グラクティブ錠１２．５ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない］。
２．３．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。

効能・効果

２型糖尿病。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。

用法・用量

通常、成人にはシタグリプチンとして５０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１００ｍｇ１日１回まで増量することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は主に腎臓で排泄されるため、腎機能障害のある患者では、次を目安に用量調節すること〔８．３、９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。
１）．　中等度腎機能障害：３０ｍＬ／ｍｉｎ≦ＣｒＣｌ＜５０ｍＬ／ｍｉｎ、１．５ｍｇ／ｄＬ＜Ｃｒ≦２．５ｍｇ／ｄＬの男性、１．３ｍｇ／ｄＬ＜Ｃｒ≦２．０ｍｇ／ｄＬの女性；通常投与量２５ｍｇ１日１回、最大投与量５０ｍｇ１日１回。
２）．　重度腎機能障害、末期腎不全：ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｃｒ＞２．５ｍｇ／ｄＬの男性、Ｃｒ＞２．０ｍｇ／ｄＬの女性；通常投与量１２．５ｍｇ１日１回、最大投与量２５ｍｇ１日１回。
ＣｒＣｌ：クレアチニンクリアランス、Ｃｒ：血清クレアチニン値（クレアチニンクリアランスに概ね相当する値）。
７．２．　末期腎不全患者については、血液透析との時間関係は問わない〔９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。

腎機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．３参照〕。
８．２．　本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
８．３．　腎機能障害のある患者では本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがあるので、腎機能を定期的に検査することが望ましい〔７．１、９．２．１、１６．６．１参照〕。
８．４．　急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．６参照〕。
８．５．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．３参照〕。
８．６．　本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
９．１．１．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。
・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・　栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。
・　激しい筋肉運動。
・　過度のアルコール摂取者。
・　高齢者。
〔８．１、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．８参照〕。
９．２．１．　中等度腎機能障害又は重度腎機能障害のある患者、血液透析を要する末期腎不全又は腹膜透析を要する末期腎不全の患者：これらの患者には適切な用量調節を行うこと〔７．１、７．２、８．３、１６．６．１参照〕。

相互作用

本剤は主に腎臓から未変化体として排泄され、その排泄には能動的な尿細管分泌の関与が推察される〔１６．５．１、１６．５．２参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、速効型インスリン分泌促進薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔１１．１．３参照〕［低血糖の発現に注意すること（糖尿病用薬（特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）との併用時には、本剤の血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（糖尿病用薬（特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）との併用時には、本剤の血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）］。
２）．　ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［本剤との併用によりジゴキシンの血漿中濃度がわずかに増加したとの報告があるので、適切な観察を行うこと（機序不明）］。
３）．　血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［これらの薬剤と本剤を併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（これらの薬剤との併用により血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。
４）．　血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［これらの薬剤と本剤を併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（これらの薬剤との併用により血糖降下作用が減弱されるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー反応（頻度不明）。
１１．１．２．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）。
１１．１．３．　低血糖（４．２％）：低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．１、８．５、９．１．１、１０．２、１７．１．１、１７．１．２参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．５．　急性腎障害（頻度不明）。
１１．１．６．　急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。海外の自発報告においては、出血性膵炎又は壊死性膵炎も報告されている〔８．４参照〕。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。
１１．１．８．　腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。
１１．１．９．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
１１．１．１０．　血小板減少（頻度不明）。
１１．１．１１．　類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（０．１～２％未満）浮動性めまい、感覚鈍麻、（頻度不明）頭痛。
２）．　眼障害：（０．１～２％未満）糖尿病網膜症悪化。
３）．　耳及び迷路障害：（０．１～２％未満）回転性めまい。
４）．　心臓障害：（０．１～２％未満）上室性期外収縮、心室性期外収縮、動悸。
５）．　呼吸、胸郭及び縦隔障害：（０．１～２％未満）鼻咽頭炎、（頻度不明）上気道感染。
６）．　胃腸障害：（０．１～２％未満）腹部不快感（胃不快感を含む）、腹部膨満、腹痛、上腹部痛、悪心、便秘、下痢、鼓腸、胃ポリープ、胃炎、萎縮性胃炎、びらん性胃炎、歯周炎、胃食道逆流性疾患、口内炎、（頻度不明）嘔吐。
７）．　肝胆道系障害：（０．１～２％未満）肝機能異常。
８）．　皮膚及び皮下組織障害：（０．１～２％未満）発疹、湿疹、冷汗、多汗症、（頻度不明）皮膚血管炎、じん麻疹、血管浮腫、皮膚そう痒症。
９）．　筋骨格系及び結合組織障害：（頻度不明）関節痛、筋肉痛、四肢痛、背部痛、ＲＳ３ＰＥ症候群。
１０）．　全身障害：（０．１～２％未満）空腹、浮腫、倦怠感。
１１）．　臨床検査：（０．１～２％未満）心電図Ｔ波振幅減少、体重増加、赤血球数減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、白血球数増加、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、血中ビリルビン増加、血中ＬＤＨ増加、ＣＫ増加、血中コレステロール増加、血中尿酸増加、血中尿素増加、血中クレアチニン増加、血中ブドウ糖減少、低比重リポ蛋白増加、血中トリグリセリド増加、尿中蛋白陽性。

