ソリクア配合注ソロスター

禁忌

２．１．　本剤の成分又は他のインスリン　グラルギン製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　低血糖症状を呈している患者〔１１．１．１参照〕。
２．３．　糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［インスリンのみを含有する製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない］。
２．４．　重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリンのみを含有する製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない］。

効能・効果

インスリン療法が適応となる２型糖尿病。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は食事療法・運動療法に加え、糖尿病用薬による治療で効果不十分な場合に使用を検討すること〔１７．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、５～２０ドーズ（インスリン　グラルギン／リキシセナチドとして５～２０単位／５～２０μｇ）を１日１回朝食前に皮下注射する。ただし、１日１回５～１０ドーズから開始し、患者の状態に応じて増減するが、１日２０ドーズを超えないこと。
なお、本剤の用量単位である１ドーズには、インスリン　グラルギン１単位及びリキシセナチド１μｇが含まれる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与は朝食前１時間以内に行い、食後の投与は行わないこと。
７．２．　本剤はインスリン　グラルギンとリキシセナチドを配合した製剤であるため、患者の状態に応じて用量を増減するなど、投与量は慎重に決定すること。なお、本剤は１ドーズ刻みで調節可能である。
７．３．　インスリン製剤以外の糖尿病用薬による治療で効果不十分な場合、５ドーズを目安として投与を開始すること。
７．３．１．　ＧＬＰ－１受容体作動薬による治療で効果不十分な場合、前治療で使用していたＧＬＰ－１受容体作動薬の投与を中止し、本剤と併用しないこと。週１回投与などの持続性ＧＬＰ－１受容体作動薬から本剤に変更する場合、その作用持続性を考慮し、次回に予定していた投与タイミングから本剤の投与を開始すること。
７．４．　基礎インスリン製剤による治療で効果不十分な場合、前治療で使用していた基礎インスリン製剤の種類に応じ、次を参考に本剤の投与を開始すること（なお、いずれの場合も本剤の初期用量として１０ドーズを超えないこと）〔１７．１．３参照〕。
７．４．１．　インスリン　グラルギン１００単位／ｍＬ製剤から本剤に変更する場合、通常初期用量は前治療のインスリン　グラルギン１００単位／ｍＬ製剤の１日投与量と同単位を目安として投与を開始する。
７．４．２．　インスリン　グラルギン３００単位／ｍＬ製剤又は１日２回投与の基礎インスリン製剤から本剤に変更する場合、通常初期用量は前治療の基礎インスリン製剤の１日投与量よりも低用量を目安として投与を開始する。
７．４．３．　インスリン　グラルギン以外の１日１回投与の基礎インスリン製剤から本剤に変更する場合、通常初期用量は前治療の基礎インスリン製剤の１日投与量と同単位を目安として投与を開始する。
７．４．４．　基礎インスリン製剤による治療で効果不十分な場合、本剤の投与にあたっては、前治療で使用していた基礎インスリン製剤の投与を中止し、本剤と併用しないこと。
７．５．　本剤の１日用量として２０ドーズを超える用量が必要な場合は、他の糖尿病用薬への切替えを検討すること。

肝機能障害患者

８．１．　投与する場合には、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３～４ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切替えを行うこと。
８．２．　本剤の投与開始時及びその後数週間は血糖コントロールのモニタリングを十分に行うこと。特に、高用量の基礎インスリン製剤を投与している患者が本剤に切り替える場合は、血糖コントロールが一時的に悪化する可能性があることから、注意すること〔８．１２参照〕。
８．３．　本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。
・　本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
・　本剤の自己注射にあたっては、必ず添付の取扱説明書を読むよう指導すること。
・　本剤の自己注射にあたっては、すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
８．４．　低血糖に関する注意について、その対処法も含め患者及びその家族に十分徹底させること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。
８．５．　急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性神経障害）があらわれることがあるので注意すること。
８．６．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．７．　急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．８．　胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．９．　胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔１１．１．４参照〕。
