ダパグリフロジン錠５ｍｇ「ＴＳＰ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。
２．３．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。

効能・効果

２型糖尿病。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は２型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、１型糖尿病の患者には投与しないこと。
５．２．　重度腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと〔８．２、９．２．１参照〕。
５．３．　中等度腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔８．２、９．２．２、１６．６．１、１７．１．１参照〕。
５．４．　本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

用法・用量

通常、成人にはダパグリフロジンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１０ｍｇ１日１回に増量することができる。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与中に、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者では経過を十分に観察し、継続的にｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した場合は投与の中止を検討すること〔５．２、５．３、９．２．１、９．２．２、１７．１．１参照〕。
８．３．　本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので観察を十分に行い、適度な水分補給を行うよう指導すること。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害のある患者、利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること〔９．１．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．２、１１．１．３、１１．１．４参照〕。
８．４．　本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと（本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療を考慮すること）。
８．５．　尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．６．　本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。
８．６．１．　著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること〔１１．１．４参照〕。
（１）．　悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
（２）．　特に、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
（３）．　患者に対し、次の点を指導すること。
・　ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）を指導すること。
・　ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。
・　血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。
８．６．２．　本剤を含むＳＧＬＴ２阻害薬の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄及びケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．７．　排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
８．８．　本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
８．９．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。
９．１．１．　脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）：本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある〔８．３、１０．２、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．５、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態〔８．１、１１．１．１参照〕。
・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全を有する患者。
・　栄養不良状態。
・　飢餓状態。
・　不規則な食事摂取。
・　食事摂取量不足又は衰弱状態の患者。
・　激しい筋肉運動を行う患者。
・　過度のアルコール摂取者。
９．２．１．　重度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者：投与しないこと（本剤の効果が期待できない、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満あるいは末期腎不全（ＥＳＲＤ）の患者における臨床試験は実施していない）〔５．２、８．２、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　中等度腎機能障害患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤の糖排泄効果は腎機能に依存するため、継続的にｅＧＦＲが４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満に低下した患者では、本剤の効果が十分に得られない可能性がある）〔５．３、８．２、８．３、１６．６．１参照〕。
重度肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

相互作用

本剤は主として、ＵＧＴ１Ａ９によるグルクロン酸抱合により代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　糖尿病用薬：①．　糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤）〔１１．１．１参照〕［低血糖の発現に注意し、特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進剤の減量を検討すること（血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある）］。
②．　糖尿病用薬（チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬等）〔１１．１．１参照〕［低血糖の発現に注意すること（血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある）］。
２）．　血糖降下作用を増強する薬剤（β遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。
３）．　血糖降下作用を減弱する薬剤（副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、アドレナリン等）［併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱される）］。
４）．　利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬等）〔８．３、９．１．１、１１．１．３、１６．７．２参照〕［必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること（利尿作用が増強される）］。
５）．　リチウム製剤（炭酸リチウム）［リチウムの作用が減弱されるおそれがある（リチウムの腎排泄を促進することにより、血清リチウム濃度が低下する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがあるので、低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔８．１、８．９、９．１．３、１０．２、１７．１．１参照〕。
１１．１．２．　腎盂腎炎（０．１％未満＊）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明＊）、敗血症（０．１％未満＊）：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある〔８．５、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　脱水（頻度不明＊）：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている）〔８．３、９．１．１、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。
１１．１．４．　ケトアシドーシス（頻度不明）：血糖値が高値でなくとも、ケトアシドーシス（糖尿病ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある〔８．３、８．６．１、８．６．２、１７．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（５％以上）性器感染（腟カンジダ症等）、（１～５％未満）尿路感染（膀胱炎等）。
２）．　血液：（頻度不明）ヘマトクリット増加。
３）．　代謝及び栄養障害：（１～５％未満）※体液量減少、（１％未満）ケトーシス、食欲減退、多飲症。
４）．　消化器：（１～５％未満）便秘、口渇、（１％未満）下痢、腹痛、悪心、嘔吐。
５）．　筋・骨格系：（１％未満）背部痛、筋痙縮。
６）．　皮膚：（１％未満）発疹。
７）．　腎臓：（１～５％未満）頻尿、尿量増加、（１％未満）腎機能障害、排尿困難。
８）．　精神神経系：（１％未満）頭痛、振戦、めまい。
９）．　眼：（１％未満）眼乾燥。
１０）．　生殖器：（１～５％未満）陰部そう痒症、（１％未満）外陰腟不快感。
１１）．　循環器：（１％未満）高血圧、低血圧。
１２）．　その他：（１％未満）倦怠感、無力症、体重減少、異常感。
２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）等の合算により算出した。
＊）２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）等の重篤な副作用の合算により算出した。
※）２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）等の合算により算出した。

