メタクト配合錠ＬＤ

警告

１．１．　重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されているので、乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと〔２．２、２．３、２．５、８．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．２参照〕。
１．２．　腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に７５歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること〔８．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項、１１．１．２参照〕。

禁忌

２．１．　心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者［ピオグリタゾンでは、動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある］〔１１．１．１、１１．１．３参照〕。
２．２．　次に示す患者［メトホルミンによる乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．３、１１．１．２参照〕。
・　乳酸アシドーシスの既往のある患者［メトホルミンによる乳酸アシドーシスを起こしやすい］。
・　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者又は透析患者（腹膜透析を含む）［メトホルミンによる乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔９．２．１参照〕。
・　心血管系に高度障害、肺機能に高度障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［メトホルミンによる乳酸アシドーシスを起こしやすい；嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する］。
・　脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）［メトホルミンによる乳酸アシドーシスを起こしやすい］。
・　過度のアルコール摂取者［メトホルミンによる乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１０．１参照〕。
２．３．　重度肝機能障害のある患者［肝臓における乳酸の代謝能が低下し、メトホルミンによる乳酸アシドーシスを起こしやすい。また、重度肝機能障害の場合、ピオグリタゾンは主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある］〔１．１、８．３、９．３．１参照〕。
２．４．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる］。
２．５．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない、また、乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．３、１１．１．２参照〕。
２．６．　栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある］〔１１．１．５参照〕。
２．７．　本剤の各成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．８．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

２型糖尿病（ただし、ピオグリタゾン塩酸塩及びメトホルミン塩酸塩の併用による治療が適切と判断される場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤を２型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
５．２．　原則として、既にピオグリタゾン塩酸塩（ピオグリタゾンとして１日１５ｍｇ又は３０ｍｇ）及びメトホルミン塩酸塩（メトホルミン塩酸塩として１日５００ｍｇ）を併用し状態が安定している場合、本剤の使用を検討、あるいはピオグリタゾン塩酸塩（ピオグリタゾンとして１日１５ｍｇ又は３０ｍｇ）又はメトホルミン塩酸塩（メトホルミン塩酸塩として１日５００ｍｇ）単剤の治療により効果不十分な場合に、本剤の使用を検討すること。
５．３．　本剤投与中において、本剤の投与がピオグリタゾン塩酸塩及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。
５．４．　本剤の適用においては、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行うこと。
５．５．　本剤を使用する場合は、インスリン抵抗性が推定される患者に限定すること。インスリン抵抗性の目安は肥満度（Ｂｏｄｙ　Ｍａｓｓ　Ｉｎｄｅｘ＝ＢＭＩ　ｋｇ／㎡）で２４以上あるいはインスリン分泌状態が空腹時血中インスリン値で５μＵ／ｍＬ以上とする。