８．１０．　本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔１５．２．１参照〕。
８．１１．　本剤の有効成分の一つであるリキシセナチドとＤＰＰ－４阻害薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＤＰＰ－４阻害薬との併用
患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
８．１２．　ＧＬＰ－１受容体作動薬又は基礎インスリンとして１日１５単位以上による治療で効果不十分な場合に本剤へ切り替えた際の有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔８．２、１７．１参照〕。
８．１３．　本剤と他の糖尿病用注射剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。
８．１４．　同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、次の点を患者に指導すること。
・　本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から２～３ｃｍ離すこと〔１４．２．２参照〕。
・　注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。
８．１５．　皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがあるので、血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと（血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている）。
９．１．１．　重症胃不全麻痺等の重度胃腸障害のある患者：使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。
９．１．２．　膵炎の既往歴のある患者〔８．７、８．８、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。
・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・　下痢、嘔吐等の胃腸障害。
・　栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。
・　激しい筋肉運動。
・　過度のアルコール摂取。
〔８．４、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　自律神経障害のある患者：低血糖の自覚症状が明確でないことがある。
９．２．１．　重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）又は末期腎不全の患者：低血糖を起こすおそれがある。
重度腎機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。末期腎不全の患者は臨床試験では除外されている〔１１．１．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：低血糖を起こすおそれがある。
重度肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１１．１．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害薬、インスリン製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕、また、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）。特に、スルホニルウレア薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、スルホニルウレア薬の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。
２）．　モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン分泌促進、糖新生抑制作用による血糖降下作用を有する）］。
３）．　三環系抗うつ剤（ノルトリプチリン塩酸塩等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある）］。
４）．　サリチル酸誘導体（アスピリン、エテンザミド）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（糖に対するβ細胞の感受性の亢進やインスリン利用率の増加等による血糖降下作用を有し、また、末梢で弱いインスリン様作用を有する）］。
５）．　抗腫瘍剤（シクロホスファミド水和物）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある）］。
６）．　クロラムフェニコール［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序不明）］。
７）．　サルファ剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられており、腎機能低下、空腹状態遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる）］。
８）．　シベンゾリンコハク酸塩、ジソピラミド、ピルメノール塩酸塩水和物［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン分泌作用
を認めたとの報告がある）］。
９）．　フィブラート系薬剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する）］。