高齢者

脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある〔８．３、１１．１．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤等を使用すること（妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。動物実験（ラット）において、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露及び生後２１日～９０日の曝露により、出生仔及び幼若動物に腎盂拡張及び尿細管拡張が認められたとの報告がある。また、本薬の動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている）。
授乳しないことが望ましい（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
瓶又はＰＴＰシートから取り出した後は、高温・高湿を避けること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報２型糖尿病患者における国内外の臨床試験の併合解析において、全ての悪性腫瘍の発現割合は本剤群と対照群で同様であったが、膀胱癌及び乳癌では本剤群で多い傾向が認められた。しかしながら、投与開始から膀胱癌及び乳癌の診断までが短期間であったことから、いずれの腫瘍においても本剤との因果関係は確立されていない。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報発癌性あるいは変異原性は認められていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性６例にダパグリフロジン２．５注）及び１０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、ダパグリフロジンの血漿中濃度は投与約１時間後に最高値に達し、消失半減期は約８～１２時間であった。
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１６．１．２　反復投与
２型糖尿病患者９例にダパグリフロジン錠２．５注）及び１０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与したとき、投与１４日目における投与後のＣｍａｘは４８及び１９１ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣτは１５７及び７２７ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、累積係数は１．２８及び１．２１であった。
１６．１．３　食事の影響
健康成人２９例にダパグリフロジン錠１０ｍｇを空腹時又は高脂肪高カロリー食摂取後（食後）に投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のダパグリフロジンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均比（９０％信頼区間）は、それぞれ０．５５０（０．４９９，０．６０６）及び０．９７３（０．９４３，１．００４）であった。食後投与のＴｍａｘの中央値は、空腹時投与と比べ１．２５時間遅延した（外国人データ）。
１６．１．４　生物学的同等性試験
ダパグリフロジン錠１０ｍｇ「ＴＳＰ」とフォシーガ錠１０ｍｇをクロスオーバー法により、健康成人男子にそれぞれ１錠（ダパグリフロジンとして１０ｍｇ）を絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
健康成人男性７例にダパグリフロジン錠１０ｍｇを空腹時に経口投与し、その１時間後に［１４Ｃ］ダパグリフロジン８０μｇを１分間かけて静脈内投与したとき、バイオアベイラビリティは７８％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるダパグリフロジン（０．５及び５μｇ／ｍＬ）の血漿蛋白結合率（平衡透析法）は約９１％であった。健康被験者、腎機能正常患者及び腎機能障害患者にダパグリフロジン錠５０ｍｇ注）を投与、健康被験者及び肝機能障害者にダパグリフロジン錠１０ｍｇを投与したとき、血漿蛋白結合率（平衡透析法）は健康被験者では約９２％、腎機能正常患者、腎機能障害患者及び肝機能障害者では約９１％～９５％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
ダパグリフロジンの主代謝物は３－Ｏ－グルクロン酸抱合体であり、肝臓及び腎臓でＵＧＴ１Ａ９により代謝を受ける。外国人健康成人男性に［１４Ｃ］ダパグリフロジン５０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、血漿中には３－Ｏ－グルクロン酸抱合体（血漿中総放射能の約４２％）、未変化体（約３９％）、２－Ｏ－グルクロン酸抱合体（約５％）及びベンジル水酸化体（約４％）が検出され、尿中には主に３－Ｏ－グルクロン酸抱合体（投与量の約６１％）が認められた（外国人データ）。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ダパグリフロジンはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４を阻害せず、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａ４／５を誘導しなかった。ダパグリフロジンはＵＧＴ１Ａ１に対して弱い阻害作用を示した（ＩＣ５０＞５０μＭ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