用法・用量

通常、成人には１日１回１錠（ピオグリタゾン／メトホルミン塩酸塩として１５ｍｇ／５００ｍｇ）を朝食後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　ピオグリタゾンの投与により浮腫が比較的女性に多く報告されているので、女性に投与する場合は、浮腫の発現に留意し、本剤に含まれるピオグリタゾンとしての投与量は１日１回１５ｍｇから投与を開始することが望ましい〔８．１、１１．１．３参照〕。
７．２．　中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）では、メトホルミンの血中濃度が上昇し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性があるため、次の点に注意すること［１）メトホルミン塩酸塩を少量より開始し、効果を観察しながら徐々に増量するなど、慎重に投与量を調節することが必要であるため、本剤投与がピオグリタゾン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用療法より適切であるか慎重に判断すること、２）本剤に含まれるピオグリタゾン及びメトホルミン塩酸塩の量、次に示すメトホルミン塩酸塩単剤の１日最高投与量の目安も考慮して、本剤の投与量を決めること：（参考）中等度の腎機能障害のある患者におけるメトホルミン塩酸塩単剤の１日最高投与量の目安；①４５≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡；１５００ｍｇ、②３０≦ｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡；７５０ｍｇ（メトホルミン塩酸塩単剤の承認用法は１日量を１日２～３回分割投与であるが、本剤（ピオグリタゾン／メトホルミン塩酸塩として１５ｍｇ／５００ｍｇ）の承認用法は１日１回投与である）、３）投与中は、より頻回に腎機能（ｅＧＦＲ等）を確認するなど慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること］（ｅＧＦＲ：推算糸球体濾過量）。特にｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔８．３、９．２．２、１１．１．２、１６．６．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が短期間に発現し、また心不全増悪あるいは心不全が発症することがあるので、服用中の浮腫、急激な体重増加、症状の変化に注意し、異常がみられた場合には直ちに本剤の服用を中止し、受診するよう患者を指導すること〔７．１、９．１．１、１１．１．１、１１．１．３参照〕。
８．２．　心電図異常や心胸比増大があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど十分に観察し、異常が認められた場合には投与を一時中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること〔１１．２参照〕。
８．３．　まれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある（リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている）。特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、次の点に注意すること〔１．１、１．２、２．５、１１．１．２参照〕。
（１）．　本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（ｅＧＦＲ等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否及び投与量の調節を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合には、より頻回に確認すること〔２．２、２．３、７．２、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項参照〕。
（２）．　脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること〔２．２、１０．２参照〕。
（３）．　本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、次の内容を患者及びその家族に十分指導すること。
・　過度のアルコール摂取を避けること〔２．２、１０．１参照〕。
・　発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は、脱水状態が懸念されるため、一旦服用を中止し、医師に相談すること〔２．２、９．１．３参照〕。
・　乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること〔１１．１．２参照〕。
（４）．　ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、メトホルミンの併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）、ヨード造影剤投与後４８時間は本剤の投与を再開しないこと（なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること）〔１０．２参照〕。
８．４．　低血糖を起こすことがあるので、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．２、１１．１．５参照〕。
８．５．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．５参照〕。
８．６．　ピオグリタゾンを投与された患者で膀胱癌の発生リスクが増加する可能性が完全には否定できないので、次の点に注意すること〔１５．１．１、１５．２．１参照〕。
・　膀胱癌治療中の患者には投与を避けること。また、特に、膀胱癌の既往を有する患者には本剤の有効性及び危険性を十分に勘案した上で、投与の可否を慎重に判断すること。
・　投与開始に先立ち、患者又はその家族に膀胱癌発症のリスクを十分に説明してから投与すること。また、投与中に血尿、頻尿、排尿痛等の症状が認められた場合には、直ちに受診するよう患者に指導すること。
・　投与中は、定期的に尿検査等を実施し、異常が認められた場合には、適切な処置を行い、また、投与終了後も継続して、十分な観察を行うこと。
８．７．　投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。
８．８．　急激な血糖下降に伴い、糖尿病性網膜症が悪化する例があるので留意すること。
８．９．　本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は確立していない（使用経験はない）。
８．１０．　本剤の有効成分であるメトホルミンはイメグリミンと作用機序の一部が共通している可能性があること、また、イメグリミンの国内臨床試験において、ビグアナイド系薬剤とイメグリミンを併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたとの報告があることから、併用薬剤の選択の際には留意すること〔１０．２参照〕。
９．１．１．　心不全発症のおそれのある心筋梗塞、心不全発症のおそれのある狭心症、心不全発症のおそれのある心筋症、心不全発症のおそれのある高血圧性心疾患等の心不全発症のおそれのある心疾患のある患者：循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある〔８．１、１１．１．１、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。
・　不規則な食事摂取、食事摂取量不足。
・　激しい筋肉運動。
〔８．４、１１．１．５参照〕。
９．１．３．　感染症患者：乳酸アシドーシスを起こすおそれがある〔８．３、１１．１．２参照〕。
腎機能障害患者：腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．２、１６．６．１参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）：投与しないこと〔２．２参照〕。
９．２．２．　中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）：慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔７．２、８．３参照〕。
９．２．３．　軽度腎機能障害のある患者〔８．３参照〕。
肝機能障害患者：肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：投与しないこと〔２．３参照〕。
９．３．２．　軽度～中等度肝機能障害のある患者〔８．３参照〕。

