ミコフェノール酸モフェチルカプセル２５０ｍｇ「ＶＴＲＳ」

警告

１．１．　〈効能共通〉本剤はヒトにおいて催奇形性が報告されているので、妊娠する可能性のある女性に投与する際は、投与開始前に妊娠検査を行い、妊娠検査が陰性であることを確認した上で投与を開始すること（また、本剤投与前から投与中止後６週間は、信頼できる確実な避妊法の実施を徹底させるとともに、問診、妊娠検査を行うなどにより、妊娠していないことを定期的に確認すること）〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
１．２．　〈臓器移植及び造血幹細胞移植〉本剤の投与は免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。
１．３．　〈ループス腎炎〉本剤の投与はループス腎炎の治療に十分精通している医師のもとで行うこと。
１．４．　〈全身性強皮症に伴う間質性肺疾患〉本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性強皮症に伴う間質性肺疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで行うこと。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　本剤投与中は生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　腎移植後の難治性拒絶反応の治療（既存の治療薬が無効又は副作用等のため投与できず、難治性拒絶反応と診断された場合）。
２）．　次記の臓器移植における拒絶反応の抑制：腎移植、心移植、肝移植、肺移植、膵移植。
３）．　ループス腎炎。
４）．　造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制。
５）．　全身性強皮症に伴う間質性肺疾患。
（効能又は効果に関連する注意）
〈ループス腎炎、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患〉診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること。

用法・用量

〈腎移植〉
１）．　腎移植後の難治性拒絶反応の治療
通常、成人にはミコフェノール酸　モフェチルとして１回１５００ｍｇを１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
２）．　腎移植における拒絶反応の抑制
成人：通常、ミコフェノール酸　モフェチルとして１回１０００ｍｇを１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日３０００ｍｇを上限とする。
小児：通常、ミコフェノール酸　モフェチルとして１回３００～６００ｍｇ／㎡を１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日２０００ｍｇを上限とする。
〈心移植、肝移植、肺移植、膵移植における拒絶反応の抑制〉
通常、成人にはミコフェノール酸　モフェチルとして１回５００～１５００ｍｇを１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
しかし、本剤の耐薬量及び有効量は患者によって異なるので、最適の治療効果を得るために用量の注意深い増減が必要である。
〈ループス腎炎〉
成人：通常、ミコフェノール酸　モフェチルとして１回２５０～１０００ｍｇを１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日３０００ｍｇを上限とする。
小児：通常、ミコフェノール酸　モフェチルとして１回１５０～６００ｍｇ／㎡を１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日２０００ｍｇを上限とする。
〈造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制〉
成人：通常、ミコフェノール酸　モフェチルとして１回２５０～１５００ｍｇを１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日３０００ｍｇを上限とし、１日３回食後経口投与することもできる。
小児：通常、ミコフェノール酸　モフェチルとして１回３００～６００ｍｇ／㎡を１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日２０００ｍｇを上限とする。
〈全身性強皮症に伴う間質性肺疾患〉
