ビオプテン顆粒２．５％

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効能・効果

１）．　ジヒドロビオプテリン合成酵素欠損、ジヒドロプテリジン還元酵素欠損に基づく高フェニルアラニン血症（異型高フェニルアラニン血症）における血清フェニルアラニン値低下。
２）．　テトラヒドロビオプテリン反応性フェニルアラニン水酸化酵素欠損に基づく高フェニルアラニン血症（テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症）における血清フェニルアラニン値低下。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈異型高フェニルアラニン血症〉本剤は、確定診断によりジヒドロビオプテリン合成酵素欠損症、ジヒドロプテリジン還元酵素欠損症に特定されたものに投与すること。
５．２．　〈テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症〉本剤は、テトラヒドロビオプテリン負荷試験等による鑑別診断にて、テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症と特定されたものに投与すること。

用法・用量

〈異型高フェニルアラニン血症〉
通常、サプロプテリン塩酸塩として１日２～５ｍｇ／ｋｇを１～３回に分割経口投与するが、血清フェニルアラニン値が正常域に維持される用量をもって、有効維持量とする。
〈テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症〉
通常、サプロプテリン塩酸塩として１日１０ｍｇ／ｋｇ（１～３回に分割経口投与）から投与を開始し、臨床症状等の観察を行いながら、年齢に相応した血清フェニルアラニン値の目標値に維持される用量をもって、有効維持量とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症〉原則として１日２０ｍｇ／ｋｇを超える投与は行わないこと（１日２０ｍｇ／ｋｇを超える使用経験は少ない）。
７．２．　〈テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症〉公表されている治療指針の年齢に相応した血清フェニルアラニン値の維持範囲を治療の目標値とすること。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤は長期にわたり投与されるため、血清フェニルアラニン値を定期的に測定し、治療効果を確認するとともに、副作用の観察を行うこと。
８．２．　〈テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症〉本剤投与によっても治療目標とする血清フェニルアラニン値に到達しない場合は、フェニルアラニン制限食による食事療法を併用するか、あるいは食事療法による単独療法に変更すること。テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症で食事療法を併用する場合には、フェニルアラニン摂取制限によるフェニルアラニン欠乏症状が発現する可能性が否定できないので、血清フェニルアラニン値が適正に維持されているか注意すること。
９．１．１．　重篤な脳器質障害、てんかん、痙攣発作等のある患者：失神発作、痙攣の発現、痙攣発作回数の増加が認められている。
９．１．２．　薬物アレルギーのある患者。
９．１．３．　食事摂取不良等により栄養状態不良の患者。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等が認められている。

相互作用

１０．２．　併用注意：レボドパ［興奮性、易刺激性が生じることがあるので、このような場合には減量するなど慎重に投与すること（併用することにより相加的にカテコールアミンの産生が増加するためと推測される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）アレルギー反応、発疹。
２）．　精神神経系：（１～５％未満）どもり、多幸気分、不機嫌、（頻度不明）興奮、運動過多、睡眠障害。
３）．　中枢神経系：（５％以上）痙攣、（１～５％未満）ジスキネジー、ミオクローヌス、意識レベル低下、筋緊張亢進、会話障害、（頻度不明）頭痛、反射亢進、浮動性めまい、振戦。
４）．　消化器：（５％以上）下痢（１２．８％）、（１～５％未満）嘔吐、流涎過多、（頻度不明）腹痛、悪心、鼓腸、排便回数増加、消化不良、胃炎、食道炎、食道痛、口腔咽頭痛。
５）．　呼吸器：（頻度不明）咽喉頭疼痛、咽頭炎。
６）．　血液：（１～５％未満）白血球数増加、血小板数増加、ヘモグロビン減少、白血球分画異常（リンパ球数増加、好塩基球数増加等）。
７）．　眼：（１～５％未満）斜視、眼運動障害。
８）．　肝臓：（５％以上）肝機能異常（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加）。
９）．　腎臓：（１～５％未満）尿蛋白陽性、（頻度不明）頻尿、多尿、遺尿。
１０）．　その他：（頻度不明）疲労、食欲減退。
希少疾病用医薬品で臨床試験データが限定的であり、製造販売後調査結果を含む発現頻度である。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児へ投与する場合は低用量より開始するなど、慎重に投与すること（幼若ラットに本剤を投与した場合、血漿中及び脳内総ビオプテリン濃度が成熟ラットに比し高くなることが報告されている）。