外国人健康成人男性に５０ｍｇの［１４Ｃ］ダパグリフロジンを投与したとき、総放射能の７５％が尿中に、２１％が糞中に排泄された。糞中からは投与量の約１５％が未変化体として排泄された（外国人データ）。健康成人男性６例にダパグリフロジン２．５注）及び１０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体として投与量の１．０％及び１．１％が投与１２０時間後までに尿中排泄された。２型糖尿病患者９例にダパグリフロジン錠２．５注）及び１０ｍｇを１日１回１４日間反復投与したとき、未変化体として投与量の１．７％及び１．９％が投与２４時間後までに尿中排泄された。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ダパグリフロジンは有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ３）及び有機アニオントランスポーターポリペプチド（ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３）に対して弱い阻害作用を示した（ＩＣ５０値はそれぞれ３３μＭ、６９μＭ、８μＭ）。ダパグリフロジンはＰ－糖蛋白の弱い基質となるが、Ｐ－糖蛋白を阻害しなかった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
健康成人及び２型糖尿病患者にダパグリフロジン錠５０ｍｇ注）を単回投与したとき、腎機能が正常な被験者（健康成人（８例）及びＣＬｃｒ＞８０ｍＬ／ｍｉｎである２型糖尿病患者（１２例））に対する、軽度腎機能障害患者（５０＜ＣＬｃｒ≦８０ｍＬ／ｍｉｎである２型糖尿病患者（８例））、中等度腎機能障害患者（３０≦ＣＬｃｒ≦５０ｍＬ／ｍｉｎである２型糖尿病患者（８例））及び重度腎機能障害患者（ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／ｍｉｎであり透析を受けていない２型糖尿病患者（４例））のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均の比（９０％信頼区間）は、それぞれ１．１４２（１．０５２，１．２３９）及び１．２７８（１．１８９，１．３７４）、１．２５６（１．０９１，１．４４５）及び１．５２３（１．３４６，１．７２４）並びに１．３５５（１．１２３，１．６３３）及び１．７５３（１．４８６，２．０６８）であった（外国人データ）。
２型糖尿病患者にダパグリフロジン錠２０ｍｇ注）を１日１回７日間反復投与したとき、定常状態における２４時間の尿糖排泄量は、腎機能が正常である２型糖尿病患者では８５ｇ／日、軽度の腎機能障害を持つ２型糖尿病患者では５２ｇ／日、中等度の腎機能障害を持つ２型糖尿病患者では１８ｇ／日、重度の腎機能障害を持つ２型糖尿病患者では１１ｇ／日であった（外国人データ）。［５．３、９．２．２参照］
１６．６．２　肝機能障害
健康成人及び肝機能障害者にダパグリフロジン錠１０ｍｇを単回投与したとき、健康成人（６例）に対する軽度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類でＡ（６例））、中等度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類でＢ（６例））及び重度（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類でＣ（６例））の肝機能障害者におけるダパグリフロジンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均の比（９０％信頼区間）は、それぞれ０．８８２（０．５９８，１．３０１）及び１．０３３（０．７６５，１．３９６）、１．１２２（０．７６１，１．６５４）及び１．３５９（１．００７，１．８３６）並びに１．３９５（０．９４６，２．０５６）及び１．６６９（１．２３６，２．２５５）であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　糖尿病用薬
ピオグリタゾン、シタグリプチン、グリメピリド、メトホルミンとの併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。
ボグリボースとの併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は影響を受けなかった。
１６．７．２　利尿薬
ヒドロクロロチアジド、ブメタニドとの併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　その他の薬剤
（１）バルサルタン、シンバスタチン
併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。
（２）リファンピシン、メフェナム酸
併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。
（３）ワルファリン、ジゴキシン
併用により、ダパグリフロジンはこれらの薬剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．８　その他
ダパグリフロジン錠５ｍｇ「ＴＳＰ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和２年３月１９日薬生薬審発０３１９第１号）」に基づき、ダパグリフロジン錠１０ｍｇ「ＴＳＰ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
注）本剤の承認用量は５～１０ｍｇ／日である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　２型糖尿病患者を対象とした試験
（１）国内臨床試験
国内の臨床試験において、ダパグリフロジン錠５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回投与した１０１２例中１７２例（１７．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、頻尿３６例（３．６％）、口渇１８例（１．８％）、性器感染１７例（１．７％）、尿路感染１７例（１．７％）等であった。（先発初回承認時）
・用量反応試験（単独療法、Ｄ１６９２Ｃ００００５試験）