通常、成人にはミコフェノール酸　モフェチルとして１回２５０～１０００ｍｇを１日２回１２時間毎に食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日３０００ｍｇを上限とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉重度慢性腎不全患者（糸球体濾過率＜ＧＦＲ＞２５ｍＬ／分／１．７３㎡未満）では血中濃度が高くなるおそれがあるので、１回投与量は１０００ｍｇまで（１日２回）とし、患者を十分に観察すること〔９．２．１、１６．６．２参照〕。
７．２．　〈ループス腎炎〉本剤の投与開始時には原則として副腎皮質ステロイド剤を併用すること。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉他の免疫抑制剤と併用する場合には、過度の免疫抑制により感染＜日和見感染症や進行性多巣性白質脳症ＰＭＬ＞に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫及び他の悪性腫瘍＜特に皮膚＞が発現する可能性があるので、十分注意すること〔１１．１．１－１１．１．３、１１．１．５参照〕。
８．２．　〈効能共通〉本剤の使用に際しては、患者又はそれに代わりうる適切な者に、注意事項についてよく説明し理解させた後、使用すること。
８．２．１．　〈効能共通〉感染症状、予期せぬ挫傷、出血又は貧血等の骨髄抑制症状、又は下痢等の消化器症状があらわれた場合には、直ちに担当医に報告すること〔１１．１．１－１１．１．４、１１．１．７参照〕。
８．２．２．　〈効能共通〉皮膚癌の危険性を避けるため、帽子等の衣類や日焼け止め効果の高いサンスクリーンの使用により、日光やＵＶ光線の照射を避けること〔１１．１．５参照〕。
８．３．　〈効能共通〉重度好中球減少等の副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．４参照〕。
８．４．　〈効能共通〉本剤は、イノシンモノホスフェイト脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害剤であるため、ヒポキサンチン－グアニン－ホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症（ＨＧＰＲＴ欠損症）（Ｌｅｓｃｈ－Ｎｙｈａｎ症候群、Ｋｅｌｌｅｙ－Ｓｅｅｇｍｉｌｌｅｒ症候群）の患者に使用すると、高尿酸血症を増悪させる可能性があるので十分注意すること。
８．５．　〈効能共通〉重度腎障害が起こることがあるので、頻回に臨床検査（クレアチニン、ＢＵＮ、クレアチニンクリアランス、尿蛋白等）を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１０参照〕。
８．６．　〈効能共通〉心障害が起こることがあるので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部Ｘ線検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１１参照〕。
８．７．　〈腎移植後の難治性拒絶反応の治療〉急性拒絶反応と確定診断された患者で、既存の治療薬（高用量ステロイド等）が無効又は副作用等のため投与できない患者に投与すること。
９．１．１．　重篤な消化器系疾患のある患者：症状を増悪させるおそれがある。
９．１．２．　腎移植後臓器機能再開遅延患者：血中濃度が上昇し、副作用があらわれるおそれがある〔１６．６．２参照〕。
９．１．３．　肝炎ウイルスキャリアの患者：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある〔１１．１．１参照〕。
９．２．１．　慢性腎不全の患者：血中濃度が上昇し、副作用があらわれるおそれがある〔７．１、１６．６．２参照〕。
９．２．２．　重度の腎障害のある患者：重度腎障害のある心移植、重度腎障害のある肝移植、重度腎障害のある肺移植患者に対する臨床試験は実施していない。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性への使用に際しては、患者に注意事項についてよく説明し理解させた後、使用すること（本剤には催奇形性がある）〔１．１、９．５妊婦の項参照〕。
・　妊娠する可能性のある女性：本剤は催奇形性が報告されていること。
・　妊娠する可能性のある女性：本剤の投与開始前に妊娠検査が陰性であるとの結果を確認すること。
・　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性への使用に際しては、本剤投与前、投与中及び投与中止後６週間は、信頼できる確実な避妊法により避妊すること。
・　妊娠する可能性のある女性：本剤投与中は、追加の妊娠検査を行うなど、妊娠していないことを定期的に確認すること（妊娠が疑われる場合には、直ちに担当医に連絡すること）。