１０）．　レセルピン［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある）］。
１１）．　チアジド系利尿剤（トリクロルメチアジド）、ループ利尿剤（フロセミド）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（カリウム喪失が関与すると考えられており、カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある）］。
１２）．　副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン、トリアムシノロン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する）］。
１３）．　ＡＣＴＨ（テトラコサクチド酢酸塩）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（副腎皮質刺激作用により糖質コルチコイドの分泌が増加し、糖質コルチコイドは、糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する）］。
１４）．　アドレナリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制による血糖上昇作用を有する）］。
１５）．　グルカゴン、甲状腺ホルモン（レボチロキシンナトリウム水和物、乾燥甲状腺）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する）］。
１６）．　成長ホルモン（ソマトロピン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する）］。
１７）．　卵胞ホルモン（エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン）、経口避妊薬［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でインスリンの作用
に拮抗する）］。
１８）．　ニコチン酸［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす）］。
１９）．　濃グリセリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する）］。
２０）．　イソニアジド［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（炭水化物代謝を阻害することによる血糖上昇作用を有する）］。
２１）．　ダナゾール［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン抵抗性を増強するおそれがある）］。
２２）．　フェニトイン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン分泌抑制作用を有する）］。
２３）．　ブセレリン酢酸塩［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明、耐糖能を悪化させることがある）］。
２４）．　フェノチアジン誘導体［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明であるが、動物実験（ラット）において、インスリン分泌が低下したとの報告がある）］。
２５）．　たん白同化ステロイド（メスタノロン）［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明）］。
２６）．　ソマトスタチンアナログ製剤（オクトレオチド酢酸塩等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある）］。
２７）．　ペンタミジンイセチオン酸塩［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（膵臓のβ細胞に作用し、初期に低血糖、それに引き続いて高血糖を起こすことがある）］。
２８）．　β－遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール、セリプロロール塩酸塩等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制し、また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性があり、また、インスリン感受性は薬剤により増強あるいは減弱することが報告されている）］。
２９）．　炭酸リチウム［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明、インスリン分泌が減少したとの報告、逆に低血糖が発現したとの報告がある）］。
３０）．　クロニジン［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明、血糖値が低下したとの報告、逆に血糖値を上昇させたとの報告があり、また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある）］。
３１）．　吸収遅延により効果が減弱される薬剤＜経口＞（抗生物質＜経口＞、経口避妊薬等）［リキシセナチドの胃内容排出遅延作用が、併用する経口剤の吸収に影響を与えるおそれがあるため、血中濃度が一定の閾値に達することにより有効性を示す経口剤を併用
する場合は、本剤投与の１時間以上前、又は１１時間以上後にそれらの薬剤を服用すること〔１６．７参照〕（リキシセナチドの胃内容排出遅延作用による）］。
