照〕。
８．３．　〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、患者及びその家族に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．４．　〈２型糖尿病〉投与する場合には、少量より開始し、血糖値、尿糖等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３～４ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、速やかに他の治療法への切り替えを行うこと。
８．５．　〈２型糖尿病〉本剤とイメグリミン塩酸塩は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、イメグリミン塩酸塩の国内臨床試験において、ビグアナイド系薬剤とイメグリミン塩酸塩を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたとの報告があることから、併用薬剤の選択の際には留意すること〔１０．２．４参照〕。
８．６．　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、生殖補助医療における調節卵巣刺激の場合、本剤投与により予想されるリスク及び妊娠初期の本剤の服用を避けるための服用中止時期について、あらかじめ患者に説明を行うこと〔２．５、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
８．７．　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉患者に対しては、あらかじめ次の点を説明すること。
・　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉本剤との関連は明確ではないが、本剤を用いた不妊治療において、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談すること。
・　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発に本剤を用いた場合、卵巣過剰刺激の結果として多胎妊娠となる可能性があること。
９．１．１．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。
・　不規則な食事摂取、食事摂取量不足。
・　激しい筋肉運動。
〔８．３、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　感染症：乳酸アシドーシスを起こすおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。
腎機能障害患者：腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）：投与しないこと〔２．１参照〕。
９．２．２．　中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）：慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１参照〕。
９．２．３．　軽度腎機能障害のある患者〔８．１参照〕。
肝機能障害患者：肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：投与しないこと〔２．１参照〕。
９．３．２．　軽度～中等度肝機能障害のある患者〔８．１参照〕。
〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉生殖能を有する者：妊娠初期の投与を避けるため、次の対応を行うこと〔２．５、８．６、９．５妊婦の項参照〕。
・　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉生殖能を有する者：多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激の場合、各治療周期における本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。
・　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉生殖能を有する者：多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発においては、患者に、本剤投与前少なくとも１ヵ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ、排卵の有無を確認すること。
・　〈多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激〉生殖能を有する者：多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激の場合、排卵後又は採卵後に服用を継続することがないよう、服用中止時期を患者に指示すること。