相互作用

ピオグリタゾンは主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ８で代謝され、他に複数の分子種が代謝に関与する〔１６．４．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：アルコール＜過度の摂取＞〔２．２、８．３、１１．１．２参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、本剤投与中は過度のアルコール摂取（飲酒）を避けること（肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ヨード造影剤〔８．３、１１．１．２参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、併用する場合は本剤の投与を一時的に中止する等適切な処置を行うこと（併用
により腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下することが考えられている）］。
２）．　腎毒性の強い抗生物質（ゲンタマイシン等）〔１１．１．２参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、併用する場合は本剤の投与を一時的に中止する等適切な処置を行うこと（併用により腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下することが考えられている）］。
３）．　利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔８．３、１１．１．２参照〕［脱水により乳酸アシドーシスを起こすことがあるため、脱水症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある）］。
４）．　糖尿病用薬（スルホニルウレア系薬剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１アナログ製剤、インスリン製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、イメグリミン等）〔１１．１．５参照〕［低血糖を発現するおそれがあるので、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること（併用時には、血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある）］。
５）．　イメグリミン〔８．１０参照〕［消化器症状の発現に注意すること（特に併用初期に多く発現する傾向が認められている）］。
６）．　糖尿病用薬及びその血糖降下作用を増強又は減弱する薬剤を併用している場合：①．　糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断剤、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、フィブラート系の高脂血症治療剤、ワルファリン、蛋白同化ステロイド等）［糖尿病用薬及びその血糖降下作用を増強する薬剤の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤のインスリン抵抗性改善作用が加わることによる影響に十分注意すること（血糖降下作用の増強による）］。
②．　糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、卵胞ホルモン、利尿剤、ピラジナミド、イソニアジド、ニコチン酸、フェノチアジン系薬剤等）［糖尿病用薬及びその血糖降下作用を減弱する薬剤の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤のインスリン抵抗性改善作用が加わることによる影響に十分注意すること（血糖降下作用の減弱による）］。
７）．　リファンピシン等のＣＹＰ２Ｃ８を誘導する薬剤［リファンピシンと併用するとピオグリタゾンのＡＵＣが５４％低下するとの報告があるので、リファンピシンと併用する場合は血糖管理状況を十分に観察し、必要な場合には本剤を増量すること（ＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、ピオグリタゾンの代謝が促進されると考えられる）］。
８）．　ＯＣＴ２を阻害する薬剤、ＭＡＴＥ１を阻害する薬剤、又はＭＡＴＥ２－Ｋを阻害する薬剤、シメチジン、ドルテグラビル、ビクテグラビル、バンデタニブ、イサブコナゾニウム、ピミテスピブ等［メトホルミンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて本剤を中止するなど慎重に投与すること（ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、又はＭＡＴＥ２－Ｋを介したメトホルミンの腎排泄が阻害されると考えられている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心不全（頻度不明）：心不全増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと（特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること）〔２．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　乳酸アシドーシス（頻度不明）：血中乳酸値上昇、乳酸／ピルビン酸比上昇、血液ｐＨ低下等を示し、予後不良のことが多く、一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、２．２、２．５、７．２、８．３、９．１．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．５妊婦、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２、１３．１参照〕。
１１．１．３．　浮腫（１％）：循環血漿量の増加によると考えられる浮腫があらわれることがあるので、浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行い、これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。
ピオグリタゾンによる浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で１０．４％（４４／４２２例）、糖尿病性神経障害合併例で１１．４％（３９／３４２例）、糖尿病性腎症合併例で１０．６％（３０／２８２例）であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向にあるので、これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること〔２．１、７．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　低血糖（０．５％）：低血糖症状（初期症状：脱力感、高度空腹感、発汗等）が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔２．６、８．４、８．５、９．１．２、１０．２、１５．１．２参照〕。
１１．１．６．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　胃潰瘍再燃（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　〈ピオグリタゾン〉①．　〈ピオグリタゾン〉血液：（０．１～５％未満）貧血、白血球減少、血小板減少［血液検査を定期的（３ヵ月に１回程度）に行うこと］。
②．　〈ピオグリタゾン〉循環器：（０．１～５％未満）血圧上昇、＊心胸比増大、＊心電図異常、動悸、胸部圧迫感、顔面潮紅。
③．　〈ピオグリタゾン〉過敏症：（０．１～５％未満）発疹、湿疹、そう痒。
④．　〈ピオグリタゾン〉消化器：（０．１～５％未満）悪心・嘔吐、胃部不快感、胸やけ、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、食欲亢進、食欲不振。
⑤．　〈ピオグリタゾン〉肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。
⑥．　〈ピオグリタゾン〉精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、ふらつき、頭痛、眠気、倦怠感、脱力感、しびれ。
⑦．　〈ピオグリタゾン〉その他：（５％以上）ＬＤＨ上昇及びＣＫ上昇、（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇及びカリウム上昇、総蛋白低下及びカルシウム低下、体重増加及び尿蛋白増加、息切れ、（０．１％未満）関節痛、ふるえ、急激な血糖下降に伴う糖尿病性網膜症悪化、（頻度不明）※骨折［※：外国の臨床試験において、女性の骨折の発現頻度の上昇が認められた（ピオグリタゾン）］、※※糖尿病性黄斑浮腫の発症又は※※糖尿病性黄斑浮腫増悪［※※：浮腫、体重増加に伴ってあらわれることがあるので、視力低下等の異常が認められた場合には黄斑浮腫の可能性を考慮し適切な処置を行うこと（ピオグリタゾン）］。
＊）〔８．２参照〕。
２）．　〈メトホルミン〉①．　〈メトホルミン〉消化器：（頻度不明）下痢、食欲不振、腹痛、悪心、嘔吐、腹部膨満感、便秘、消化不良、胃炎、胃腸障害、放屁増加［乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］。
②．　〈メトホルミン〉血液：（頻度不明）貧血、白血球減少、血小板減少、白血球増加、好酸球増加。
③．　〈メトホルミン〉過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒。
④．　〈メトホルミン〉肝臓：（頻度不明）肝機能異常。
⑤．　〈メトホルミン〉腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。
⑥．　〈メトホルミン〉代謝異常：（頻度不明）ＣＫ上昇、ケトーシス、乳酸上昇、血中カリウム上昇、血中尿酸増加。
⑦．　〈メトホルミン〉その他：（頻度不明）＊全身倦怠感、頭痛、頭重、眠気、＊筋肉痛、めまい・ふらつき、味覚異常、浮腫、発汗、脱力感、動悸、空腹感、［＊：全身倦怠感、筋肉痛は、乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること（メトホルミン）］、※ビタミンＢ１２減少［※：長期使用によりビタミンＢ１２の吸収不良があらわれることがある（メトホルミン）］。

