デベルザ錠２０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。
２．３．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。

効能・効果

２型糖尿病。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
５．２．　本剤は２型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、１型糖尿病の患者には投与をしないこと。
５．３．　重度腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと〔８．３、９．２．１、１６．６．１参照〕。
５．４．　中等度腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔８．３、９．２．２、１６．６．１、１７．１．３参照〕。

用法・用量

通常、成人にはトホグリフロジンとして２０ｍｇを１日１回朝食前又は朝食後に経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。
８．３．　本剤投与により、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること〔５．３、５．４、９．２．１、９．２．２参照〕。
８．４．　尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがあるので、十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．５．　本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者や利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること〔９．１．３、９．８高齢者の項、１０．２、１１．１．３参照〕。
８．６．　本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること。
（１）．　悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。
（２）．　特に、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
（３）．　患者に対し、次の点を指導すること。
・　ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）を指導すること。
・　ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。
・　血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。
〔１１．１．４参照〕。
８．７．　排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
８．８．　本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
８．９．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。
９．１．１．　尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．４、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。
・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・　栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。
・　激しい筋肉運動。
・　過度のアルコール摂取。
〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　脱水を起こしやすい次の患者。
・　血糖コントロールが極めて不良の患者。
・　高齢者。
・　利尿剤併用患者。
〔８．５、１０．２、１１．１．３参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者：投与しないこと（本剤の効果が期待できない）〔５．３、８．３、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　中等度腎機能障害のある患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤の効果が十分に得られない可能性がある）〔５．４、８．３、１６．６．１、１７．１．３参照〕。
重度肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害薬、インスリン製剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬等）〔１１．１．１参照〕［低血糖が起こるおそれがある（血糖降下作用の増強による）。特にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖発現のリスクが増加するおそれがあることから、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること（血糖降下作用の増強による）］。
２）．　血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、フィブラート系薬剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖が起こるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の増強による）］。
３）．　血糖降下作用を減弱する薬剤（副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン等）［血糖が上昇するおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の減弱による）］。
４）．　利尿作用を有する薬剤（ループ利尿剤、チアジド系利尿剤等）〔８．５、９．１．３、１１．１．３参照〕［必要に応じ利尿剤の用量を調整するなど注意するとともに、血圧、脈拍数、尿量、血清ナトリウム濃度等を確認し、脱水症状の発現に注意すること（本剤との併用により、利尿作用が増強されるおそれがある）］。
５）．　プロベネシド〔１６．７．１参照〕［併用すると本剤のＣｍａｘが１．２２倍・ＡＵＣが２．３３倍に増加する（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　低血糖（１．５～３８．６％）：低血糖（初期症状：脱力感、高度空腹感、発汗等）があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用
により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．１、８．９、９．１．２、１０．２、１７．１．１、１７．１．２、１７．２．１、１７．２．２参照〕。
１１．１．２．　腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症（いずれも頻度不明）：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある〔８．４、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　脱水（頻度不明）：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること）〔８．５、９．１．３、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。
１１．１．４．　ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）（頻度不明）〔８．６参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（１％未満）発疹、（頻度不明）皮膚そう痒症。
２）．　腎臓：（５％以上）頻尿、（１～５％未満）尿路感染、尿量増加、尿中ケトン体陽性、（１％未満）尿路結石、夜間頻尿、尿中β２ミクログロブリン増加。
３）．　消化器：（１～５％未満）便秘、空腹、（１％未満）下痢、腹痛。
４）．　精神神経系：（１～５％未満）めまい、（１％未満）頭痛。
５）．　生殖器：（１～５％未満）性器感染（外陰部膣カンジダ症等）、（頻度不明）陰部そう痒症。
６）．　循環器：（１％未満）血圧上昇、起立性低血圧。
７）．　呼吸器：（１％未満）上気道炎。
８）．　その他：（５％以上）血中ケトン体増加、口渇、（１％未満）倦怠感、体重減少。
発現頻度は、承認用量以外の投与での頻度を含む。