取扱い上の注意

アルミ分包開封後は速やかに使用すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
本剤を健康成人男性に１００ｍｇ又は２００ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中の総ビオプテリン濃度及び還元型ビオプテリン濃度は投与後２～３時間で最高値に達したのち、徐々に減少し、投与後１２時間でほぼ内因性レベルに戻った。総ビオプテリンに対する還元型ビオプテリンの割合は約６０～７０％の範囲で推移した。
単回経口投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人計７２例を対象とした食事の影響試験（錠剤を用いた１０ｍｇ／ｋｇ／日の単回投与クロスオーバー２試験）において、食後投与のＣｍａｘは空腹投与の１３８～１８３％、食後投与のＡＵＣｉｎｆは空腹投与の１２５～１５９％であり、本剤の吸収は食事の影響を受けた（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　ラットにおける組織分布
サプロプテリン塩酸塩をラットに経口投与したとき、副腎、肝臓、腎臓に主に分布し、幼若動物では成熟動物に比し、血漿中及び脳内濃度が高かった。また、サプロプテリン塩酸塩をラットに静脈内投与したとき、胎児、乳汁への移行が認められたが、経口投与では、胎児、乳汁中にはほとんど分布しなかった。
１６．３．２　血漿蛋白結合率
ヒト血漿蛋白結合率は、総ビオプテリン、還元型ビオプテリンいずれにおいても、血漿中濃度が１０ｎｇ／ｍＬ以下では２３～３４％、５０ｎｇ／ｍＬを超えると１０％以下であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
ジヒドロプテリジン還元酵素欠損症患者に本剤及びＬ－セピアプテリンを投与後、尿中主代謝産物としてジヒドロビオプテリン、ジヒドロキサントプテリンが認められた（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人男性に本剤１００ｍｇ又は２００ｍｇを単回経口投与したとき、いずれの投与量においても２４時間以内に総ビオプテリンとして投与量の約１％が尿中に排泄された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈異型高フェニルアラニン血症〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相臨床試験
国内１０施設で異型高フェニルアラニン血症と診断された１６例について臨床効果及び血清フェニルアラニン値への影響を検討した結果、次のとおり、有用性が認められた。副作用は６．３％（１／１６例）で痙攣発作回数の増加であった。
（１）臨床効果
→図表を見る（PDF）

（２）血清フェニルアラニン値への影響
異型高フェニルアラニン血症の確定診断時に、１６例全例において高値を示していた血清フェニルアラニン値は、本剤の投与開始後、３ｍｇ／ｄＬ以下に維持された。
血清フェニルアラニン値の変化

