ビルダグリプチン錠５０ｍｇ「ＺＥ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、１型糖尿病の患者［インスリンの適用である］。
２．３．　重度肝機能障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．４．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリンの適用である］。

効能・効果

２型糖尿病。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

用法・用量

通常、成人には、ビルダグリプチンとして５０ｍｇを１日２回朝、夕に経口投与する。なお、患者の状態に応じて５０ｍｇを１日１回朝に投与することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、５０ｍｇを１日１回朝に投与するなど、慎重に投与すること〔９．２．１、１６．６．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．２、１１．１．３参照〕。
８．２．　肝機能障害（肝炎を含む）があらわれることがあるので、本剤投与開始前、投与開始後１年間は少なくとも３ヵ月毎に、その後も定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．１参照〕。
８．３．　急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．５参照〕。
８．４．　本剤投与中は、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。
８．５．　低血糖及び低血糖症状を起こすおそれがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．３参照〕。
８．６．　本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＧＬＰ－１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
９．１．１．　心不全＜ＮＹＨＡ分類３～４＞のある患者：使用経験がなく安全性が確立していない。
９．１．２．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。
・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・　栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。
・　激しい筋肉運動。
・　過度のアルコール摂取者。
〔８．１、１１．１．３参照〕。
９．１．３．　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．６参照〕。
９．２．１．　中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者：用法及び用量の調節を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：投与しないこと（肝機能障害が悪化するおそれがある）〔２．３参照〕。
９．３．２．　肝機能障害＜重度肝機能障害を除く＞のある患者：肝機能障害が悪化するおそれがある。

相互作用

本剤は主に代謝により消失し、未変化体の尿中排泄率は２３％であった〔１６．５．１参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　血糖降下作用を増強する薬剤（糖尿病用剤（スルホニルアミド系薬剤及びスルホニルウレア系薬剤、ビグアナイド系薬剤、インスリン製剤、チアゾリジン系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、速効型インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、イメグリミン等）、β－遮断剤、サリチル酸剤、ＭＡＯ阻害剤、フィブラート系薬剤等）〔１１．１．３参照〕［低血糖症状が起こるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の増強による）。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用の増強による）］。
２）．　血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖値が上昇してコントロール不良になるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の減弱による）］。
３）．　アンジオテンシン変換酵素阻害剤〔１１．１．２参照〕［アンジオテンシン変換酵素阻害剤を併用している患者では、併用していない患者に比べて血管浮腫の発現頻度が高かったとの報告がある（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝炎、肝機能障害（いずれも頻度不明）：ＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇等を伴う肝炎又は肝機能障害があらわれることがあるので、ＡＬＴ異常又はＡＳＴ異常等の肝機能検査値異常を認めた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
黄疸や肝機能障害を示唆するその他の症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、その後回復した場合でも再投与しないこと〔８．２参照〕。
１１．１．２．　血管浮腫（頻度不明）：アンジオテンシン変換酵素阻害剤を併用している患者では、併用していない患者に比べて血管浮腫の発現頻度が高かったとの報告がある〔１０．２参照〕。
１１．１．３．　低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがある。スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．１、８．５、９．１．２、１０．２、１７．１参照〕。
１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
１１．１．５．　急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。
１１．１．６．　腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。
１１．１．８．　類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（１％未満）血小板数減少。
２）．　神経系障害：（１～５％未満）めまい、振戦、（１％未満）頭痛。
３）．　心臓障害：（１～５％未満）動悸。
４）．　血管障害：（１％未満）高血圧。
５）．　胃腸障害：（１～５％未満）便秘、腹部膨満、血中アミラーゼ増加、リパーゼ増加、（１％未満）鼓腸、上腹部痛、腹部不快感、胃炎、悪心、下痢、消化不良、胃食道逆流性疾患。
６）．　肝胆道系障害：（１％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、ＡＬＰ増加、（頻度不明）胆嚢炎。
７）．　筋骨格系障害：（１％未満）関節痛。
８）．　皮膚障害：（１～５％未満）多汗症、（１％未満）湿疹、発疹、皮膚そう痒症、蕁麻疹、（頻度不明）皮膚剥脱、皮膚水疱、皮膚血管炎。
９）．　その他：（１～５％未満）空腹、無力症、血中ＣＫ増加、血中ＣＫ－ＭＢ増加、（１％未満）ＣＲＰ増加、末梢性浮腫、体重増加、悪寒。