ダパグリフロジン錠１、２．５、５及び１０ｍｇの１２週間投与により、ＨｂＡ１ｃはプラセボに比べて有意に低下した（本剤の承認された用量は１日１回５又は１０ｍｇ）。ＨｂＡ１ｃのプラセボ（５４例）との差〔平均値±標準誤差〕は、５ｍｇ群（５８例）で－０．７４±０．１０％、１０ｍｇ群（５２例）で－０．８０±０．１０％であった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群で１．９％（１例／５４例）、５ｍｇ群で０％（０例／５８例）、１０ｍｇ群で１．９％（１例／５２例）であり、重度の低血糖は認められなかった。
・プラセボ対照二重盲検比較試験（単独療法、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験）
ダパグリフロジン錠５及び１０ｍｇの２４週間投与によりＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであり、プラセボに比べて有意に低下した。また、体重のプラセボとの差〔平均値±標準誤差〕は、５及び１０ｍｇ群でそれぞれ－１．２９±０．３５ｋｇ及び－１．３８±０．３５ｋｇであった。低血糖の有害事象発現割合は、プラセボ群で０％（０例／８７例）、５ｍｇ群で０％（０例／８６例）、１０ｍｇ群で２．３％（２例／８８例）であり、重度の低血糖は認められなかった。
プラセボ対照二重盲検比較試験（２４週時）の結果
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腎機能別のＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。
腎機能別（２４週時）の結果
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・非盲検長期投与試験（単独及び他の糖尿病用薬との併用療法、Ｄ１６９２Ｃ０００１２試験）
ダパグリフロジン錠５ｍｇ（１０ｍｇへの増量を含む）の単独及び併用療法によるＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。また、単独療法群における５２週時のベースライン値からの空腹時血糖変化量〔平均値±標準偏差〕は、－１４．３±２１．４ｍｇ／ｄＬ、体重変化量〔平均値±標準偏差〕は、－２．５８±２．２９ｋｇであった。低血糖の有害事象発現割合は、単独療法群２．４％（６例／２４９例）、スルホニルウレア剤併用群６．６％（８例／１２２例）、ＤＰＰ－４阻害剤併用群３．２％（２例／６２例）、α－グルコシダーゼ阻害剤併用群０％（０例／６１例）、ビグアナイド系薬剤併用群２．８％（２例／７１例）、チアゾリジン系薬剤併用群１．６％（１例／６４例）、速効型インスリン分泌促進剤併用群６．１％（３例／４９例）、ＧＬＰ－１受容体作動薬併用群６．０％（３例／５０例）であった。重度の低血糖は認められなかった。
非盲検長期投与試験（５２週時）の結果
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ダパグリフロジン錠単独療法群の腎機能別のＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。
腎機能別（５２週時）の結果
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（２）海外臨床試験
・外国人の中等度腎機能障害患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験（単独療法、ＭＢ１０２０２９試験）
外国人の中等度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）におけるＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。
プラセボ対照二重盲検比較試験（２４週時）の結果
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また、ｅＧＦＲが４５以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の中等度腎機能障害患者における投与開始２４週後のダパグリフロジン錠５及び１０ｍｇ群の調整済み平均変化量のプラセボとの差（平均値±標準誤差）は、空腹時血糖でそれぞれ－２４．８±１２．４ｍｇ／ｄＬ及び－２４．４±１２．７ｍｇ／ｄＬ、体重でそれぞれ－１．９±０．７ｋｇ及び－２．３±０．７ｋｇであった。［５．３、８．２、１１．１．１参照］
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　製造販売後臨床試験
（１）プラセボ対照二重盲検比較試験（ＤＰＰ－４阻害薬との併用を含むインスリン製剤との併用療法、Ｄ１６９２Ｃ０００１３試験）
ｅＧＦＲが４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上の２型糖尿病患者を対象とし、インスリン製剤〔０．２単位／ｋｇ／日以上かつ１５単位／日以上〕の単独又はＤＰＰ－４阻害薬との併用療法に加え、ダパグリフロジン錠５ｍｇ併用１６週間投与におけるＨｂＡ１ｃ変化量の結果は次のとおりであった。低血糖の有害事象発現割合は、１６週間の二重盲検投与期ではダパグリフロジン錠併用群１９．５％（２４例／１２３例）、プラセボ併用群２３．３％（１４例／６０例）であった。
インスリン製剤との併用療法試験（１６週時）の結果
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１６週間の二重盲検期にダパグリフロジン錠併用群に割り付けられ、３６週間の非盲検期に移行し、ダパグリフロジン錠を５２週間継続投与（ダパグリフロジン錠１０ｍｇへの増量を含む）した症例において、ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量（標準偏差）は、－０．７４（０．７４６）％（１２２例）であった。低血糖の有害事象発現割合は５２週間ダパグリフロジン錠併用投与群で３５．０％（４３例／１２３例）であり、重度の低血糖は認められなかった。