〈テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症〉
１７．１．２　国内臨床研究
１２例を対象とした臨床研究であり、長期投与された９例のうち本剤の単独療法が行われたのは６例であった。そのうち、５例は本剤１日７．９～１７．０ｍｇ／ｋｇの投与で血清フェニルアラニン値は適正に維持されていた。副作用は５０．０％（６／１２例）に認められ、主なものは下痢２５．０％（３／１２例）、肝機能異常（１例のＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加の検査値異常を含む）１６．７％（２／１２例）であった。
１７．１．３　海外臨床試験
プラセボ対照二重盲検比較試験において、プラセボ群（４７例）の血中フェニルアラニン値の投与前値（平均値±標準偏差）は８８８．３±３２３．１μｍｏｌ／Ｌ（１４．７±５．３ｍｇ／ｄＬ）で、６週目の変化量は２．９±２３９．５μｍｏｌ／Ｌ（０．０５±４．０ｍｇ／ｄＬ）とほとんど変動しなかった。一方、サプロプテリン塩酸塩製剤（ＢＨ４製剤）群（４１例）の血中フェニルアラニン値は投与前値の８４２．７±２９９．６μｍｏｌ／Ｌ（１３．９±４．９ｍｇ／ｄＬ）から１週後には６１９．９±３５４．７μｍｏｌ／Ｌ（１０．２±５．９ｍｇ／ｄＬ）に有意に低下した。治療中、血中フェニルアラニン値はこの値より低値で推移し、６週目の変化量は－２３５．９±２５７．０μｍｏｌ／Ｌ（－３．９±４．２ｍｇ／ｄＬ）とプラセボ群に比較して有意（ｐ＜０．０００１）に低下した。有害事象は５１％（２１／４１例）に認められ、主なものは上気道感染１７％（７／４１例）、頭痛１０％（４／４１例）であった。
１７．２　製造販売後調査等
〈異型高フェニルアラニン血症〉
１７．２．１　使用成績調査
承認後に実施した使用成績調査（１０年間）において、２７例（ＤＨＢＳ欠損症２２例、ＤＨＰＲ欠損症５例）の血清フェニルアラニン値、全般改善度を検討した。血清フェニルアラニン値は、ＤＨＢＳ欠損症では服薬状況が良好であれば全ての患者で３ｍｇ／ｄＬ以下に維持でき、ＤＨＰＲ欠損症では３ｍｇ／ｄＬ以下に低下しなかったが５例中４例で低下が認められた。全般改善度は、ＤＨＢＳ欠損症では無効率０％、ＤＨＰＲ欠損症では４０．０％（２／５例）であった。副作用は３７．０％（１０／２７例）に認められ、主なものは痙攣１１．１％（３／２７例）、肝機能異常（２例のγ－ＧＴＰ増加の検査値異常を含む）１１．１％（３／２７例）であった。
〈テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症〉
１７．２．２　使用成績調査
承認後に実施した使用成績調査（９年５ヵ月間）において、８５例の血清フェニルアラニン値、有効性を評価した。血清フェニルアラニン値は、多くの年齢において維持範囲の上限内で治療されており、維持範囲外で治療されている症例も認められたが血清フェニルアラニン値高値に伴う臨床症状を認めた症例は確認されなかった。有効性評価は、有効９２．９％（７９／８５例）、判定不能７．１％（６／８５例）であった。副作用は１．２％（１／８５例）に認められ、ＡＬＴ増加１例であった。
１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する影響
健康成人５６例を対象としたｔｈｏｒｏｕｇｈ　ＱＴ／ＱＴｃ試験にて、サプロプテリン塩酸塩２０、１００ｍｇ／ｋｇ注）又はプラセボを摂食条件下で単回投与しＱＴｃ間隔を測定した。２０又は１００ｍｇ／ｋｇ投与で、プラセボと比較しそれぞれ最大３．６９ｍｓ（９０％ＣＩ下限５．３ｍｓ）、８．３２ｍｓ（９０％ＣＩ下限１０．６ｍｓ）短縮した（外国人データ）。
注）本剤の承認された開始最大用量は１日１０ｍｇ／ｋｇである。

１８．１　作用機序
サプロプテリン塩酸塩は天然型テトラヒドロビオプテリンを化学合成したものであり、フェニルアラニン水酸化酵素、チロシン水酸化酵素及びトリプトファン水酸化酵素の補酵素である。テトラヒドロビオプテリン欠乏に基づく高フェニルアラニン血症患者では、本剤の補充によりフェニルアラニン値を低下させる。テトラヒドロビオプテリン反応性高フェニルアラニン血症患者では、本剤はフェニルアラニン水酸化酵素の安定性を増加させ、残存活性を賦活化させることによりフェニルアラニン値を低下させると考えられる。
１８．２　異型高フェニルアラニン血症モデルに対する作用
１８．２．１　ラットの異型高フェニルアラニン血症モデルにサプロプテリン塩酸塩を経口投与したとき、上昇していた血中フェニルアラニン値が正常化した。
１８．２．２　妊娠後期のモルモットの異型高フェニルアラニン血症モデルにサプロプテリン塩酸塩を経口投与したとき、母動物及び胎児の上昇していた血中フェニルアラニン値が低下した。
１８．３　脳内ドーパミン、セロトニン生合成に及ぼす影響
ラットの脳室内にテトラヒドロビオプテリンを投与したとき、脳内ドーパミン、セロトニンの含量が用量に比例して増加した。

一包可：不可

アルミ分包開封後は速やかに使用する。

分割：不可

粉砕：不可

アルミ分包開封後は速やかに使用する。

製造販売会社

第一三共

販売会社