高齢者

高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、次の点に注意すること〔１．２、８．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．２参照〕。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること［メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄され、また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する］。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に７５歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
・　高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、ｅＧＦＲ等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ピオグリタゾンについては、ラット器官形成期投与試験では、４０ｍｇ／ｋｇ以上の群で胚死亡率高値・胎仔死亡率高値、出生仔生存率低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、１６０ｍｇ／ｋｇ群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ１例、胚・胎仔死亡率の高値がみられた。また、メトホルミンでは、ラット、ウサギで胎仔への移行が認められており、ラットで催奇形作用が報告されている（また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい）〔２．８、１１．１．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ピオグリタゾンでは、ラットで乳汁中への移行が報告されており、メトホルミンでは、低濃度ながらもヒト乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意本剤とオルメサルタン　メドキソミル製剤等との一包化は避けること（一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある）。
１４．２．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究（１０年間の大規模コホート研究）において、ピオグリタゾンの膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている〔８．６、１５．２．１参照〕。
１５．１．２．　インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある〔１１．１．５参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラット及びマウスにピオグリタゾンを２４ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の３．６ｍｇ／ｋｇ／日以上の群に膀胱腫瘍がみられた〔８．６、１５．１．１参照〕。
１５．２．２．　家族性大腸腺腫症（ｆａｍｉｌｉａｌ　ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ：ＦＡＰ）のモデル動物であるＭｉｎマウスにピオグリタゾンの類薬（トログリタゾン及びロシグリタゾン）を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子（８２例）に対し、ピオグリタゾン／メトホルミン塩酸塩として３０ｍｇ／５００ｍｇ配合錠とピオグリタゾン塩酸塩３０ｍｇ１錠とメトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ２錠をクロスオーバー法により１日１回絶食下で経口投与した時のピオグリタゾン未変化体及びメトホルミン未変化体の血漿中濃度推移は添付文書の図のとおりであり、生物学的同等性が認められた。