相互作用

本剤はほとんど代謝されず、未変化体のまま、主にＯＣＴ２を介して尿中に排泄される〔１６．４、１６．５参照〕。
１０．１．　併用禁忌：アルコール＜過度の摂取＞〔２．１、８．１、１１．１．１参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、本剤の投与中は過度のアルコール摂取（飲酒）を避けること（肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある）］。
１０．２．　併用注意：１０．２．１．　乳酸アシドーシスを起こすことがある薬剤１）．　ヨード造影剤〔８．１、１１．１．１参照〕［併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、ヨード造影剤を用いて検査を行う場合には、本剤の投与を一時的に中止すること（腎機能が低下し、本剤の排泄が低下することが考えられている）］。
２）．　腎毒性の強い抗生物質（ゲンタマイシン等）〔１１．１．１参照〕［併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、併用する場合は本剤の投与を一時的に減量・中止するなど適切な処置を行うこと（腎機能が低下し、本剤の排泄が低下することが考えられている）］。
３）．　利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔８．１、１１．１．１参照〕［脱水により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、脱水症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある）］。
１０．２．２．　血糖降下作用を増強する薬剤１）．　糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、イメグリミン塩酸塩等）〔１１．１．２参照〕［併用により低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与する（併用による血糖降下作用の増強）。スルホニルウレア剤併用時に低血糖のリスクが増加するおそれがある（併用による血糖降下作用の増強）］。
２）．　たん白同化ホルモン剤［併用により低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与する（機序不明）］。
３）．　サリチル酸剤（アスピリン等）［併用により低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与する（サリチル酸剤の血糖降下作用が考えられている）］。
４）．　β遮断剤（プロプラノロール等）［併用により低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与する（β遮断作用によりアドレナリンを介した低血糖からの回復を遅らせることが考えられている）］。
５）．　モノアミン酸化酵素阻害剤［併用により低血糖が起こることがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与する（モノアミン酸化酵素阻害剤によるインスリン分泌促進、糖新生抑制が考えられている）］。
１０．２．３．　血糖降下作用を減弱する薬剤１）．　アドレナリン［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（アドレナリンによる末梢での糖利用抑制、肝での糖新生促進、インスリン分泌抑制が考えられている）］。
２）．　副腎皮質ホルモン［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（副腎皮質ホルモンによる肝での糖新生促進等が考えられている）］。
３）．　甲状腺ホルモン［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（甲状腺ホルモンは糖代謝全般に作用し血糖値を変動させると考えられている）］。
４）．　卵胞ホルモン［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（卵胞ホルモンには耐糖能を変化させ、血糖を上昇させる作用が認められている）］。
５）．　利尿剤［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（利尿剤によるカリウム喪失によりインスリン分泌の低下が考えられている）］。
６）．　ピラジナミド［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明）］。
７）．　イソニアジド［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（イソニアジドによる炭水化物代謝阻害が考えられている）］。
８）．　ニコチン酸［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（ニコチン酸による血糖上昇作用が考えられている）］。
９）．　フェノチアジン系薬剤［併用により血糖降下作用が減弱することがあるので、患者の状態を十分観察しながら投与すること（フェノチアジン系薬剤によるインスリン分泌抑制、副腎からのアドレナリン遊離が考えられている）］。
１０．２．４．　その他１）．　ＯＣＴ２を阻害する薬剤、ＭＡＴＥ１を阻害する薬剤、又はＭＡＴＥ２－Ｋを阻害する薬剤（シメチジン、ドルテグラビル、ビクテグラビル、バンデタニブ、イサブコナゾニウム硫酸塩、ピミテスピブ等）〔１６．７．１－１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて本剤を減量するなど慎重に投与すること（ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、又はＭＡＴＥ２－Ｋを介した本剤の腎排泄が阻害されると考えられている）］。
２）．　イメグリミン塩酸塩〔８．５参照〕［消化器症状の発現に注意すること（特に併用初期に多く発現する傾向が認められている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　乳酸アシドーシス（頻度不明）：乳酸アシドーシス（血中乳酸値上昇、乳酸／ピルビン酸比上昇、血液ｐＨ低下等を示す）は予後不良のことが多く、一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、２．１、２．３、７．用法及び用量に関連する注意、８．１、９．１．２、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．５妊婦、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２．１、１３．１参照〕。
１１．１．２．　低血糖（５％以上）：低血糖症状（初期症状：脱力感、高度空腹感、発汗等）が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔２．４、８．２、８．３、９．１．１、１０．２．２、１７．１．１参照〕。
１１．１．３．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡＬＰ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上）下痢（４０．５％）、悪心（１５．４％）、食欲不振（１１．８％）、腹痛（１１．５％）、嘔吐、（１～５％未満）消化不良、腹部膨満感、便秘、胃炎、（１％未満）胃腸障害、放屁増加［乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］。
２）．　血液：（１％未満）貧血、白血球増加、好酸球増加、白血球減少、（頻度不明）血小板減少。
３）．　過敏症：（１％未満）発疹、そう痒。
４）．　肝臓：（１～５％未満）肝機能異常。
５）．　腎臓：（１％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。
６）．　代謝異常：（５％以上）乳酸上昇、（１～５％未満）ＣＫ上昇、血中カリウム上昇、（１％未満）血中尿酸増加、（頻度不明）ケトーシス。
７）．　その他：（１～５％未満）めまい・ふらつき、（１％未満）＊全身倦怠感［＊：乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］、空腹感、眠気、動悸、脱力感、発汗、味覚異常、頭重、頭痛、浮腫、※ビタミンＢ１２減少［※：長期使用によりビタミンＢ１２の吸収不良があらわれることがある］、（頻度不明）＊筋肉痛［＊：乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］。