相互作用

本薬の活性代謝物であるミコフェノール酸（ＭＰＡ）は、主としてＵＧＴ１Ａ８及びＵＧＴ１Ａ９によるグルクロン酸抱合反応により代謝される。
１０．１．　併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン等）〔２．３参照〕［類薬による免疫抑制下で生ワクチン接種により発症したとの報告がある（免疫抑制作用により発症の可能性が増加する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　イサブコナゾニウム硫酸塩［本剤の作用が増強するおそれがある（グルクロン酸抱合を阻害する薬剤との併用により、本薬の曝露量が増加すると考えられ、イサブコナゾニウム硫酸塩の活性代謝物であるイサブコナゾールがＵＧＴを阻害することにより、本薬のＡＵＣが３５％増加したとの報告がある）］。
２）．　アザチオプリン、ミゾリビン［骨髄機能抑制が起こるおそれがある（両剤とも骨髄機能抑制作用が報告されている）］。
３）．　シクロスポリン［本剤の作用が減弱するおそれがある（併用により、本薬の腸肝循環が阻害され、本薬の血中濃度が低下すると考えられる）］。
４）．　腸肝循環に影響を与える薬剤、コレスチラミン、コレスチミド［本剤の作用が減弱するおそれがある（コレスチラミンとの併用により、本薬のＡＵＣが４０％低下したとの報告がある）］。
５）．　マグネシウム含有制酸剤及びアルミニウム含有制酸剤［本剤の作用が減弱するおそれがある（併用により、本薬の吸収が減少したとの報告がある）］。
６）．　ランソプラゾール［本剤の作用が減弱するおそれがある（併用により、本薬の吸収が減少したとの報告があり、併用薬によるｐＨの上昇により、本剤の溶解性が低下すると考えられる）］。
７）．　セベラマー［本剤の作用が減弱するおそれがある（併用により、本薬のＣｍａｘが３０％、ＡＵＣが２５％低下したとの報告がある）］。
８）．　シプロフロキサシン、アモキシシリン・クラブラン酸＜合剤＞［本剤の作用が減弱するおそれがある（併用により、本薬のトラフ値が約５０％低下したとの報告があり、併用薬により腸内細菌叢が変化することにより、本薬の腸肝循環が阻害され、本薬の血中濃度が低下すると考えられる）］。
９）．　リファンピシン［本剤の作用が減弱するおそれがある（リファンピシンが肝代謝酵素を誘導することにより本薬の代謝が促進され、本薬の血中濃度が低下すると考えられる）］。
１０）．　アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル［副作用があらわれるおそれがある（腎尿細管での分泌が競合し、本薬の代謝物及びアシクロビル、ガンシクロビル等の血中濃度が上昇する）］。
１１）．　不活化ワクチン（インフルエンザＨＡワクチン等）［ワクチンの効果を減弱させるおそれがある（本剤の免疫抑制作用により、接種されたワクチンに対する抗体産生が抑制される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症（頻度不明）：免疫抑制療法は、二次的感染症に対し感受性を高め、日和見感染を起こす可能性があり、サイトメガロウイルス感染症、非定型抗酸菌感染症、アスペルギルス感染症、カンジダ感染症、ムコール感染症、ニューモシスティス感染症、パルボウイルス感染症、ノカルジア感染症、黄色ブドウ球菌感染症、リステリア感染症、結核等があらわれることがあり、また、肺炎、敗血症、感染性心内膜炎、帯状疱疹、単純疱疹、上気道感染、気管支炎、感冒、髄膜炎、創感染、腹膜炎、食道炎、腸炎、胆管炎、膿瘍があらわれることがあり、また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質、抗ウイルス剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．１、８．２．１、９．１．３参照〕。
１１．１．２．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、８．２．１参照〕。
１１．１．３．　ＢＫウイルス腎症（頻度不明）〔８．１、８．２．１参照〕。
１１．１．４．　血液障害：汎血球減少（１．４％）、好中球減少（０．６％）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（１２．０％）、血小板減少（１．７％）、貧血（５．８％）、赤芽球癆（０．１％）があらわれることがある〔８．２．１、８．３参照〕。
１１．１．５．　悪性リンパ腫（０．２％）、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚悪性腫瘍）（以上０．７％）：他の免疫抑制剤と併用する場合に、過度の免疫抑制により発現の可能性が高まることがある〔８．１、８．２．２参照〕。
１１．１．６．　消化管障害：消化管潰瘍（１．１％）、消化管出血（０．３％）、消化管穿孔（０．１％）、イレウス（０．４％）があらわれることがある。
１１．１．７．　重度下痢（頻度不明）：脱水症状に至った症例も報告されているので、患者の状態により止瀉薬の投与、補液等の適切な処置を行うこと〔８．２．１参照〕。
１１．１．８．　アシドーシス、低酸素症（以上頻度不明）、糖尿病（０．５％）、脱水症（０．２％）。
１１．１．９．　血栓症（０．２％）：脳梗塞、網膜静脈血栓症、動脈血栓症があらわれることがある。
１１．１．１０．　重度腎障害（頻度不明）：腎不全、腎尿細管壊死、水腎症、腎機能障害があらわれることがある〔８．５参照〕。
１１．１．１１．　心障害：心不全（０．３％）、狭心症（０．１％）、心停止（頻度不明）、不整脈（期外収縮、心房細動、心房粗動、上室性頻脈・心室性頻脈等）（０．１％）、肺高血圧症、心嚢液貯留（以上頻度不明）があらわれることがある〔８．６参照〕。
１１．１．１２．　肝機能障害（１．８％）、黄疸（０．２％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇、ＬＤＨ上昇、黄疸があらわれることがある。
１１．１．１３．　肺水腫（０．１％）、無呼吸（頻度不明）、気胸（０．１％）。
１１．１．１４．　痙攣（０．３％）、錯乱、幻覚、精神病（以上頻度不明）：異常が認められた場合には、神経学的検査やＣＴ、ＭＲＩによる画像診断を行うこと。
１１．１．１５．　アレルギー反応（頻度不明）、難聴（０．１％）。