３２）．　クマリン系化合物：①．　クマリン系化合物（ワルファリンカリウム）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序不明）］。
②．　クマリン系化合物＜経口＞（ワルファリンカリウム＜経口＞）［リキシセナチドの類薬＜エキセナチド＞でプロトロンビン時間国際標準比＜ＩＮＲ＞の延長が報告されているので、本剤と併用する場合には、併用開始時あるいは終了時にＩＮＲ値を測定するなど、観察を十分に行うこと〔１６．７参照〕（リキシセナチドの胃内容排出遅延作用による）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　低血糖：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。低血糖が無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β－遮断剤投与中あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。
α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。低血糖症状が認められ経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。
臨床試験で報告された重篤な低血糖の発現割合は、０．１％（１／６７６例）であった〔２．２、８．４、８．６、９．１．３、９．２．１、９．３．１、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。
１１．１．２．　急性膵炎（頻度不明）：ＧＬＰ－１受容体作動薬の使用は、急性膵炎のリスクの増加に関連しているので、急性膵炎に特徴的な症状（嘔吐を伴う持続的な腹痛等）が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。また急性膵炎と診断された場合には、本剤の再投与は行わないこと〔８．７、８．８、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：全身性皮膚反応、血管神経性浮腫、気管支痙攣、低血圧等の異常が認められた場合には投与を中止すること。
１１．１．４．　胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）〔８．９参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％以上）悪心、（１～５％未満）腹部不快感、下痢、嘔吐、消化不良、便秘、胃腸炎、食欲不振、（１％未満）腹部膨満、腹痛。
２）．　肝胆道：（頻度不明）胆石症。
３）．　皮膚：（１％未満）多汗症、（頻度不明）蕁麻疹。
４）．　精神神経系：（１～５％未満）めまい、振戦、（１％未満）傾眠、（頻度不明）頭痛。
５）．　注射部位：（１～５％未満）注射部位反応（内出血、紅斑、浮腫、そう痒等）、（頻度不明）リポジストロフィー（皮下脂肪萎縮・皮下脂肪肥厚等）、皮膚アミロイドーシス。
６）．　感染：（頻度不明）上咽頭炎、上気道感染。
７）．　その他：（１～５％未満）疲労、（１％未満）倦怠感、空腹感。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、胃腸障害及び低血糖が発現しやすい）〔１１．１．１、１６．６．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対しては本剤を投与しないで、インスリン製剤を使用すること（リキシセナチドのヒトにおける潜在的なリスクは不明であるが、リキシセナチドにおける動物実験では、生殖発生毒性が報告されており、胚・胎仔発生に関する試験において、ラットではヒトにリキシセナチドを１回２０μｇ、１日１回投与時の血漿中曝露量（ＡＵＣ）の少なくとも約４．６倍で胎仔成長遅延、胎仔骨格異常及び胎仔骨化遅延、ウサギでは約３２倍で骨化遅延が認められた）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、微量のリキシセナチドが乳汁中へ移行することが認められている）。授乳を継続する場合、授乳期にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　本剤はＪＩＳ　Ｔ　３２２６－２に準拠したＡ型専用注射針を用いて使用すること。
１４．１．２．　本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
１４．１．３．　本剤と他の製剤を混合しないこと。
１４．１．４．　本剤は無色澄明な液である。液に濁りがある場合、又は変色や粒子を認める場合には使用しないこと。
１４．１．５．　本剤のカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　１本を複数の患者に使用しないこと。
１４．２．２．　皮下注射は腹部・大腿部又は上腕部に行う。同一部位内で投与する場合は前回の注射箇所より２～３ｃｍ離して注射すること〔８．１４参照〕。
１４．２．３．　静脈内及び筋肉内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。
２０．１．　使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、キャップ等により遮光して保存すること。
２０．２．　使用開始後３１日以内に使用すること（使用時の安定性試験（２５℃±２）に基づく）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。
１５．１．２．　インスリンとピオグリタゾンを併用した場合、浮腫が多く報告されているので、併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。