また、３０ｍｇ／５００ｍｇ配合錠のピオグリタゾン未変化体、活性代謝物（Ｍ‐ＩＩ～ＩＶ）及びメトホルミン未変化体の薬物動態学的パラメータは次表のとおりであった。
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なお、Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットで調べた血糖低下作用において、Ｍ‐ＩＩ～ＩＶの活性は未変化体より弱かった。
１６．２　吸収
１６．２．１　外国人の健康成人男女（２８例）に対し、ピオグリタゾン／メトホルミン塩酸塩として１５ｍｇ／８５０ｍｇ注）錠を空腹時又は高脂肪食後に投与した時、高脂肪食後投与時においてメトホルミン未変化体のＣｍａｘが約２８％低下したが、メトホルミン未変化体のＡＵＣとピオグリタゾン未変化体のＡＵＣ及びＣｍａｘに差はみられなかった。
１６．２．２　健康成人男子（８例）に空腹時又は食後にピオグリタゾンとして１回３０ｍｇを単回経口投与した時、食後投与において未変化体のＴｍａｘの延長がみられた以外に未変化体の薬物速度論的パラメータに大きな差はなく、摂食による影響はほとんどないと考えられた。
１６．２．３　胃液酸度低酸者（５例）にピオグリタゾン３０ｍｇのクエン酸添加錠又は非添加錠をクロスオーバー法で単回投与した時、ピオグリタゾン未変化体の体内動態に大きな差はなく、クエン酸添加の影響はみられなかった。
１６．３　分布
［１４Ｃ］ピオグリタゾン塩酸塩をヒトの血清、４％ヒト血清アルブミン溶液に添加したときの蛋白結合率は、いずれも９８％以上であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　ピオグリタゾンの代謝にはチトクロームＰ４５０　１Ａ１、１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４の複数の分子種が関与している。また、ピオグリタゾンはヒトチトクロームＰ４５０分子種発現ミクロゾームの代謝活性に対して、チトクロームＰ４５０　１Ａ１、１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４にほとんど影響を与えなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．４．２　メトホルミンはヒト体内では代謝されず、また、チトクロームＰ４５０　１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４に影響を与えなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人男子（１４例）に空腹時にピオグリタゾンとして１回３０ｍｇを単回経口投与した時、尿中には主としてＭ‐ＩＶ～ＶＩが排泄され、投与後４８時間までの累積尿中排泄率は約３０％であった。
１６．５．２　メトホルミンはヒト体内では代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能正常者（クレアチニンクリアランス：＞９０ｍＬ／ｍｉｎ）、軽度（クレアチニンクリアランス：６１～９０ｍＬ／ｍｉｎ）及び中等度（クレアチニンクリアランス：３１～６０ｍＬ／ｍｉｎ）の腎機能障害者にメトホルミン塩酸塩８５０ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したときのメトホルミンの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。［７．２、９．２参照］
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注）本剤の最大承認用量は、ピオグリタゾン／メトホルミン塩酸塩として３０ｍｇ／５００ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　食事療法、運動療法に加えてメトホルミン塩酸塩を使用中の２型糖尿病
メトホルミン塩酸塩（１回２５０ｍｇ、１日２～３回）で効果不十分な２型糖尿病患者を対象に、１日１回ピオグリタゾンとして１５ｍｇ１２週間、その後３０ｍｇ１６週間併用投与したピオグリタゾン塩酸塩併用群と、プラセボ併用群でＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）を比較検討した結果、ピオグリタゾン塩酸塩併用群で０．６７±０．８０％（８３例の平均値±標準偏差）の下降が、プラセボ併用群では０．２５±０．９２％（８６例の平均値±標準偏差）の上昇が認められた。
ピオグリタゾン塩酸塩の副作用はピオグリタゾン塩酸塩併用群の１５．７％（１３／８３例）に認められ、主なものは浮腫・末梢性浮腫、ＢＮＰ上昇、上腹部痛であった。メトホルミン塩酸塩の副作用はピオグリタゾン塩酸塩併用群１２．０％（１０／８３例）、プラセボ併用群９．３％（８／８６例）に認められた。
１７．１．２　食事療法、運動療法に加えてピオグリタゾン塩酸塩を使用中の２型糖尿病
ピオグリタゾン（１５ｍｇ又は３０ｍｇ）で効果不十分な２型糖尿病患者を対象に、メトホルミン塩酸塩を１６週間投与した結果、メトホルミン塩酸塩２５０ｍｇを１日２回併用投与した際のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）は０．４５±０．６３％（２０４例の平均値±標準偏差）の下降が、５００ｍｇを１日１回併用投与した際のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）は０．４３±０．５２％（２０７例の平均値±標準偏差）の下降が認められ、１回５００ｍｇ１日１回投与の１回２５０ｍｇ１日２回投与に対する非劣性が検証された。
メトホルミン塩酸塩を５００ｍｇ１日１回で併用投与した群の６．７％（１４／２０８例）に副作用が認められ、主な副作用は下痢、浮腫であった。