１１．２．　その他の副作用＊１）．　血液：（１％以上）ヘマトクリット値減少、ヘモグロビン減少、赤血球数減少、好中球数増加、白血球数増加、（１％未満）網赤血球増加・網赤血球減少、低色素性貧血、（頻度不明）赤血球増加症、プロトロンビン時間延長、トロンボプラスチン時間延長、斑状出血、点状出血。
２）．　消化器：（１％以上）下痢（１２．０％）、腹痛、嘔吐、嘔気、食欲不振、アミラーゼ上昇、腸炎、腹部膨満、（１％未満）胃炎、口内炎、便秘、膵炎、メレナ、消化不良、嚥下障害、（頻度不明）※腸絨毛萎縮［※：遷延する下痢、また、重症の場合には、体重減少があらわれることがある］、直腸障害、鼓腸、歯肉炎、歯肉肥厚、口渇、口内乾燥。
３）．　精神神経系：（１％未満）頭痛、しびれ（四肢しびれ・舌しびれ等）、めまい、うつ、振戦、不眠、失神、ニューロパシー、不安、譫妄、（頻度不明）筋緊張亢進、異常感覚、傾眠、発声障害、激越、情動障害、思考異常。
４）．　肝臓：（１％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、（１％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇、ＬＡＰ上昇。
５）．　腎臓：（１％以上）尿路感染、（１％未満）出血性膀胱炎、ＢＵＮ上昇、蛋白尿、クレアチニン上昇、血尿、尿閉、（頻度不明）頻尿、遺尿、尿失禁、排尿困難。
６）．　代謝異常：（１％以上）高尿酸血症（４．９％）、Ｍｇ上昇、トリグリセライド上昇、高脂血症、（１％未満）コレステロール上昇、コリンエステラーゼ低下、血清総蛋白減少、ＡＧ比異常、血清アルブミン低下、血糖値上昇、Ｋ上昇・Ｋ低下、Ｐ低下、Ｃｌ低下、Ｎａ低下、低カルシウム血症、高リン酸血症、痛風、低マグネシウム血症、（頻度不明）循環血液量増加・循環血液量減少、高カルシウム血症、低血糖、アルカローシス。
７）．　皮膚：（１％未満）脱毛、発疹、蜂巣炎、ざ瘡、小水疱性皮疹、皮膚潰瘍、（頻度不明）真菌性皮膚炎、皮膚肥厚、皮膚そう痒、発汗、男性型多毛症。
８）．　呼吸器：（１％以上）鼻咽頭炎、（１％未満）副鼻腔炎、咳増加、胸水、喘息、（頻度不明）呼吸困難、喀痰増加、過換気、無気肺、鼻出血、喀血、しゃっくり。
９）．　筋・骨格：（１％未満）骨粗鬆症、関節痛、筋力低下、筋痛、（頻度不明）下腿痙直。
１０）．　循環器：（１％未満）高血圧、頻脈、（頻度不明）起立性低血圧、低血圧、血管拡張、徐脈、静脈圧増加、血管痙攣。
１１）．　眼：（１％未満）白内障、（頻度不明）結膜炎、視覚障害、弱視、眼出血。
１２）．　耳：（頻度不明）耳痛、耳鳴。
１３）．　内分泌：（１％未満）甲状腺機能低下、（頻度不明）副甲状腺障害、クッシング症候群。
１４）．　その他：（１％以上）免疫グロブリン減少（３．６％）、発熱、※サイトメガロウイルス抗体増加［※：腎移植の効能又は効果追加時までの発現頻度は１６．４％であった］、ＣＲＰ上昇、（１％未満）倦怠感、浮腫、胸痛、体重減少、免疫グロブリン増加、ヘルニア、悪寒、出血、無力症、（頻度不明）顔面浮腫、腹水、嚢腫（リンパ嚢腫、陰嚢水腫を含む）、体重増加、インフルエンザ様症状、疼痛、骨盤痛、頚部痛、インポテンス、蒼白、※※急性炎症反応［※※：本剤による炎症反応であり、症状及び徴候として、発熱、関節痛、関節炎、筋肉痛、ＣＲＰ上昇等の炎症マーカー上昇が複合的に発現することがある］。
＊）発現頻度は使用成績調査を含む。