１５．１．３．　ヒトインスリンに対する獲得抗体を有し高用量のインスリンを必要としている患者では、他のインスリン製剤から本剤に変更することによって、本剤の需要量が急激に変化することがある（また、本剤の投与により、インスリン　グラルギン又はリキシセナチドに対する抗体が産生される可能性があり、まれに、これらの抗体による血糖値変動があらわれ、用量調節が必要となることがある）。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　リキシセナチドにおいて、ラット及びマウスにおける２年間のがん原性試験にて、ヒトでの治療用量に比べ高用量の投与により非致死性甲状腺Ｃ細胞腫瘍が認められた。
本剤の国内第３相試験で評価した甲状腺Ｃ細胞増殖との関連が疑われる有害事象について、本剤群、リキシセナチド群及びインスリン　グラルギン群のいずれの投与群においても全般的に臨床的に意味のある変動はみられず、投与群間における明らかな違いは認められなかった。
甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する本剤の安全性は確立していない〔８．１０参照〕。
１５．２．２．　リキシセナチドにおいて、ラットでの生殖試験では影響は認められなかったが、イヌを用いた反復投与毒性試験において、ヒトに本剤１回２０μｇ、１日１回投与したときの血漿中曝露量（ＡＵＣ）の１１７倍で精巣への影響及び精巣上体への影響（精細管拡張、精子低形成、無精子症及び上皮変性等）がみられた。健康成人男性に投与した試験では精子形成に影響は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
（１）日本人２型糖尿病患者２０例に本剤２用量（５単位／５μｇ及び１０単位／１０μｇ）注１）を単回皮下投与したときのリキシセナチドの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

単回皮下投与後の血漿中リキシセナチド濃度推移（平均値＋標準偏差）

（２）外国人１型糖尿病患者２１例にインスリン　グラルギン０．４単位／ｋｇ・リキシセナチド０．２６４μｇ／ｋｇの配合比で注１）単回皮下投与したときのインスリン　グラルギンの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

注１）本剤の承認用量は、開始用量５～１０ドーズ（５～１０単位／５～１０μｇ）、最大用量２０ドーズ（２０単位／２０μｇ）である。
１６．２　吸収
１６．２．１　投与部位による比較
（１）インスリン　グラルギン
健康成人男子１２例に、１２５Ｉ‐インスリン　グラルギン０．２単位／ｋｇを上腕部、大腿部及び腹部に単回皮下投与したとき、血清中インスリン濃度、血清中外因性インスリン濃度並びに血糖値の推移に差はみられなかった。また、血清中インスリン濃度及び外因性インスリン濃度のＡＵＣ及びＣｍａｘ、血糖値のＡＵＣ及び最大降下度に投与部位間で有意な差は認められなかった。これらのことから本剤の薬理作用に投与部位による差はないと考えられた（外国人データ）。
（２）リキシセナチド
過体重及び肥満被験者４３例の異なる部位（腹部、上腕部、大腿部）にリキシセナチド１０μｇを単回皮下投与したとき、腹部投与に対する相対的バイオアベイラビリティ（ＡＵＣｌａｓｔ比［９０％信頼区間］）は、上腕部で１．０６［０．９３、１．２１］及び大腿部で１．００［０．８８、１．１４］であった（外国人データ）。
１６．３　分布
リキシセナチドのヒト血漿たん白質への結合は、約５００～５０，０００ｐｇ／ｍＬの濃度において、５５％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
リキシセナチドは、ＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ）に対する誘導作用を示さなかった。また、ＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ）に対する阻害作用を示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
リキシセナチドのヒト血漿中における代謝は非常に緩徐（半減期約３５時間）であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
ペプチドであるリキシセナチドは、標準的なたん白分解過程によって小さなペプチド及びアミノ酸に分解され、ペプチド（平均分子量５０ｋＤａ未満）は腎ろ過後の尿細管再吸収と代謝により消失すると考えられる。
リキシセナチドは、ヒトトランスポーター（ｈＯＣＴ２、ｈＯＡＴＰ１Ｂ１）に対する阻害作用を示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
リキシセナチド５μｇ注２）を腎機能正常被験者（クレアチニンクリアランス（ＣＬＣＲ）：＞８０ｍＬ／ｍｉｎ）、軽度腎機能障害患者（ＣＬＣＲ：５０ｍＬ／ｍｉｎ以上８０ｍＬ／ｍｉｎ以下）、中等度腎機能障害患者（ＣＬＣＲ：３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満）及び重度腎機能障害患者（ＣＬＣＲ：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）各８例に単回皮下投与したとき、リキシセナチドのＣｍａｘは腎機能正常被験者と比較して、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者でそれぞれ約１．０、１．０及び１．３倍であり、ＡＵＣ∞は１．１、１．２及び１．５倍であった。また、腎機能正常被験者、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者のｔ１／２ｚはそれぞれ２．６２、２．４１、２．６２及び２．８７時間であった（外国人データ）。