高齢者

脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある〔８．５、１１．１．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、インスリン製剤等を使用すること。類薬の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂拡張及び尿細管拡張が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性（１５例）にトホグリフロジン２０ｍｇを絶食時単回経口投与した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを示す。
図　健康成人男性における絶食時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移

表　健康成人男性における絶食時単回経口投与後の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
健康成人男性（６例）にトホグリフロジン２０ｍｇを１日１回７日間食前に反復経口投与した場合、血中濃度は２日目で定常状態に達した。ＡＵＣ０－２４ｈ及びＣｍａｘに関する累積係数（反復投与時／初回投与時）は、それぞれ０．９２４及び０．８６１であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性（１５例）にトホグリフロジン２０ｍｇを単回経口投与した場合、絶食投与時に対する食前１５分投与時又は食後３０分投与時のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均の比（９０％信頼区間）は、０．８７９（０．７６３－１．０１）及び０．８８６（０．８４６－０．９２７）又は０．６７２（０．５６６－０．７９７）及び０．９２６（０．８８６－０．９６９）であった。
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
外国人の健康成人男性（６例）において放射性標識体のトホグリフロジン０．１ｍｇ静脈内投与注１）及び２０ｍｇ単回経口投与時のＡＵＣｉｎｆより算出した絶対的バイオアベイラビリティは９７．５％であった。
注１）本剤の承認された投与経路は経口投与である。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
ヒト血漿に放射性標識体のトホグリフロジン０．１～１０μｇ／ｍＬを添加したｉｎ　ｖｉｔｒｏの検討で、トホグリフロジンの血漿蛋白結合率は８２．３～８２．６％であった。また、主要代謝物であるカルボン酸体は５２．７～５５．０％であった（平衡透析法）。
１６．４　代謝
１６．４．１　血漿中代謝物
外国人の健康成人男性（６例）に放射性標識体のトホグリフロジン２０ｍｇを経口投与した場合、トホグリフロジン及びカルボン酸体のＡＵＣ１－２４ｈは血漿中総放射能量の４２％及び５２％であった。カルボン酸体はＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｆ３Ｂ及びアルコール脱水素酵素等によって生成されると推定された。
１６．４．２　代謝酵素
トホグリフロジンは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４／５を阻害せず（ＩＣ５０＞５０μｍｏｌ／Ｌ）、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６及び３Ａ４を誘導しなかった（濃度：０．５～５０μｍｏｌ／Ｌ）。
１６．５　排泄
１６．５．１　尿中及び糞中排泄率
外国人の健康成人男性（６例）に放射性標識体のトホグリフロジン２０ｍｇを経口投与した場合、投与放射能量のうち投与４８時間後までに尿中に７６．２％が、投与９６時間後までに糞便中に２１．４％が排泄された。
１６．５．２　トランスポーター
トホグリフロジンは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、Ｐ‐糖タンパク質の基質であるが、Ｐ‐糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送は阻害しなかった（ＩＣ５０＞５００μｍｏｌ／Ｌ）。トホグリフロジンは有機アニオントランスポーターＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及び有機カチオントランスポーターＯＣＴ２による能動的な輸送は認められず、ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質（シンバスタチン及びフルバスタチン）の取り込みに対して弱い阻害作用を示した（ＩＣ５０：各４８０、３７０μｍｏｌ／Ｌ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害を有する２型糖尿病患者
外国人の軽度（５０≦ｅＧＦＲ≦８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、中等度（３０≦ｅＧＦＲ＜５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）及び重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）腎機能障害を有する２型糖尿病患者（各８～９例）にトホグリフロジン２０ｍｇを経口投与した場合、腎機能が正常（８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２＜ｅＧＦＲ）な２型糖尿病患者（１１例）と比較してトホグリフロジンのＣｍａｘはそれぞれ０．９１７、０．９８０及び０．８６３倍、ＡＵＣｉｎｆはそれぞれ１．１６、１．２２及び１．１７倍であった。また、前記の軽度、中等度、重度腎機能障害を有する２型糖尿病患者及び腎機能が正常な２型糖尿病患者における２４時間累積尿糖排泄量（平均値±標準偏差、ｇ）は、ベースラインで８．８０±１７．０、２．００±３．７６、０．５５３±０．２４７及び６．７１±８．７７、投与１日目で４７．２±２９．９、２１．２±８．８６、１１．９±７．２７及び８１．５±３４．０であった（単回投与試験）。［５．３、５．４、９．２．１、９．２．２参照］