１８．１　作用機序
〈ピオグリタゾン塩酸塩〉
１８．１．１　ピオグリタゾン塩酸塩はインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖新生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。
１８．１．２　末梢組織におけるインスリン作用増強
Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強した（ｅｘ　ｖｉｖｏ）。また、Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強した（ｅｘ　ｖｉｖｏ）。
１８．１．３　肝におけるインスリン作用増強
Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース‐６‐ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．１．４　インスリン受容体作用増強
Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール‐３‐キナーゼの活性を亢進させた（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．１．５　ＴＮＦ‐α産生抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットに認められる骨格筋ＴＮＦ‐α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
〈メトホルミン塩酸塩〉
１８．１．６　膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。次のものが血糖降下作用の主要な作用として提唱されている。
・肝での糖新生抑制
・末梢での糖利用促進
・腸管からのグルコース吸収抑制
〈ピオグリタゾン塩酸塩〉
１８．２　糖代謝改善作用
インスリン抵抗性を有する肥満型２型糖尿病モデル動物（ＫＫＡｙマウス、Ｗｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減した。一方、インスリン欠乏の１型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラット）の正常血糖には作用を示さなかった。
１８．３　耐糖能改善作用
インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すＷｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラット及びＺｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙラットにピオグリタゾンを１０～１２日間投与し、２０時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められた。
１８．４　インスリン抵抗性改善作用
１８．４．１　インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるＷｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラット及び肥満であるＺｕｃｋｅｒ　ｆａｔｔｙラットにピオグリタゾンを１４日間投与し、２０時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められた。
１８．４．２　肥満型糖尿病であるＫＫＡｙマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させた。
１８．４．３　肥満型糖尿病であるＷｉｓｔａｒ　ｆａｔｔｙラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高めた。
〈メトホルミン塩酸塩〉
１８．５　血糖低下作用
メトホルミン塩酸塩は各種動物（マウス、ラット、ウサギ等）において血糖低下作用を示す。この血糖低下作用はエタノール（ウサギ）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ラット）により抑制され、水素化麦角アルカロイド（ウサギ）により増強された。

一包可：条件付可

オルメサルタン　メドキソミル製剤等との一包化は避ける。一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

武田テバ薬品

販売会社

武田薬品