注２）リキシセナチド単剤の開始用量は１日１回１０μｇ、最大量は１日１回２０μｇである。
１６．６．２　高齢者
リキシセナチド２０μｇを高齢健康被験者（６５～７９歳、ＣＬＣＲ：５０．５～９１．８ｍＬ／ｍｉｎ）及び若年健康被験者（２４～４４歳、ＣＬＣＲ：８２．４～１６３．９ｍＬ／ｍｉｎ）各１８例に単回皮下投与したとき、Ｃｍａｘは同様であったものの、高齢健康被験者群ではＡＵＣ∞が約１．３倍増加し、ｔ１／２ｚは約１．６倍延長した（外国人データ）。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
健康被験者１５例にリキシセナチド１０μｇ投与の１時間後又は４時間後にアセトアミノフェン１，０００ｍｇを単回投与したとき、リキシセナチド非投与時と比較して、アセトアミノフェンのｔｍａｘ（中央値）はそれぞれ４．５０時間及び２．００時間に延長し、Ｃｍａｘはそれぞれ７１％及び６９％に低下したが、ＡＵＣ∞に対する影響は認められなかった。リキシセナチド投与の１時間前にアセトアミノフェンを投与したとき、アセトアミノフェンの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。
また、リキシセナチド１０μｇと経口避妊薬、リキシセナチド２０μｇとワルファリン、ラミプリル、アトルバスタチン又はジゴキシンを併用した相互作用試験の結果を次表に示す。リキシセナチド投与後に次表の経口薬を投与したとき、各経口薬のＣｍａｘは低下しｔｍａｘは遅延した。一方、リキシセナチド投与の１時間前に経口避妊薬を投与したとき、経口避妊薬の薬物動態に変化は見られなかった。なお、リキシセナチドとワルファリンを併用した相互作用試験において、ＩＮＲの延長は認められなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
リキシセナチド１０μｇと経口避妊薬、リキシセナチド２０μｇとワルファリン、ラミプリル、アトルバスタチン又はジゴキシンを併用した相互作用試験の結果
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　経口血糖降下薬で治療中のインスリン未治療例を対象とした国内第３相試験（ＧＬＰ‐１受容体作動薬との比較）
食事・運動療法に加えて、経口血糖降下薬で血糖コントロール不十分なインスリン未治療の２型糖尿病患者３２１例を対象に、本剤（１６１例）又はリキシセナチド（１６０例）を１日１回朝食前に投与した。本剤の開始用量は、５ドーズとした。本剤の投与量は、朝食前空腹時の自己血糖測定値に基づき、週１回調節した。用量の調節幅は、＋２から－３ドーズ以上とした。本剤の最高用量は、２０ドーズとした。リキシセナチドは１０μｇから開始し、１週間の間隔で５μｇずつ漸増し、２０μｇまで増量した。治験薬投与期間中、基礎治療薬として、経口血糖降下薬（メトホルミン、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、又はチアゾリジン系薬剤）１剤又は２剤を併用できることとした。投与２６週時（ＬＯＣＦ）の本剤の１日投与量（平均値±標準偏差）は、１６．６９±４．１９ドーズであった。主要評価項目である投与開始時から投与２６週時（ＬＯＣＦ）までのＨｂＡ１ｃの変化量において本剤群はリキシセナチド群と比較して統計的に有意に低下した（ｐ＜０．０００１）。
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５２週時までの血糖値７０ｍｇ／ｄＬ以下の症候性低血糖の発現は次表のとおりであった。重症低血糖は、両群ともに認められなかった。
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副作用発現割合（５２週間）は、本剤群３１．７％（５１／１６１例）、リキシセナチド群４８．１％（７７／１６０例）であり、主な副作用は、悪心〔本剤群１２．４％（２０／１６１例）、リキシセナチド群２６．９％（４３／１６０例）〕であった。［８．１２参照］
１７．１．２　経口血糖降下薬で治療中のインスリン未治療例を対象とした国内第３相試験（基礎インスリン製剤との比較）
食事・運動療法に加えて、経口血糖降下薬で血糖コントロール不十分なインスリン未治療の２型糖尿病患者５２１例を対象に、本剤（２６０例）を１日１回朝食前、又はインスリン　グラルギン（２６１例）を１日１回朝食前又は就寝前に投与した。本剤及びインスリン　グラルギンの開始用量は、５ドーズ及び５単位とした。本剤及びインスリン　グラルギンの投与量は、朝食前空腹時の自己血糖測定値に基づき、週１回調節した。用量の調節幅は、＋２から－３ドーズ以上及び＋２から－３単位以上とした。本剤及びインスリン　グラルギンの最高用量は、２０ドーズ及び２０単位とした。治験薬投与期間中、基礎治療薬として、経口血糖降下薬（メトホルミン、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、又はチアゾリジン系薬剤）１剤又は２剤を併用できることとした。主要評価項目である投与開始時から投与２６週時（ＬＯＣＦ）までのＨｂＡ１ｃの変化量において、本剤群はインスリン　グラルギン群と比較して統計的に有意に低下した（ｐ＜０．０００１）。
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２６週時までの血糖値７０ｍｇ／ｄＬ以下の症候性低血糖は次表のとおりであった。重症低血糖は、両群ともに認められなかった。
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副作用発現割合（２６週間）は、本剤群２６．５％（６９／２６０例）、インスリン　グラルギン群６．１％（１６／２６１例）であり、主な副作用は、悪心〔本剤群７．７％（２０／２６０例）、インスリン　グラルギン群０．８％（２／２６１例）〕であった。［８．１２参照］