日本人の中等度腎機能障害（３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）を有する２型糖尿病患者（７例）にトホグリフロジン４０ｍｇ注２）を経口投与した場合、腎機能が正常（９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２≦ｅＧＦＲ）な２型糖尿病患者（８例）と比較してトホグリフロジンのＣｍａｘは１．３３倍、ＡＵＣｉｎｆは１．４８倍であった。また、腎機能が正常な２型糖尿病患者及び中等度腎機能障害を有する２型糖尿病患者における２４時間累積尿糖排泄量（平均値±標準偏差、ｇ）は、ベースラインで３８．６±４０．４及び２．４６±３．１７、投与１日目で１３８±４１．７及び４７．０±１４．５であった（２４週間投与試験の初回投与時）。［５．４、９．２．１、９．２．２参照］
注２）本剤の承認された１回用量は２０ｍｇである。
１６．６．２　肝機能障害患者
中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃｌａｓｓ　Ｂ、９例）にトホグリフロジン４０ｍｇ注３）を単回経口投与した場合、健康成人（８例）と比較してトホグリフロジンのＣｍａｘは１．４７倍、ＡＵＣｉｎｆは１．７０倍であった。［９．３参照］
注３）本剤の承認された１回用量は２０ｍｇである。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　プロベネシド
外国人の健康成人男性（１５例）においてトホグリフロジン１０ｍｇ注４）（単回）にプロベネシド１，０００ｍｇを１日２回、２．５日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均の比（９０％信頼区間）は１．２２（１．０６－１．４０）及び２．３３（２．２２－２．４４）であった。［１０．２参照］
注４）本剤の承認された１回用量は２０ｍｇである。
１６．７．２　ケトコナゾール
外国人の健康成人男性（１５例）においてトホグリフロジン１０ｍｇ注５）（単回）にケトコナゾール４００ｍｇを１日１回、５日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均の比（９０％信頼区間）は１．２２（１．０６－１．４０）及び１．２６（１．２０－１．３２）であった。
注５）本剤の承認された１回用量は２０ｍｇである。
１６．７．３　その他の薬剤
トホグリフロジンとグリメピリド、メトホルミン、シタグリプチン、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ミグリトール、バルサルタン、フロセミド、アトルバスタチン又はワルファリンを併用したとき、これらの薬剤はいずれもトホグリフロジンの曝露量に影響しなかった。また、トホグリフロジンはこれらの薬剤の曝露量にほとんど影響しないことが示された。トホグリフロジンとボグリボースを併用したとき、トホグリフロジンの曝露量に影響しなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　単独療法
（１）国内第ＩＩ／ＩＩＩ相プラセボ対照二重盲検比較試験
食事療法・運動療法にて血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、プラセボ、トホグリフロジン１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇ注１）のいずれかを１日１回２４週間経口投与した。２４週時（最終評価時）における結果は次表のとおりであった。ＨｂＡ１ｃの投与前からの変化量において、トホグリフロジン群はプラセボ群と比べ有意な低下が認められた。
注１）本剤の承認された１回用量は２０ｍｇである。
表　プラセボ対照二重盲検比較試験（２４週時）の結果
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また、投与前からの体重変化量（最小二乗平均±標準誤差、ｋｇ）は、プラセボ群－０．３５６±０．２４３、トホグリフロジン２０ｍｇ群－２．８５１±０．２３８であり、トホグリフロジン群で体重減少が認められた。
副作用発現割合はプラセボ群で７．１％（４／５６例）、トホグリフロジン１０ｍｇ群で２７．６％（１６／５８例）、２０ｍｇ群で２５．９％（１５／５８例）、４０ｍｇ群で２７．６％（１６／５８例）であった。主な副作用は、血中ケトン体増加（プラセボ群１．８％（１／５６例）、１０ｍｇ群３．４％（２／５８例）、２０ｍｇ群１２．１％（７／５８例）、４０ｍｇ群１３．８％（８／５８例）、以下同様）、頻尿（１．８％（１／５６例）、５．２％（３／５８例）、６．９％（４／５８例）、１０．３％（６／５８例））、尿中ケトン体陽性（０％（０／５６例）、１．７％（１／５８例）、５．２％（３／５８例）、０％（０／５８例））であった。最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、プラセボ群で０％（０／５６例）、トホグリフロジン１０ｍｇ群で１．７％（１／５８例）、２０ｍｇ群で０％（０／５８例）、４０ｍｇ群で１．７％（１／５８例）であった。［１１．１．１参照］
（２）国内第ＩＩＩ相長期投与試験
食事療法・運動療法にて血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、トホグリフロジン２０ｍｇを１日１回５２週間経口投与した。２４週時及び５２週時における結果は次表のとおりであり、安定した血糖コントロールが得られた。
表　単独長期投与試験の結果
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また、投与前からの体重変化量（平均値±標準偏差、ｋｇ）は２４週時－２．７２±１．４４、５２週時－３．０６±２．１５であり、体重減少が持続した。