高齢者

腎機能に注意し、腎機能障害がある場合には適切な用量調節を行うこと（腎機能が低下していることが多い）〔７．１、７．２、１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること（動物実験（ラット）において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日（臨床での最大投与量１００ｍｇ／日の約１００倍の曝露量に相当する）経口投与により、胎仔肋骨欠損、胎仔肋骨形成不全及び胎仔波状肋骨の発現率の軽度増加が認められたとの報告がある）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報雌雄ラットに本剤５０、１５０及び５００ｍｇ／ｋｇ／日を２年間経口投与したがん原性試験では、５００ｍｇ／ｋｇ／日群の雄ラットにおいて肝腺腫及び肝がんの発現率が増加し、同群の雌ラットにおいて肝がんの発現率が増加したとの報告がある。このラットの投与量は、臨床での最大投与量１００ｍｇ／日の約５８倍の曝露量に相当する。
雌雄マウスに本剤５０、１２５、２５０及び５００ｍｇ／ｋｇ／日を２年間経口投与したがん原性試験では、本剤５００ｍｇ／ｋｇ／日（臨床での最大投与量１００ｍｇ／日の約６８倍の曝露量に相当する）までの用量で、いずれの臓器においても腫瘍の発現率は増加しなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人に、シタグリプチン１２．５～１００ｍｇを空腹時単回経口投与した場合、シタグリプチンは速やかに吸収され、投与後２～５時間に最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達し、半減期（Ｔ１／２）は９．６～１２．３時間であった（添付文書の図及び表１）。シタグリプチンの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）は用量にほぼ比例して増加した。
図　健康成人における空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度の推移