高齢者

観察を十分に行い、必要に応じて用量等の調節を行うこと（感染症、消化管出血等の副作用発現の危険性が増加するおそれがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠中に本剤を服用した患者において、耳（外耳道閉鎖、小耳症等）、眼（眼欠損症、小眼球症等）、顔面（両眼隔離症、小顎症等）、手指（合指、多指、短指等）、心臓（心房中隔欠損症、心室中隔欠損症等）、食道（食道閉鎖等）、神経系（二分脊椎等）等の催奇形性が報告されている。本剤を服用した妊婦における流産は４５～４９％との報告があり、また、ラットで、脳露出、腹壁破裂（６ｍｇ／ｋｇ／日）等が、ウサギで、動脈管開存、胸部破裂及び腹壁破裂（９０ｍｇ／ｋｇ／日）等が報告されている）〔１．１、２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行（６ｍｇ／ｋｇ単回投与）が報告されているが、ヒトでの乳汁移行に関するデータはない）〔１６．５．２参照〕。

小児等

〈腎移植における拒絶反応の抑制〉国外で行われた腎移植における拒絶反応の抑制の生後３カ月から１８歳以下の小児患者１００例を対象とした臨床試験において発現した副作用
の種類及び発現率は、成人に投与した場合と類似していたが、下痢、白血球減少、敗血症、感染、貧血は小児での発現率が１０％以上であり、小児（特に６歳未満）の方が成人に比べて高かった（低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない）。
〈前記以外の効能共通〉腎移植における拒絶反応の抑制以外の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　脾臓摘出／血漿交換ラットの実験（４０ｍｇ／ｋｇ／日を７日間、その後２０ｍｇ／ｋｇ／日に減量して更に７日間連続経口投与）で投与中は血中自然抗体価の回復を抑制したが、投与中止後には血中自然抗体価リバウンドを呈したとの報告がある。
１５．２．２．　サルで、下痢、貧血、白血球減少（４５ｍｇ／ｋｇ／日以上）が報告されている。
１５．２．３．　細菌を用いる復帰突然変異試験、酵母を用いる遺伝子変換試験、チャイニーズハムスター卵巣由来細胞（ＣＨＯ）を用いる染色体異常試験、マウスリンフォーマＴＫ試験及びげっ歯類を用いる小核試験が実施され、細胞毒性を生ずる用量で、マウスリンフォーマＴＫ試験で小コロニーの誘発及びげっ歯類を用いる小核試験陽性の結果が得られ、染色体異常誘発性が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　腎移植患者
腎移植患者にミコフェノール酸　モフェチルとして１回５００～２，０００ｍｇ注１）を１日２回反復経口投与したとき、投与開始３週目におけるＭＰＡの血漿中濃度及び薬物動態パラメータは次のとおりであり、ＡＵＣに用量比例性が認められた。
反復経口投与３週目におけるＭＰＡの薬物動態パラメータ
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注１）本剤の腎移植における承認最大用量は１回１，５００ｍｇを１日２回１２時間毎に食後経口投与である。
１６．１．２　健康成人
健康成人１２例にミコフェノール酸　モフェチルとして１，０００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中ＭＰＡの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
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１６．１．３　生物学的同等性試験
ミコフェノール酸モフェチルカプセル２５０ｍｇ「ＶＴＲＳ」とセルセプトカプセル２５０をクロスオーバー法によりそれぞれ１カプセル（ミコフェノール酸　モフェチルとして２５０ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中ミコフェノール酸（活性代謝物）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
血漿中ミコフェノール酸（活性代謝物）の薬物動態パラメータ
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血漿中ミコフェノール酸（活性代謝物）の濃度推移