副作用発現割合は３９．１％（２５／６４例）であった。主な副作用は、血中ケトン体増加６．３％（４／６４例）、頻尿１２．５％（８／６４例）、口渇１０．９％（７／６４例）であった。最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、６．３％（４／６４例）であった。［１１．１．１参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相経口血糖降下薬併用試験
食事療法・運動療法に加えて、経口血糖降下薬１剤の治療で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、トホグリフロジン２０ｍｇと経口血糖降下薬の２剤を５２週間併用投与した。２４週時及び５２週時における結果は次表のとおりであった。
表　経口血糖降下薬併用試験の結果
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副作用発現割合は全例で４０．６％（７１／１７５例）であった。主な副作用は、全例で血中ケトン体増加１３．１％（２３／１７５例）、口渇７．４％（１３／１７５例）及び頻尿５．７％（１０／１７５例）であった。同様に、スルホニルウレア剤併用では、頻尿１７．６％（６／３４例）、血中ケトン体増加１１．８％（４／３４例）、口渇８．８％（３／３４例）、便秘５．９％（２／３４例）、発疹５．９％（２／３４例）であり、速効型インスリン分泌促進薬併用及びビグアナイド系薬剤併用で２例以上発現した副作用は認められなかった。また、チアゾリジン系薬剤併用で血中ケトン体増加３６．４％（１２／３３例）、尿量増加１２．１％（４／３３例）、口渇１２．１％（４／３３例）、頻尿６．１％（２／３３例）、膀胱炎６．１％（２／３３例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用で口渇６．３％（２／３２例）、血中ケトン体増加６．３％（２／３２例）、ＤＰＰ‐４阻害薬併用で血中ケトン体増加１１．４％（４／３５例）、尿中ケトン体陽性５．７％（２／３５例）、口渇１１．４％（４／３５例）であった。最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、トホグリフロジンとスルホニルウレア剤併用で１４．７％（５／３４例）、速効型インスリン分泌促進薬併用で０％（０／８例）、ビグアナイド系薬剤併用で０％（０／３３例）、チアゾリジン系薬剤併用で３．０％（１／３３例）、α‐グルコシダーゼ阻害剤併用で０％（０／３２例）、ＤＰＰ‐４阻害薬併用で２．９％（１／３５例）であった。［１１．１．１参照］
１７．１．３　国内第ＩＩ相腎機能の異なる２型糖尿病患者を対象とした試験
食事療法・運動療法のみ、若しくは食事療法・運動療法に加えて経口血糖降下薬１剤の治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（腎機能正常群（９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２≦ｅＧＦＲ）及び中等度腎機能障害群（３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２））にトホグリフロジン４０ｍｇ注４）を１日１回２４週間経口投与した。２４週時における結果は次表のとおりであり、ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）の減少幅は腎機能正常群に比べて中等度腎機能障害患者では小さかった。
注４）本剤の承認された１回用量は２０ｍｇである。
表　腎機能の異なる２型糖尿病患者を対象とした試験の結果
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副作用発現割合は腎機能正常群で２３．１％（３／１３例）、中等度腎機能障害群で１３．３％（４／３０例）であった。主な副作用は中等度腎機能障害群での頻尿１０．０％（３／３０例）であった。［５．４、９．２．２参照］
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　インスリン製剤併用試験
食事療法・運動療法に加えてインスリン治療（基礎インスリン製剤とＤＰＰ‐４阻害薬との併用治療を含む）で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象に、１６週間のプラセボ対照二重盲検期にプラセボ又はトホグリフロジン２０ｍｇを１日１回併用投与した結果は次表のとおりであった。
表　インスリン製剤併用プラセボ対照二重盲検比較試験（１６週時）の結果
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１６週間の二重盲検期に継続して３６週間の非盲検期に移行し各群にトホグリフロジン２０ｍｇを１日１回併用投与した。投与前から５２週時までのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）の変化量（平均値±標準偏差、％）はトホグリフロジン群で－０．７６±０．８８であった。
低血糖症の副作用発現割合は１６週間の二重盲検期のプラセボ群で１５．７％（１１／７０例）、トホグリフロジン群で２７．９％（３９／１４０例）であった。また、トホグリフロジン群における５２週間では３８．６％（５４／１４０例）であった。［１１．１．１参照］
１７．２．２　ＧＬＰ‐１受容体作動薬併用試験
食事療法・運動療法に加えてＧＬＰ‐１受容体作動薬単剤治療中で血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者（６７例）を対象に、トホグリフロジン２０ｍｇを１日１回５２週間併用投与した。投与前（８．５７±１．０４）から５２週時（ＬＯＣＦ法を適用）までのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）の変化量は－０．５９±０．９９であった（平均値±標準偏差、％）。
最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、１．５％（１／６７例）であった。［１１．１．１参照］