表１　健康成人における空腹時単回経口投与後の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人に、シタグリプチン２５～４００ｍｇを１日１回１０日間反復経口投与した場合、血漿中濃度は２日目で定常状態に達し、反復投与による蓄積はほとんど認められなかった。累積係数は１．０３～１．１９倍であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人に、シタグリプチン１００ｍｇを投与した時の経口バイオアベイラビリティは約８７％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人に、シタグリプチン５０ｍｇを食後に単回経口投与した場合、空腹時に比べてＣｍａｘは３７％増加したが、ＡＵＣ０－∞及びＴｍａｘに差はなかった（表２）。
表２　健康成人における空腹時及び食後投与時の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
１６．３．１　血漿タンパク結合
シタグリプチンのｉｎ　ｖｉｔｒｏ血漿タンパク結合率は３８％であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　シタグリプチンは、代謝を受けにくく、主に未変化体として尿中に排泄される。健康成人（外国人）に１４Ｃ‐シタグリプチンの経口投与後、放射能の約１６％がシタグリプチンの代謝物として排泄された。６種類の代謝物が検出されたが、微量であり、シタグリプチンの血漿中ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ‐４）阻害活性に影響しないと考えられる。
１６．４．２　シタグリプチンの消失において代謝の関与は少ない。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験では、シタグリプチンの代謝にＣＹＰ３Ａ４が主に関与し、また、ＣＹＰ２Ｃ８も関与することが示された。また、シタグリプチンはＣＹＰ３Ａ４、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｄ６、１Ａ２、２Ｃ１９及び２Ｂ６を阻害せず、ＣＹＰ３Ａ４を誘導しなかった。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人にシタグリプチン２５～１００ｍｇを単回経口投与した場合、シタグリプチンの７９～８８％（推測値）は尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは３９７～４６４ｍＬ／ｍｉｎであった。［１０．参照］
１６．５．２　健康成人（外国人）に１４Ｃ‐シタグリプチンを経口投与後、１週間以内に投与放射能の約１３％が糞中に、８７％が尿中に排泄された。
シタグリプチンの消失は主に腎排泄によるもので、能動的な尿細管分泌が関与する。
シタグリプチンはＰ‐糖タンパク質及び有機アニオントランスポーター（ｈＯＡＴ３）の基質である。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、Ｐ‐糖タンパク質を介するシタグリプチンの輸送はシクロスポリンにより阻害され、ｈＯＡＴ３を介するシタグリプチンの取込みは、プロベネシド、イブプロフェン、フロセミド、フェノフィブリック酸、キナプリル、インダパミド及びシメチジンで阻害された。また、シタグリプチンは５００μＭまでの濃度では、Ｐ‐糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送を阻害しなかったが、ｈＯＡＴ３を介するシメチジンの取込みには弱い阻害作用を示した（ＩＣ５０：１６０μＭ）。［１０．参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
シタグリプチン５０ｍｇ単回経口投与時の薬物動態パラメータは表３のとおりであった。中等度、重度腎機能障害患者、血液透析が必要な末期腎不全患者のＡＵＣ０－∞は、正常腎機能を有する健康成人のそれぞれ約２．３倍、約３．８倍、約４．５倍であり、腎機能障害の程度に応じて上昇した。血液透析が必要な末期腎不全患者では、投与後４時間から３～４時間の血液透析により、透析液中に投与量の１３．５％が除去された（外国人データ）。なお、腎機能障害患者を対象とした反復投与による薬物動態試験は実施されていない。［７．１、７．２、８．３、９．２．１、１３．１参照］
表３　腎機能障害別のシタグリプチン５０ｍｇ単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害患者
シタグリプチン１００ｍｇを単回経口投与した場合、中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア７～９）では、シタグリプチンの平均ＡＵＣ０－∞及び平均Ｃｍａｘは、健康成人に比べてそれぞれ約２１％及び１３％増加した（外国人データ）。重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア９超）での臨床経験はない。
１６．６．３　高齢者
健康な高齢者（６５～８０歳）及び若年者（１８～４５歳）にシタグリプチン５０ｍｇを単回経口投与した場合、高齢者は若年者に比べてシタグリプチンのＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘがそれぞれ３１％、２３％高かった。腎クリアランスが高齢者では若年者に比べて３１％低下していた（外国人データ）。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ボグリボースとの併用