高齢者

副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ラット及びウサギ）で、胎仔への移行が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　マウスを用いた１０４週間反復経口投与がん原性試験において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日（５０ｍｇ１日２回用量でのヒト曝露量（ＡＵＣ）の１９９倍）群の雌で乳腺腺癌の発生例数が増加し、１０００ｍｇ／ｋｇ／日群の雌及び２５０ｍｇ／ｋｇ／日以上群の雄で血管肉腫の発生例数が増加した。
１５．２．２．　カニクイザルの１３週間経口投与毒性試験において、５０ｍｇ１日２回用量でのヒト曝露量（ＡＵＣ）に相当する５ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、四肢皮膚病変、耳皮膚病変及び尾部皮膚病変等の皮膚病変（５ｍｇ／ｋｇ／日で投与期間中に消失した一過性皮膚水疱、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上で落屑、痂皮等、８０ｍｇ／ｋｇ／日以上で皮膚壊死等）が報告されている。
また、カニクイザルの他の経口投与毒性試験において、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、個体により初回投与後に急性毒性徴候として、骨格筋壊死、血液生化学的パラメータの上昇（ＬＤＨ上昇、ＣＫ上昇、ＡＬＴ上昇及びＡＳＴ上昇）、体温低下、血圧低下又は頻脈を伴う体の先端部分の浮腫が報告されている。４０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、一部の個体で瀕死もしくは死亡が認められた一方で、生存例では症状は一過性で投与期間中に回復した。
なお、同様の毒性所見は他の動物種（マウス、ラット、イヌ及びウサギ）及びヒトでは報告されていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子にビルダグリプチン２５、５０、１００、２００及び４００ｍｇを単回経口投与したとき、ビルダグリプチンは速やかに吸収され、血漿中の未変化体は投与後１．３３～２．７５時間で最高血漿中濃度に到達した。また、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは投与量の増加に比例して増大し、消失半減期は２００ｍｇまで約２時間であった。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）
ビルダグリプチン５０ｍｇを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
２型糖尿病患者（１６例）にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間反復経口投与したときの、投与１日目及び７日目の薬物動態パラメータを次に示す。
血漿中トラフ濃度より算出した累積率はおよそ１であり、ビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間反復投与したとき血漿中への累積は認められなかった。
ビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ
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１６．１．３　生物学的同等性試験
ビルダグリプチン錠５０ｍｇ「ＺＥ」とエクア錠５０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ビルダグリプチンとして５０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
薬物動態パラメータ
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血漿中ビルダグリプチン濃度推移