１８．１　作用機序
トホグリフロジンは腎糸球体で濾過されるグルコースの再吸収を担うトランスポーターであるナトリウム・グルコース共輸送体‐２（ｓｏｄｉｕｍ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏ‐ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　２、ＳＧＬＴ２）を選択的に阻害し、尿中へのグルコース排泄を促進することにより血糖を低下させる。
１８．２　ＳＧＬＴ２阻害作用
ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、トホグリフロジンのヒトＳＧＬＴ２に対する阻害活性（Ｋｉ値：０．００２９μｍｏｌ／Ｌ）は、ヒトＳＧＬＴ１に対する阻害活性（Ｋｉ値：６．０μｍｏｌ／Ｌ）の２，１００倍強かった。一方、主要代謝物であるカルボン酸体のＳＧＬＴ２阻害活性（ＩＣ５０値：２．７μｍｏｌ／Ｌ）はトホグリフロジン（ＩＣ５０値：０．００３９μｍｏｌ／Ｌ）の１／７００と弱かった。
１８．３　尿糖排泄亢進作用及び血糖降下作用
１８．３．１　２型糖尿病モデル動物
トホグリフロジンをＺＤＦラットに単回経口投与した結果、投与後１２時間までの４時間ごとの各期間のグルコース腎排泄クリアランス値は溶媒投与群と比べて有意に高値であった。また、ｄｂ／ｄｂマウスにトホグリフロジンを４週間反復経口投与した結果、糖化ヘモグロビン値が溶媒投与群に比べて有意に低下した。
１８．３．２　２型糖尿病患者（国際共同第ＩＩ相試験、日本人）
トホグリフロジン２．５、５、１０、２０、４０ｍｇ注）を１日１回１２週間投与した結果、最終投与日の１日累積尿糖排泄量の初回投与前からの変化量は２０ｍｇ投与でほぼ最大になった。また、ＨｂＡ１ｃ及び空腹時血糖が用量依存的に低下した。
注）本剤の承認された１回用量は２０ｍｇである。
１８．４　食後過血糖改善作用
２型糖尿病モデル動物のＧＫラットにトホグリフロジンを単回経口投与した結果、食餌負荷による血糖値の上昇を溶媒投与群に比べて有意に抑制した。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

興和

販売会社