１８．１　作用機序
ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）２は、腎尿細管に特異的に発現しており、近位尿細管でグルコースを再吸収する役割を担う主要な輸送体である。ダパグリフロジンは、ＳＧＬＴ２の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。ダパグリフロジンは、腎におけるグルコースの再吸収を抑制し、尿中グルコース排泄を促進することにより、空腹時及び食後の血糖コントロールを改善する。
１８．２　ＳＧＬＴ２に対する阻害作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、ダパグリフロジンは、ヒトＳＧＬＴ２を選択的に阻害し（Ｋｉ値：０．５５ｎＭ）、その選択性はＳＧＬＴ１（Ｋｉ値：８１０ｎＭ）との比較で約１４００倍高かった。ＳＧＬＴ１は、腎尿細管のほか、腸内に存在してグルコース吸収に関与する主要な輸送体である。
１８．３　尿中グルコース排泄促進作用及び血糖低下作用
遺伝的糖尿病モデルのＺＤＦラットにダパグリフロジンを単回経口投与した試験で、尿中グルコース排泄量の増加と共に血漿中グルコース濃度の低下が認められた。また、ＺＤＦラットにダパグリフロジンを１５日間反復経口投与した試験では、投与１５日目の絶食下での尿中グルコース排泄量は用量依存的に増加し、投与８日目及び投与１４日目にそれぞれ絶食下及び摂餌下での血漿中グルコース濃度は用量依存的に低下した。
日本人２型糖尿病患者を対象とした第Ｉ相反復投与試験において、ダパグリフロジン１０ｍｇを投与したとき、投与１及び１４日目の投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量は増加し、投与１３日目のＯＧＴＴ後の血糖値のＡＵＣ０－４ｈが低下した。

一包可：条件付可

瓶又はＰＴＰシートから取り出した後は、高温・高湿を避ける。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

Ｔ’ｓファーマ

販売会社

武田薬品