１７．１．３　インスリン既治療例を対象とした国内第３相試験（基礎インスリン製剤との比較）
基礎インスリン製剤及び経口血糖降下薬で血糖コントロール不十分な２型糖尿病患者５１２例を対象に、本剤（２５５例）を１日１回朝食前、又はインスリン　グラルギン（２５７例）を１日１回朝食前又は就寝前に投与した。導入期に基礎インスリンとしてインスリン　グラルギンを１２週間投与した後、本剤又はインスリン　グラルギンが投与された。無作為割付け前直近の３日間に算出したインスリン　グラルギンの平均投与量が５単位／日以上１５単位／日未満の患者が割り付けられた。本剤の開始用量は、無作為割付け前日のインスリン　グラルギンの１日投与量が１０単位以下の場合には同じ用量のインスリン　グラルギンが含まれる投与量（５ドーズ以上１０ドーズ以下）、１０単位超の場合には１０ドーズ、インスリン　グラルギンの開始用量は、無作為割付け前日のインスリン　グラルギンと同単位とした。本剤及びインスリン　グラルギンの投与量は、朝食前空腹時の自己血糖測定値に基づき、週１回調節した。用量の調節幅は、＋２から－３ドーズ以上及び＋２から－３単位以上とした。本剤及びインスリン　グラルギンの最高用量は、２０ドーズ及び２０単位とした。治験薬投与期間中、基礎治療薬として、メトホルミンを併用した。本剤の投与開始時の１日投与量（平均値±標準偏差）は、９．０８±１．６９ドーズであった。主要評価項目である投与開始時から投与２６週時（ＬＯＣＦ）までのＨｂＡ１ｃ変化量において、本剤群はインスリン　グラルギン群と比較して統計的に有意に低下した（ｐ＜０．０００１）。
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２６週時までの血糖値７０ｍｇ／ｄＬ以下の症候性低血糖は次表のとおりであった。重症低血糖は、インスリン　グラルギン群の１例に認められ、本剤群では認められなかった。
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副作用発現割合（２６週間）は、本剤群２９．０％（７４／２５５例）、インスリン　グラルギン群２．３％（６／２５７例）であり、主な副作用は、悪心〔本剤群１６．９％（４３／２５５例）、インスリン　グラルギン群０％（０／２５７例）〕であった。［７．４、８．１２参照］

１８．１　作用機序
本剤は、持効型溶解インスリンアナログ製剤のインスリン　グラルギンとＧＬＰ‐１受容体作動薬のリキシセナチドを含有する配合剤である。
インスリン　グラルギンは中性のｐＨ領域で低い溶解性を示すように設計されたヒトインスリンアナログであり、約ｐＨ４の無色澄明な溶液であるが、皮下に投与すると直ちに生理的ｐＨにより微細な沈殿物を形成する。皮下に滞留したこの沈殿物からインスリン　グラルギンが緩徐に溶解し、皮下から血中に移行することから、２４時間にわたりほぼ一定の濃度で明らかなピークを示さない血中濃度推移を示す。
インスリン及びインスリン　グラルギンを含むその誘導体の主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びその誘導体は、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。更に、たん白分解を阻害し、たん白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。
リキシセナチドは４４個のアミノ酸で構成されるペプチドであり、トカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ　Ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）由来のエキセンディン‐４（Ｅｘｅｎｄｉｎ‐４）と類似した合成ＧＬＰ‐１受容体作動薬である。Ｎ末端を変換することにより、ＤＰＰ‐４による分解に抵抗性を示すことに加え、Ｃ‐末端を伸張することによりＧＬＰ‐１よりも安定性が増していると考えられる。リキシセナチドは、ＧＬＰ‐１受容体に結合することにより細胞内ｃＡＭＰを上昇させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を刺激する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　血糖降下作用
インスリン　グラルギンとリキシセナチドとの併用投与により、２型糖尿病マウスの血糖値の低下及び糖負荷後の血糖値上昇の抑制が認められ、正常血糖イヌを用いた経口糖負荷試験において血糖値上昇が抑制された。
１８．２．２　グルコース応答性インスリン分泌作用
リキシセナチドでの灌流ラット膵標本を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏインスリン分泌能試験において、リキシセナチドは低グルコース濃度下では作用を示さず、高グルコース濃度下ではインスリン分泌を対照と比較して有意に増加させた。
１８．２．３　グルカゴン分泌抑制作用
２型糖尿病患者にリキシセナチドを１日１回、計２８日間（第１～１４日目：１０μｇ、第１５～２８日目：２０μｇ）皮下投与した場合に、第２８日目における食事負荷時のグルカゴン血漿中濃度ＡＵＣ０：３０－４：３０ｈ注）は、投与開始前に比べ低下した（外国人データ）。
注）ＡＵＣ０：３０－４：３０ｈ：標準朝食摂取開始時（本剤投与後３０分；０：３０ｈ）から朝食摂取後４時間（本剤投与後４時間３０分；４：３０ｈ）まで測定したグルカゴン血漿中濃度ＡＵＣ
１８．２．４　胃内容排出遅延作用
リキシセナチドでのマウスを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、リキシセナチドは用量依存的に胃内容排出を抑制した。

製造販売会社

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