アラバ錠１００ｍｇ

警告

１．１．　本剤の投与において、重篤な副作用（間質性肺炎、汎血球減少症、肝不全、急性肝壊死、感染症等）により、致死的経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。
１．２．　間質性肺炎、肺線維症等の肺障害、日和見感染による肺炎の合併又は既往歴のある患者で間質性肺炎が急速に増悪して致死的経過をたどる症例が報告されている。このため、本剤による治療を開始するにあたり、間質性肺炎、肺線維症等の肺障害、日和見感染による肺炎の合併又は既往の有無を胸部Ｘ線検査等で確認し、投与の可否を慎重に判断すること〔８．３、９．１．４参照〕。
１．３．　肝毒性を有する薬剤を最近まで投与されていた、血液毒性を有する薬剤を最近まで投与されていた又は免疫抑制作用を有する薬剤を最近まで投与されていたか又は肝毒性を有する薬剤投与中、血液毒性を有する薬剤投与中又は免疫抑制作用を有する薬剤投与中の患者では、副作用の発現が増加するおそれがあるため、本剤の投与開始にあたっては、リスクとベネフィットの両面から慎重に考慮すること〔９．１．２参照〕。
１．４．　本剤の活性代謝物Ａ７７１７２６の消失半減期は約２週間と長いので、本剤の投与中止後、Ａ７７１７２６の消失を待たずに肝毒性、血液毒性又は免疫抑制作用を有する薬剤を投与する際にも、副作用の発現が増加するおそれがある〔１５．１．１、１６．１．１参照〕。
１．５．　本剤投与中に重篤な副作用が発現した場合や他の理由により、速やかに活性代謝物Ａ７７１７２６を消失させる必要があるときには、本剤の投与を中止し、薬物除去法を施行すること〔１５．１．１参照〕。
１．６．　本剤の投与に際しては、患者に対して本剤の危険性や本剤の投与が長期間にわたることを十分説明した後、患者が理解したことを確認したうえで投与を開始すること。
１．７．　本剤の投与に際しては、副作用の発現の可能性について患者に十分理解させ、咳嗽、発熱、呼吸困難、発疹、皮膚そう痒感、口内炎、倦怠感、黄疸が認められた場合には服用を中止するとともに直ちに医師に連絡し、指示を仰ぐよう注意を与えること。
１．８．　本剤による治療を開始する前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ剤による治療を検討し、リスクとベネフィットを考慮してから本剤の使用を開始すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦、妊娠している可能性のある女性又は授乳中の女性〔９．４．１、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．３．　慢性肝疾患のある患者〔９．３．１参照〕。
２．４．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］。

効能・効果

関節リウマチ。

用法・用量

通常、成人にはレフルノミドとして１日１回１００ｍｇ錠１錠の３日間経口投与から開始し、その後、維持量として１日１回２０ｍｇを経口投与する。また、１日１回２０ｍｇの経口投与から開始することもできる。なお、維持量は、症状、体重により適宜１日１回１０ｍｇに減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１００ｍｇ錠の投与にあたっては、初期投与としてのみ使用すること。なお、本剤１日１００ｍｇの初期投与を行った患者では、行わない患者よりも副作用の発現率が高かったとする報告があるため、特に注意すること〔１７．２．１、１７．２．２参照〕。
７．２．　患者背景（例えば体重５０ｋｇ未満の非喫煙女性）によっては血中濃度が高くなる可能性があるので、リスクとベネフィットを勘案し維持量を選択すること〔１６．１．３参照〕。
７．３．　本剤１日２０ｍｇ投与中にＡＬＴが基準値上限の２倍以上３倍以下に上昇した場合には、１日１０ｍｇに減量し、より頻回に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。ＡＬＴが基準値上限の３倍以上に上昇した場合、本剤の投与を中止し、薬物除去法を施行する等、適切な処置を行い、又は１日１０ｍｇ投与中においてもＡＬＴが基準値上限の２～３倍の上昇が持続した場合、本剤の投与を中止し、薬物除去法を施行する等、適切な処置を行うこと〔１５．１．１参照〕。
７．４．　本剤の効果は、通常、投与開始後２週間～３ヵ月で発現するので、少なくとも３ヵ月間は継続投与し、効果をみることが望ましい。