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（２４例）にビルダグリプチン１００ｍｇを食後に単回経口投与したとき、Ｃｍａｘは空腹時投与に比べ１９％低下した。Ｔｍａｘは、ビルダグリプチン投与前に食事を摂取することにより１．７５時間から２．５時間に延長された（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）
ビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ
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１６．２．２　生物学的利用率
健康成人（１２例）にビルダグリプチン５０ｍｇを経口投与したときのバイオアベイラビリティは約８５％であった（外国人のデータ）。
１６．３　分布
ビルダグリプチンのｉｎ　ｖｉｔｒｏ血漿蛋白結合率は９．３％であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　ビルダグリプチンはＣＹＰ２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｅ１、２Ｊ２、３Ａ４では代謝されなかった。また、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４／５を阻害せず、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ８、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａを誘導しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４．２　健康成人男子（４例）に１４Ｃ標識したビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中には主として未変化体（血漿中全活性の２５．７％）及びシアノ基が加水分解された不活性代謝物（Ｍ２０．７、５５．５％）が存在し、その他グルクロン酸抱合体（９．５％）及びアミド結合の加水分解代謝物（８．１％）が認められた。尿及び糞中の主な代謝物は、Ｍ２０．７（５６．５％）であり、その他にグルクロン酸抱合体（４．４％）、アミド結合の加水分解代謝物（３．７％）が認められた。グルクロン酸抱合体はビルダグリプチンと同等のジペプチジルペプチダーゼ‐４（ＤＰＰ‐４）阻害活性を示すが、Ｍ２０．７の阻害活性は極めて弱く、アミド結合加水分解代謝物は阻害活性を示さなかった（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人男子（６例）にビルダグリプチン５０ｍｇを単回経口投与した場合、投与後３６時間までに未変化体として２２．７％が尿中に排泄され、腎クリアランスは９．８３Ｌ／ｈ（１６４ｍＬ／ｍｉｎ）であった。ビルダグリプチンの尿中への排泄は、能動的な尿細管分泌の関与が示唆される。［１０．参照］
１６．５．２　健康成人男子（４例）に１４Ｃ標識したビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したとき、１６８時間以内に投与した放射能の８５％が尿中に、１５％が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄された未変化体の割合はそれぞれ投与量の２３％及び５％であった（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）
１６．５．３　ビルダグリプチンは基底膜側の有機アニオントランスポーター、有機カチオントランスポーター等によって輸送されない。また、Ｐ糖蛋白の輸送基質であることが示されている（みかけのＫｍ値が０．５ｍＭ以上）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
軽度から重度の腎機能障害患者（２４例）にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したとき、ビルダグリプチンのＡＵＣ０－ｔは健康被験者に比べて軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及び血液透析が必要な患者でそれぞれ２．０１倍、１．３１倍、２．３３倍、１．４２倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．６６倍、１．０８倍、１．５６倍、１．２４倍高かった。Ｍ２０．７のＡＵＣ０－２４ｈは、軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及び血液透析が必要な患者で健康被験者よりそれぞれ１．７倍、２．６倍、６．１倍、６．７倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．６倍、２．４倍、５．４倍、８．１倍高かった。透析によってビルダグリプチンは投与量の約３％が除去された。Ｍ２０．７は透析によって血漿中濃度が透析前の５０％以下に低下した。
軽度から重度の腎機能障害患者（４８例）にビルダグリプチン５０ｍｇを１日１回１４日間経口投与したとき、ビルダグリプチンのＡＵＣ０－２４ｈは健康被験者に比べて軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者でそれぞれ１．４０倍、１．７１倍、２．００倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．３７倍、１．３２倍、１．３６倍高かった。Ｍ２０．７のＡＵＣ０－２４ｈは、軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者で健康被験者よりそれぞれ１．６６倍、３．２０倍、７．３０倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．５７倍、２．５６倍、５．５５倍高かった。グルクロン酸抱合体のＡＵＣ０－２４ｈは、軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者で健康被験者よりそれぞれ１．３５倍、２．６９倍、７．２５倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．１３倍、１．６０倍、３．００倍高かった（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）［７．、９．２．１参照］
健康被験者及び腎機能障害患者にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害患者
軽度から重度の肝機能障害患者（１６例）にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したとき、軽度及び中等度の肝機能障害患者におけるビルダグリプチンのＡＵＣ０－ｔは、それぞれ２０％及び８％低下したが、重度の肝機能障害患者では２２％上昇した。軽度、中等度の肝機能障害患者のＣｍａｘは健康被験者と比べて約２５％低かったが、重度の肝機能障害患者では健康被験者と同程度であった。軽度、中等度、重度の肝機能障害患者のＭ２０．７のＡＵＣ０－ｔは、健康被験者と比べてそれぞれ２７％、４９％、９２％高く、同様にＣｍａｘはそれぞれ２３％、４６％、６５％高かった（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）
健康被験者及び肝機能障害患者にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．６．３　高齢者
７０歳以上の高齢者（２０例）にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したときのＡＵＣ及びＣｍａｘは、非高齢者（１８～４０歳）に比較してそれぞれ１．３２倍及び１．１８倍高かった（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）
１６．７　薬物相互作用
日本人２型糖尿病患者（２４例）を対象にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回及びボグリボース０．２ｍｇを１日３回３日間併用投与したとき、投与３日目のビルダグリプチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１２ｈは単独投与時と比べそれぞれ３４％及び２３％低下したが、ＤＰＰ‐４阻害への影響は認められなかったことから、ボグリボースとの併用時にビルダグリプチンの用量調節は必要ないと考えられた。
外国人健康成人を対象にアムロジピン、バルサルタン、シンバスタチン、ラミプリル、ワルファリン、ジゴキシン、また、外国人２型糖尿病患者を対象にグリブリド、ピオグリタゾン、メトホルミンとの薬物間相互作用を検討した。ビルダグリプチン及び併用薬の薬物動態は変化しなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（２９１例）を対象に、ビルダグリプチン１０、２５、５０ｍｇ又はプラセボを１日２回１２週間経口投与し、プラセボ対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目をＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の投与前からの変化量として実施した。低血糖症の発現割合はビルダグリプチン１０、２５、５０ｍｇ及びプラセボが、それぞれ４．２％（７１例中３例）、０％（７２例中０例）、２．６％（７６例中２例）及び１．４％（７２例中１例）であった。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）
プラセボ対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果
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１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（２３９例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日１回、５０ｍｇ１日２回、１００ｍｇ１日１回又はプラセボを１２週間経口投与し、プラセボ対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目をＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の投与前からの変化量として実施した。投与１２週のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の変化量（５０ｍｇ１日１回、５０ｍｇ１日２回、１００ｍｇ１日１回、プラセボ）は、それぞれ－０．７８％、－０．８６％、－０．８６％、０．１３％であり、ビルダグリプチンはプラセボに対し、いずれも有意な低下を示し（ｐ＜０．００１、有意水準５％（Ｈｏｃｈｂｅｒｇのステップアップ法））、血糖コントロールを改善させた。また、低血糖症はいずれの投与群でも認められなかった。（本剤の用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（３８０例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回又はボグリボース０．２ｍｇ１日３回を１２週間経口投与し、実薬対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目をＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の投与前からの変化量として実施した。低血糖症の発現割合はビルダグリプチンが０％（１８８例中０例）、ボグリボースが０．５％（１９２例中１例）であった。
実薬対照二重盲検比較試験（１２週時）の結果
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１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
食事療法、運動療法に加えスルホニルウレア剤単独で血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（２０２例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回又はプラセボをスルホニルウレア剤に加え１２週間経口投与し、プラセボ対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目をＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の投与前からの変化量として実施した。投与１２週のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の変化量はビルダグリプチンが－１．００％、プラセボが－０．０６％であり、ビルダグリプチンはプラセボに対し、有意（ｐ＜０．００１）な低下を示し、血糖コントロールを改善させた。また、低血糖症の発現割合はビルダグリプチンが２．０％（１０２例中２例）、プラセボが１．０％（１００例中１例）であった。
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験
食事療法、運動療法のみで血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（１０３例）、もしくは、食事療法、運動療法に加えスルホニルウレア剤単独で血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（５３例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回もしくはスルホニルウレア剤に加えビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回を５２週間経口投与し、長期投与試験を実施した。主要評価項目は長期投与時の安全性を確認することとした。いずれも投与開始初期から血糖コントロールを改善し、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。最終評価時のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の変化量はそれぞれ－０．８０％、－０．６４％であった。また、低血糖症の発現割合はビルダグリプチン単剤投与が０％（１０３例中０例）、スルホニルウレア剤との併用療法が３．８％（５３例中２例）であった。
１７．１．６　国内第ＩＩＩ相試験
食事療法、運動療法に加えメトホルミン、チアゾリジン剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤又は速効型インスリン分泌促進剤（グリニド）単独で血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（５８例、６２例、６２例、６３例）を対象に、各薬剤に加えビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回を５２週間経口投与し、長期投与試験を実施した。主要評価項目は長期併用投与時の安全性を確認することとした。いずれも投与開始初期から血糖コントロールを改善し、５２週にわたって安定した血糖コントロールが得られた。最終評価時のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の変化量はメトホルミンとの併用では－０．７５％、チアゾリジン剤との併用では－０．９２％、α‐グルコシダーゼ阻害剤との併用では－０．９４％、グリニドとの併用では－０．６４％であった。また、低血糖症の発現割合はメトホルミンとの併用では１．７％（５８例中１例）であった。チアゾリジン剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、グリニドとの併用では低血糖症は認められなかった。
［１１．１．３参照］
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　国内製造販売後臨床試験
食事療法、運動療法に加えインスリン製剤単独又はインスリン製剤に加えメトホルミン併用で血糖コントロールが十分に得られていない２型糖尿病患者（１５６例）を対象に、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回又はプラセボをインスリン製剤併用下で１２週間経口投与し、プラセボ対照、二重盲検、比較試験を実施した。主要評価項目はＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）値の投与前からの変化量とした。投与１２週のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）値の変化量はビルダグリプチンが－１．０１％、プラセボが－０．１１％であり、ビルダグリプチンはプラセボに対し、有意（ｐ＜０．００１）な低下を示し、血糖コントロールを改善させた。また、低血糖症の発現割合はビルダグリプチンが６．４％（７８例中５例）、プラセボが１．３％（７８例中１例）であった。