高齢者

高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、次の点に注意すること〔１．２、８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１、１６．６．２参照〕。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること（本剤はほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄され、また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する）〔１６．４、１６．５参照〕。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に７５歳以上の高齢者では、本剤投与の適否をより慎重に判断すること（乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多く、国内における本剤の承認時までの臨床試験において、７５歳以上の高齢者への１日１５００ｍｇを超える用量の使用経験は限られている）〔１７．１．１参照〕。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、ｅＧＦＲ等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること（年齢によっては実際の腎機能が低下していることがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）で胎仔への移行が認められており、一部の動物実験（ラット）で催奇形作用が報告されており、また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい）〔２．５、８．６、９．４生殖能を有する者の項、１１．１．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児、幼児を対象とした臨床試験は実施していない。１０歳未満の小児への使用経験は限られている。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意本剤とオルメサルタン　メドキソミル製剤等との一包化は避けること（一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある）。
１４．２．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
錠剤を取り出すときに特異なにおいがすることがある（本剤の原料に由来する成分による）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性にメトホルミン塩酸塩を空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．１．２　反復投与
健康成人男性に１日３回メトホルミン塩酸塩５００ｍｇあるいは７５０ｍｇ（各９例）を６日間反復経口投与したとき、血漿中メトホルミン濃度は投与２～４日後には定常状態に達し、反復投与による蓄積性はみられなかった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
〈メトホルミン塩酸塩錠５００ｍｇＭＴ「ＴＥ」〉
メトホルミン塩酸塩錠５００ｍｇＭＴ「ＴＥ」とメトグルコ錠２５０ｍｇをクロスオーバー法によりそれぞれ１錠又は２錠（メトホルミン塩酸塩として５００ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性１２例にメトホルミン塩酸塩７５０ｍｇを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べてＣｍａｘが約２０％低下したが、ＡＵＣ０－４８及び尿中排泄率に差は認められなかった。
健康成人男性にメトホルミン塩酸塩５００ｍｇを食直前及び食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．２．２　生物学的利用率
健康成人３例にメトホルミン塩酸塩５００ｍｇを単回経口投与したときの生物学的利用率は６０．６％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
１．１～２．８％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ヒト血漿、０．１～１００μｇ／ｍＬ、限外ろ過法）
１６．４　代謝
メトホルミン塩酸塩はほとんど代謝されない。メトホルミンは、主要なＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４）の代謝活性に影響を与えなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［９．８、１０．参照］
１６．５　排泄