健康成人にシタグリプチン５０ｍｇ１日１回（朝食直前）及びボグリボース０．３ｍｇ１日３回（毎食直前）を３日間併用反復経口投与した場合、ボグリボースはシタグリプチンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。一方、２型糖尿病患者にシタグリプチン１００ｍｇ１日１回（朝食直前）及びボグリボース０．２ｍｇ１日３回（毎食直前）を３日間併用反復経口投与した場合、シタグリプチンのＡＵＣ０－２４ｈｒ及びＣｍａｘはシタグリプチン単独投与と比べて低下した（それぞれ１７％及び３４％）が、シタグリプチンの用量調節は必要ないと考えられた。
１６．７．２　ジゴキシンとの併用
健康成人にシタグリプチン１００ｍｇとジゴキシン０．２５ｍｇを１０日間併用投与した場合、ジゴキシンのＡＵＣ０－２４ｈｒ及びＣｍａｘはわずかに上昇した（それぞれ１１％及び１８％）（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　シクロスポリンとの併用
健康成人にシタグリプチン１００ｍｇとシクロスポリン６００ｍｇを併用投与した場合、シタグリプチンのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘはそれぞれ２９％及び６８％上昇した（外国人データ）。
１６．７．４　メトホルミンとの併用
２型糖尿病患者にシタグリプチン５０ｍｇ１日２回とメトホルミン１，０００ｍｇ１日２回を併用投与した場合、シタグリプチン及びメトホルミンは互いの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。このデータから、シタグリプチンは有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）を阻害しないと考えられた。
１６．７．５　その他の薬剤との併用
ロシグリタゾン、グリベンクラミド、シンバスタチン、ワルファリン及び経口避妊薬（ノルエチステロン／エチニルエストラジオール）との薬物相互作用試験データから、シタグリプチン２００ｍｇ１日１回はＣＹＰ３Ａ４、２Ｃ８及び２Ｃ９を阻害しないと考えられた（外国人データ）。
（注）本剤の承認された用量は、通常、シタグリプチンとして５０ｍｇ１日１回であり、最大投与量は１００ｍｇ１日１回である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（単独療法）
（１）第ＩＩ相プラセボ対照二重盲検比較試験
食事／運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者（３６３例）を対象に、シタグリプチン２５、５０、１００、２００ｍｇ又はプラセボを１日１回１２週間経口投与（朝食前）した。シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与２週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与１２週時の結果［５０、１００ｍｇ（臨床用量）及びプラセボ］は表１の通りであった。低血糖症の副作用発現割合は、シタグリプチンとプラセボとの間で有意差はなかった。［１１．１．３参照］
表１プラセボ対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果
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（２）第ＩＩＩ相実薬対照二重盲検比較試験
食事／運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者（３１９例）を対象に、シタグリプチン５０ｍｇ１日１回（朝食前）又はボグリボース０．２ｍｇ１日３回（毎食直前）を１２週間経口投与した。シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与４週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与１２週時の結果は表２の通りであった。低血糖症の副作用発現割合は、シタグリプチン投与群１．２％、ボグリボース投与群１．３％と同様であった。［１１．１．３参照］
表２　実薬対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果
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（３）第ＩＩＩ相長期投与試験
食事／運動療法を実施しても十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者（１７７例）を対象に、シタグリプチン５０ｍｇあるいは１００ｍｇ（増量時）１日１回を５２週間経口投与（朝食前）した。シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与４週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善し、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。５２週における低血糖症の副作用発現割合は、０．６％であった。［１１．１．３参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（併用療法）