１８．１　作用機序
グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）は、インスリン分泌促進作用及びグルカゴン分泌抑制作用を有し、糖代謝において重要な役割を果たしている。ビルダグリプチンは、ＤＰＰ‐４を選択的かつ可逆的に阻害し、内因性ＧＬＰ‐１の濃度を高めることで、血糖依存性にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑制し、血糖降下作用を発揮する。
１８．２　ＤＰＰ‐４阻害作用
ビルダグリプチンはヒト血漿ＤＰＰ‐４を濃度依存的に阻害し、ＩＣ５０値は２．７ｎＭであった。また、ビルダグリプチンは、ヒトＤＰＰ‐４（組換え体）に対して高い親和性を示し、Ｋｉ値は２～３ｎＭであった。
１８．３　血漿ＧＬＰ‐１に対する作用
２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間反復経口投与すると、血漿ＧＬＰ‐１濃度が上昇した。
１８．４　インスリン抵抗性に対する作用
２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回４１日間反復経口投与し、インスリンクランプ試験を実施したところ、インスリン抵抗性を表す指標が改善した（外国人のデータ）。
１８．５　血糖降下作用及び耐糖能改善作用
１８．５．１　前糖尿病期及び２型糖尿病のカニクイザルにビルダグリプチンを１日１回１０週間反復経口投与すると、ＨｂＡ１ｃが、投与前値に比較してそれぞれ０．６％及び１．２％低下した。
１８．５．２　２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間反復経口投与すると、食後血糖及び空腹時血糖が低下した。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

粉砕後試験：湿度条件→類縁物質規格外変化

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全星薬品

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