メトホルミン塩酸塩は未変化体のまま尿中に排泄される。健康成人５例にメトホルミン塩酸塩５００ｍｇを単回経口投与したとき、投与４８時間後までの尿中排泄率は投与量の５１．６％であった（外国人データ）。ヒトのトランスポーター発現細胞（ｈＯＡＴ１、ｈＯＡＴ２、ｈＯＡＴ３、ｈＯＡＴ４、ｈＯＣＴ１、ｈＯＣＴ２、ｈＯＣＴ３）を用いて検討した結果、ｈＯＣＴ２が高い輸送能を示したことから、メトホルミン塩酸塩は主にＯＣＴ２を介して尿中に排泄されると考えられた。［９．８、１０．参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能正常者（クレアチニンクリアランス：＞９０ｍＬ／ｍｉｎ）、軽度（クレアチニンクリアランス：６１～９０ｍＬ／ｍｉｎ）及び中等度（クレアチニンクリアランス：３１～６０ｍＬ／ｍｉｎ）の腎機能障害者にメトホルミン塩酸塩８５０ｍｇを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。［７．、９．２参照］
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１６．６．２　高齢者
健康高齢男性（６５歳以上、クレアチニンクリアランス：＞６０ｍＬ／ｍｉｎ）及び健康非高齢男性（２０歳以上４０歳未満、クレアチニンクリアランス：＞９０ｍＬ／ｍｉｎ）にメトホルミン塩酸塩５００ｍｇを空腹時に単回投与したときの血漿中メトホルミン濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。［９．８参照］
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１６．６．３　小児
小児２型糖尿病患者を対象とした長期投与試験において、メトホルミン塩酸塩を１日２～３回に分割して、５００～２，０００ｍｇ／日を投与したときの血漿中濃度１７３点を用いて、ポピュレーションＰＫ解析を実施した。最終モデルから小児２型糖尿病患者の薬物動態パラメータを推定した結果は、次表のとおりであった。
ポピュレーションＰＫモデルから推定した、小児２型糖尿病患者の薬物動態パラメータ（投与条件：１日３回反復投与後）
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　シメチジン
健康成人に対しメトホルミン塩酸塩とシメチジンを併用した場合、シメチジンの薬物動態には影響がみられなかったものの、メトホルミンのＣｍａｘが約６０％上昇し、ＡＵＣ０－２４が約４０％増加した（外国人データ）。［１０．２．４参照］
１６．７．２　ドルテグラビル
健康成人に対しメトホルミン塩酸塩とドルテグラビル５０ｍｇ／日及び１００ｍｇ／日を併用して反復投与した場合、メトホルミンのＣｍａｘがそれぞれ６６％及び１１１％上昇し、ＡＵＣがそれぞれ７９％及び１４５％増加した（外国人データ）。［１０．２．４参照］
１６．７．３　バンデタニブ
健康成人に対しメトホルミン塩酸塩とバンデタニブを併用して単回投与した場合、メトホルミンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞がそれぞれ５０％及び７４％増加し、腎クリアランスが５２％減少した（外国人データ）。［１０．２．４参照］
１６．７．４　その他の薬剤
２型糖尿病患者に対しメトホルミン塩酸塩とグリベンクラミドを併用した場合、グリベンクラミドのＣｍａｘが約３７％低下し、ＡＵＣ０－∞が約２２％減少した。健康成人に対しメトホルミン塩酸塩とニフェジピンを併用した場合、メトホルミンのＣｍａｘが約２１％上昇し、ＡＵＣ０－２４が約１６％増加した。フロセミドを併用した場合、メトホルミンのＣｍａｘが約２２％上昇し、フロセミドのＣｍａｘが約３１％低下し、ＡＵＣ０－３６が約１２％減少した。プロプラノロール又はイブプロフェンを併用した場合は薬物動態パラメータに影響はなかった。いずれの薬剤も併用により薬物動態に臨床的意義のある薬物相互作用はみられなかった（外国人データ）。
１６．８　その他
〈メトホルミン塩酸塩錠２５０ｍｇＭＴ「ＴＥ」〉
メトホルミン塩酸塩錠２５０ｍｇＭＴ「ＴＥ」は、メトホルミン塩酸塩錠５００ｍｇＭＴ「ＴＥ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　成人
成人２型糖尿病患者を対象とした二重盲検比較試験を含む各種臨床試験注）において、ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値、空腹時血糖値及びグリコアルブミン値の改善が認められた。
注）試験対象から次の患者を除外した。
・投与前の血清クレアチニン値が男性１．３ｍｇ／ｄＬ以上、女性１．２ｍｇ／ｄＬ以上の腎機能障害を有する患者
・投与前のＡＳＴ又はＡＬＴが基準値上限の２．５倍以上の患者、肝硬変患者［９．３参照］
・２０歳未満又は７５歳以上の患者（長期投与試験は２０歳未満のみを除外した。）［９．８参照］
（１）国内第ＩＩ相用量反応検討試験（単独療法）
食事療法・運動療法で効果不十分な２型糖尿病患者に、１回２５０ｍｇ又は５００ｍｇを１日３回毎食後に１４週間（投与開始１週間は１回２５０ｍｇを１日２回）投与した結果、ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値（平均値±標準偏差、以下同様）はそれぞれ０．６７±０．６３％（１０６例）、１．０７±０．６７％（１０６例）低下した。
副作用発現頻度は、７５０ｍｇ／日群で４７．７％（５１／１０７例）、１，５００ｍｇ／日群で６９．８％（７４／１０６例）であった。主な副作用（発現頻度１０％以上）は、７５０ｍｇ／日群で下痢３０．８％（３３例）、悪心１５．９％（１７例）、腹痛１５．０％（１６例）、食欲不振１１．２％（１２例）、１，５００ｍｇ／日群で下痢４８．１％（５１例）、悪心２２．６％（２４例）、腹痛１６．０％（１７例）、食欲不振１５．１％（１６例）であった。低血糖症の副作用は認められなかった。