（１）グリメピリド、ピオグリタゾン、メトホルミン、ボグリボース、又は速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド・ミチグリニド）との併用試験
食事／運動療法に加えて、経口血糖降下剤（グリメピリド：１４６例、ピオグリタゾン：１３４例、メトホルミン：１４９例、ボグリボース：１３３例、ナテグリニド又はミチグリニド：１５５例）で十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者を対象にシタグリプチン５０ｍｇ又はプラセボを１日１回、これらの基礎治療に加えて経口投与（朝食前）した。いずれの試験においても、シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与４週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与１２週時の結果は表３の通りであった。その後、シタグリプチン５０ｍｇあるいは１００ｍｇ（増量時）の継続投与において、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。５２週までの併用投与時（長期投与例）における低血糖症の副作用発現割合は、グリメピリド併用時５．３％（７例／１３１例）、ピオグリタゾン併用時０．８％（１例／１３３例）、メトホルミン併用時０．７％（１例／１４５例）、ボグリボース併用時０．８％（１例／１３３例）、ナテグリニド又はミチグリニド併用時６．５％（１０例／１５３例）であった。［１１．１．３参照］
表３　グリメピリド、ピオグリタゾン、メトホルミン、ボグリボース、又は速効型インスリン分泌促進薬との併用試験の結果［二重盲検比較試験（１２週時）］
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（２）インスリン製剤との併用試験
食事／運動療法に加えて、インスリン製剤［混合型（速効型又は超速効型のインスリンの含有率が２５％又は３０％）、中間型、又は持効型のいずれか単剤を使用、１日投与量は８単位以上４０単位以下］で十分な血糖コントロールが得られない２型糖尿病患者（２６６例）を対象に、シタグリプチン５０ｍｇ又はプラセボを１日１回、インスリン製剤による基礎治療に加えて経口投与（朝食前）した。シタグリプチンはＨｂＡ１ｃ値（ＪＤＳ値）を初回測定時点の投与４週後から有意に低下させ、投与開始初期から血糖コントロールを改善させた。投与１６週時の結果は表４の通りであった。その後、シタグリプチン５０ｍｇあるいは１００ｍｇ（増量時）の継続投与において、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。５２週までの併用投与時（長期投与例）における低血糖症の副作用発現割合は、１７．４％（４５例／２５８例）であった。［１１．１．３参照］
表４　インスリン製剤との併用試験の結果［二重盲検比較試験（１６週時）］
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１８．１　作用機序
インクレチンであるｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ　１（ＧＬＰ‐１）及びｇｌｕｃｏｓｅ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ　ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（ＧＩＰ）は、グルコース恒常性の維持にかかわるホルモンである。シタグリプチンは、ＤＰＰ‐４酵素を阻害し、インクレチンのＤＰＰ‐４による分解を抑制する。活性型インクレチン濃度を上昇させることにより、血糖値依存的にインスリン分泌促進作用並びにグルカゴン濃度低下作用を増強し血糖コントロールを改善する。
１８．２　ヒトＤＰＰ‐４阻害作用
ヒトＤＰＰ‐４（組換え体、血清由来、ＣＡＣＯ‐２細胞由来）の活性を選択的に阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　耐糖能及び糖代謝改善作用
１８．３．１　２型糖尿病患者において、本剤はＤＰＰ‐４活性を阻害し、血漿中の活性型ＧＬＰ‐１及びＧＩＰ濃度の約２倍の上昇、インスリン及びＣ‐ペプチドの血清中濃度の上昇、グルカゴン濃度の低下、空腹時血糖値の低下、経口グルコース負荷後又は食後過血糖の抑制をもたらした。
１８．３．２　正常マウスを用いたグルコース負荷試験において、本剤は血糖値の上昇を抑制する。また、このとき血漿中ＤＰＰ‐４の阻害及び血漿中ＧＬＰ‐１濃度の上昇が認められる。
１８．３．３　高脂肪食により肥満、高血糖及び高インスリン血症を呈し、耐糖能異常を示す食餌負荷肥満マウス（ＤＩＯマウス）において、本剤はグルコース負荷による血糖値の上昇を正常マウスと同程度まで抑制する。
１８．３．４　インスリン抵抗性と高血糖を特徴とする２型糖尿病モデルのｄｂ／ｄｂマウスにおいて、本剤は血糖値を正常マウスと同程度まで正常化させる。

一包可：不明

無包装状態試験：規格内変化のみ

分割：可能

粉砕：可能

粉砕して投与する方法は承認された用法及び用量外の使用方法であり推奨しない。また、粉砕した製品での臨床試験、薬物動態、有効性、安全性等のデータはない。

製造販売会社

小野薬品

販売会社