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　腸肝循環
１４Ｃ‐ミコフェノール酸　モフェチル５ｍｇ／ｋｇを経口投与した雄ラットから投与後１時間までに排泄された胆汁を別の雄ラットに経口投与したところ、胆汁中に排泄された放射能の約８５％が再吸収された。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
ＭＰＡの血漿蛋白結合率は、０．３～２００μｇ／ｍＬの濃度範囲では９７～９８％であり、そのうち約９６％が血清アルブミンへの結合であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）（外国人データ）。
１６．４　代謝
ミコフェノール酸　モフェチルは投与後速やかにヒトの消化管粘膜、肝臓、血液でＭＰＡと非活性代謝物ヒドロキシエチルモルフォリン（ＨＥＭ）に加水分解される。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人
ＭＰＡ由来の代謝物については、健康成人４例に１４Ｃ‐ミコフェノール酸　モフェチルを１，０００ｍｇ単回経口投与したとき、投与後７２時間までに約９０％が尿中に、約５％が糞中に排泄された。このうち尿中排泄物の約９５％はＭＰＡのグルクロン酸抱合体（ＭＰＡＧ）であった。ＨＥＭ由来の代謝物は、投与後２４時間までに約９２．１％が尿中に排泄され、主代謝物としてはＨＥＭの酸化反応生成物カルボキシメチルモルフォリンであった（外国人データ）。
１６．５．２　乳汁移行
１４Ｃ‐ミコフェノール酸　モフェチル６ｍｇ／ｋｇを授乳ラットに単回経口投与したところ、投与後２４時間までの乳汁中放射能のＡＵＣは血漿中放射能のＡＵＣの１９％であった。また、乳汁中には未変化体は認められず主代謝物はＭＰＡ及びＭＰＡＧであった。［９．６参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　小児腎移植患者での薬物動態
小児腎移植患者（２～１７歳）にミコフェノール酸　モフェチルとして１回３００～６００ｍｇ／ｍ２を１日２回反復経口投与した時の投与３カ月目における血漿中のＭＰＡの薬物動態パラメータは、次のとおりであった。なお、試験全期間（１２カ月）における平均投与量は６５５．０ｍｇ／ｍ２／日であった。
反復経口投与３カ月目におけるＭＰＡの薬物動態パラメータ
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１６．６．２　腎機能低下患者での薬物動態
健康成人、腎機能低下患者及び透析患者にミコフェノール酸　モフェチルとして１，０００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中ＭＰＡの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。［７．１、９．１．２、９．２．１参照］
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１６．６．３　心移植患者での薬物動態
心移植患者にミコフェノール酸　モフェチルとして１，５００ｍｇを１日２回反復経口投与した時の血漿中ＭＰＡの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
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１６．６．４　肝移植患者での薬物動態
肝移植患者にミコフェノール酸　モフェチルとして１回１，０００ｍｇ１日２回７日間の静脈投与注２）に引き続き、ミコフェノール酸　モフェチルとして１，５００ｍｇを１日２回反復経口投与した時の血漿中ＭＰＡの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
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注２）本剤の肝移植における承認最大用量は１回１，５００ｍｇを１日２回１２時間毎に食後経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈腎移植後の難治性拒絶反応の治療〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
腎移植後の難治性拒絶反応患者４１例に対して、ミコフェノール酸　モフェチルとして１回１，５００ｍｇを１日２回１２週間経口投与したときの治療効果を検討した国内臨床試験において、有効性評価対象症例２６例の成績概要は次のとおりであった。
難治性拒絶反応に対する治療効果　症例数（％）
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拒絶反応再発率　症例数（％）
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移植腎生着率　症例数（％）
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１７．１．２　海外第Ｉ／ＩＩ相試験
腎移植後の難治性拒絶反応患者７７例に対して、ミコフェノール酸　モフェチルとして１回１，５００ｍｇを１日２回８週間経口投与したときの治療効果を検討した米国での第Ｉ／ＩＩ相臨床試験成績をもとに、投与前の血清クレアチニン値が５．０ｍｇ／ｄＬ以上群と５．０ｍｇ／ｄＬ未満群の２群で層別解析した結果、完全寛解例数は次のとおりであった（外国人データ）。
投与開始前血清クレアチニン値による治療効果　症例数（％）
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〈腎移植における拒絶反応の抑制〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（成人）
腎移植後の患者１３６例に対して、シクロスポリン及びステロイド併用下にミコフェノール酸　モフェチルとして１回１，０００ｍｇ又は１，５００ｍｇを１日２回２４週間経口投与したときの拒絶反応抑制効果を検討した二重盲検比較試験において、有効性評価対象症例１２５例の成績は次のとおりであった。
急性拒絶反応の発現率　症例数（％）
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生存率　症例数（％）
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移植腎生着率　症例数（％）
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１７．１．４　国内臨床試験（小児）
小児腎移植患者２５例（２～１７歳）に対して、他の免疫抑制剤との併用下でミコフェノール酸　モフェチルとして１回３００～６００ｍｇ／ｍ２を１日２回経口投与したときの拒絶反応抑制効果を検討した臨床試験において、腎移植後６カ月の拒絶反応発現率は２４．０％（６／２５例）、腎移植後１年の生存率及び生着率はいずれも１００．０％（２５／２５例）であった。
副作用は２５例中１６例（６４．０％）に３０件発現し、主な副作用は、サイトメガロウイルス血症９件、サイトメガロウイルス感染４件、下痢３件等であった。
〈心移植における拒絶反応の抑制〉
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相試験
心移植後患者５７８例を対象とした二重盲検比較試験において、シクロスポリン及びステロイド併用下でミコフェノール酸　モフェチル（ＭＭＦ；１回１，５００ｍｇを１日２回経口投与）あるいはアザチオプリン（ＡＺＡ；１．５～３．０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与）を投与したときの有効性に関する成績は次のとおりであった（外国人データ）。
有効性に関する成績
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〈肝移植における拒絶反応の抑制〉
１７．１．６　海外第ＩＩＩ相試験
肝移植後患者５６５例を対象とした二重盲検比較試験において、シクロスポリン及びステロイド併用下でミコフェノール酸　モフェチル（ＭＭＦ；１回１，５００ｍｇを１日２回経口投与）あるいはアザチオプリン（ＡＺＡ；１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与）を投与したときの有効性に関する成績は次のとおりであった（外国人データ）。
有効性に関する成績
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〈肺移植における拒絶反応の抑制〉
１７．１．７　海外成績
肺移植患者における拒絶反応の抑制効果が認められている（外国人データ）。
〈膵移植における拒絶反応の抑制〉
１７．１．８　海外成績
膵移植（膵腎同時移植）患者における拒絶反応の抑制効果が認められている（外国人データ）。