（２）国内第ＩＩ相用量反応検討試験（スルホニルウレア剤併用療法）
食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤で効果不十分な２型糖尿病患者に、１回２５０ｍｇ又は５００ｍｇを１日３回毎食後に１４週間（投与開始１週間は１回２５０ｍｇを１日２回）投与した結果、ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値はそれぞれ０．７３±０．６７％（１０２例）、１．２１±０．７４％（１０３例）低下した。
副作用発現頻度は、７５０ｍｇ／日群で５８．８％（６０／１０２例）、１，５００ｍｇ／日群で７５．０％（７８／１０４例）であった。主な副作用（発現頻度１０％以上）は、７５０ｍｇ／日群で下痢２６．５％（２７例）、１，５００ｍｇ／日群で下痢４０．４％（４２例）、食欲不振１４．４％（１５例）、悪心１３．５％（１４例）であった。低血糖症の副作用は、それぞれ９．８％（１０例）、２１．２％（２２例）に発現した。［１１．１．２参照］
（３）国内第ＩＩ相長期投与試験
食事療法・運動療法のみ又は食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤で効果不十分な２型糖尿病患者に、１日５００ｍｇより開始し、１日７５０～２，２５０ｍｇを２～３回に分割して５４週間投与した結果、ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値、空腹時血糖値及びグリコアルブミン値は改善し、良好な血糖コントロールが維持された。ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値は１．３０±０．７８％（１６５例）低下した。ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値６．５％未満の割合は、投与開始前７．３％（１２／１６５例）に対して１４週後で６５．４％（１００／１５３例）、２６週後で７３．５％（１０８／１４７例）、５４週後で８０．７％（１１３／１４０例）であった。
副作用発現頻度は６７．５％（１１４／１６９例）であった。主な副作用（発現頻度１０％以上）は、下痢５４．４％（９２例）、悪心１５．４％（２６例）、食欲不振１４．８％（２５例）、腹痛１０．１％（１７例）であった。低血糖症の副作用は食事療法・運動療法のみの患者では発現せず、食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤で効果不十分な患者では１１．６％（１０／８６例）に発現した。［１１．１．２参照］
１７．１．２　小児
（１）国内第ＩＩＩ相長期投与試験
小児２型糖尿病患者を対象とした長期投与試験注）において、ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）値、グリコアルブミン値、空腹時血糖値の改善が認められた。
注）試験対象から次の患者を除外した。
・投与前の血清クレアチニン値が１．０ｍｇ／ｄＬを超える腎機能障害を有する患者
・投与前のＡＳＴ又はＡＬＴが基準値上限の３倍以上の患者。ただし、脂肪肝を合併している場合は基準値上限の５倍未満の患者は投与可［９．３参照］
・５歳以下及び１８歳以上の患者
１日５００～２，０００ｍｇを２～３回に分割して２４週間（可能な場合は５２週間）投与した結果は次のとおりであった（なお、組み入れられた患者の体重は４４．４～１１２．０ｋｇであった）。
（１）食事療法・運動療法で効果不十分な２型糖尿病
ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）値（平均値、以下同様）は２４週間投与で０．７６％（１４例）低下した。
（２）食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤で効果不十分な２型糖尿病
ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）値は２４週間投与で０．４０％（４例）低下した。
（３）食事療法・運動療法に加えて１日７５０ｍｇ以下のメトホルミンで効果不十分な２型糖尿病
ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）値は２４週間投与で０．９８％（１７例）低下した。
副作用発現頻度は５１．４％（１９／３７例）であった。主な副作用（発現頻度１０％以上）は、下痢２９．７％（１１例）、悪心１８．９％（７例）、腹痛１０．８％（４例）であった。低血糖症の副作用は認められなかった。

１８．１　作用機序
主に肝臓における糖新生を抑制し、膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。また、末梢組織における糖取り込みの促進、小腸における糖吸収の抑制等も知られている。
１８．２　血糖降下作用
肥満を呈する糖尿病モデル動物であるｄｂ／ｄｂマウスにおいて、血糖値の低下作用及びＨｂＡ１ｃ値の増加抑制作用を示す。

一包可：条件付可

オルメサルタン　メドキソミル製剤等との一包化は避ける。一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

トーアエイヨー

販売会社