１８．１　作用機序
ミコフェノール酸　モフェチルは、生体内で速やかにＭＰＡに加水分解される。ＭＰＡは、ｄｅ　ｎｏｖｏ系、ｓａｌｖａｇｅ系２つのプリン生合成経路の内、ｄｅ　ｎｏｖｏ経路の律速酵素であるイノシンモノホスフェイト脱水素酵素を不競合的、可逆的かつ特異的に阻害することにより、ＧＴＰ、デオキシＧＴＰを枯渇させ、ＤＮＡ合成を抑制する。Ｔ、Ｂリンパ球細胞は核酸合成を主としてｄｅ　ｎｏｖｏ系に依存するのに対して、免疫系以外の細胞はｄｅ　ｎｏｖｏ、ｓａｌｖａｇｅ両系に依存している。ＭＰＡはｓａｌｖａｇｅ系酵素には影響しないため、結果的にリンパ球細胞の増殖を選択的に抑制し、臓器移植後に発症する拒絶反応の形成不全を誘導する。
１８．２　免疫薬理作用
１８．２．１　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ヒトリンパ球系細胞株の増殖、マイトジェン刺激したヒト末梢血リンパ球及び脾臓Ｂリンパ球の増殖や抗体産生、並びにヒトリンパ球の混合リンパ球反応を強力に抑制した。一方、ヒト線維芽細胞、臍帯内皮細胞の増殖抑制は軽度であった。
１８．２．２　ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
マウス細胞傷害性Ｔリンパ球の誘導抑制、感作マウス及びラット脾臓の抗体産生抑制、脾臓摘出ラットの血中自然抗体産生能低下、感作マウスリンパ節、脾臓のＤＮＡ合成の特異的抑制を示した。
１８．３　移植免疫抑制作用
動物の同種臓器移植において、進行性急性拒絶反応の改善を認めた（イヌ腎臓、ラット心臓・小腸）。また、急性拒絶反応を抑制し、移植臓器片の生着・生存期間を延長させ、他剤との併用投与により免疫抑制作用を増強した（イヌ腎臓・肝臓、ラット心臓・小腸、マウス膵臓）。さらに、ラット脈管炎モデルでの冠状動脈炎、内膜増殖・肥厚を抑制した。

一包可：不可

無包装状態試験：判定不明

分割：不可

粉砕：不明

脱カプセル後試験：判定不明＠脱カプセルあるいは簡易懸濁しての投与は、承認された剤形での投与ではなく、適正使用の観点から、弊社としては推奨していない。脱カプセルあるいは簡易懸濁しての投与については、各医療担当者の裁量と判断により行う。

製造販売会社

ヴィアトリス・ヘルスケア

販売会社

ヴィアトリス製薬