生殖能を有する者

８．１．　重篤な肝障害（肝不全、急性肝壊死等）が起こることがあるので本剤投与開始時、投与開始後６ヵ月間は少なくとも１ヵ月に１度、その後は１～２ヵ月に１度、肝機能検査を行うこと〔９．１．２、１０．２、１１．１．４参照〕。
８．２．　骨髄抑制の重篤な副作用が起こることがあるので本剤投与開始時、投与開始後６ヵ月間は２週間に１度、その後は１～２ヵ月に１度、白血球分画を含む血液学的検査を行うこと。特に、免疫抑制剤を最近まで投与されていた患者や血液毒性を有する薬剤を最近まで投与されていた患者か又は現在免疫抑制剤投与中の患者や血液毒性を有する薬剤投与中の患者、貧血、白血球減少症、血小板減少症、骨髄機能低下、骨髄抑制のある患者、及びこれらの既往歴のある患者では、本剤の投与開始後６ヵ月以降も、血液学的検査を頻回に行うこと〔９．１．１、１１．１．３参照〕。
８．３．　間質性肺炎の発症又は間質性肺炎増悪が起こることがあり、急速に悪化し、致死的経過をたどる例が報告されている（これらの症例の中には、間質性肺炎、肺線維症等の肺障害、日和見感染による肺炎の合併又は既往歴のある患者、もしくはメトトレキサートを最近まで投与されていた、ブシラミンを最近まで投与されていた患者を含む他の抗リウマチ剤を最近まで投与されていた（ＤＭＡＲＤを最近まで投与されていた）患者か又は抗リウマチ剤投与中（ＤＭＡＲＤ投与中）の患者が含まれていた）。本剤の投与に際しては間質性肺炎、肺線維症等の肺障害、日和見感染による肺炎の合併又は既往の有無を確認した上で投与を開始すること〔１．２、９．１．４、１１．１．７、１５．１．１参照〕。
８．４．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること〔９．１．５参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。
また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと。
８．５．　本剤投与中の生ワクチンの接種は、安全性が確認されていないので避けること（また、本剤の投与中止後に生ワクチンを接種する場合も、本剤の体内からの消失が遅いことを考慮すること）。
８．６．　血圧上昇することがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血圧を測定すること。
８．７．　本剤並びに疾患の特性を考慮して、治療にあたっては経過を十分に観察し、漫然と投与を継続しないこと。
９．１．１．　貧血、白血球減少症、血小板減少症を伴う患者、骨髄機能低下患者、骨髄抑制の起こりやすい患者：血液障害の発現が増加するおそれがある〔８．２参照〕。
９．１．２．　肝毒性を有する薬剤を最近まで投与されていた、血液毒性を有する薬剤を最近まで投与されていた又は免疫抑制作用を有する薬剤を最近まで投与されていたか、又は現在肝毒性を有する薬剤投与中、血液毒性を有する薬剤投与中又は免疫抑制作用を有する薬剤投与中の患者：本剤の投与開始にあたっては、リスクとベネフィットの両面から慎重に考慮すること（副作用の発現を助長するおそれがある）〔１．３、８．１、１０．２参照〕。
９．１．３．　重症感染症又は重症免疫不全（ＡＩＤＳ等）の患者：免疫機能を抑制し、感染症増悪させるおそれがある。
９．１．４．　間質性肺炎、肺線維症等の肺障害、日和見感染による肺炎又はそれらの既往歴のある患者：間質性肺炎が増悪し致死的経過をたどる例が報告されている〔１．２、８．３参照〕。
９．１．５．　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線検査上結核治癒所見のある患者）：胸部Ｘ線検査等を定期的に行うなど、結核症状の発現に十分注意すること（結核を活動化させるおそれがある）〔８．４参照〕。
９．１．６．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある）〔１１．１．５参照〕。
９．１．７．　Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者：本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｃ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（Ｃ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある）〔１１．１．５参照〕。
腎機能障害患者：副作用の発現を助長するおそれがある。
９．３．１．　慢性肝疾患のある患者：投与しないこと（副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．３参照〕。
９．３．２．　肝疾患の既往歴のある患者：副作用の発現を助長するおそれがある。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、投与中及び、投与終了後安全な妊娠が可能になるまでの期間、避妊をさせること〔２．２、９．４．２、９．４．３、９．５妊婦の項、１５．１．１、１６．７．２参照〕。
９．４．２．　生殖能を有する者：本剤の投与を開始する前に、患者が妊娠していないことを確認すること〔９．４．１、９．４．３、９．５妊婦の項、１６．７．２参照〕。
９．４．３．　本剤投与中に妊娠を希望する女性には、投与を中止すること（なお、薬物除去法を施行することが望ましい）〔９．４．１、９．４．２、９．５妊婦の項、１５．１．１、１６．７．２参照〕。
９．４．４．　男性：男性に投与する場合には、投与期間中避妊するよう注意を与えること〔１５．１．１参照〕。

相互作用

本剤及び本剤の活性代謝物Ａ７７１７２６は、主に代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝されるが、他のＰ４５０分子種も活性を有する。
活性代謝物Ａ７７１７２６は、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する〔１６．７．３参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ワルファリン［プロトロンビン時間が延長したとの報告症例があり、血中プロトロンビン活性を基に、ワルファリンを減量する（Ａ７７１７２６がワルファリンの主代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃ９を阻害することにより、ワルファリンの血中濃度が上昇するおそれがある）］。
２）．　コレスチラミン＜経口＞、薬用炭＜経口＞〔１５．１．１参照〕［Ａ７７１７２６の体内からの消失を促進し本剤の作用を減弱させることがある（コレスチラミン（陰イオン交換樹脂）は本剤の活性代謝物Ａ７７１７２６を吸着し、Ａ７７１７２６は体内で腸肝循環しているため、腸管内でＡ７７１７２６を吸着し、血中濃度を低下させる（薬用炭についても、同様の作用機序と考えられる））］。
３）．　免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤等）〔９．１．２参照〕［免疫抑制作用が増強され感染症を誘発する可能性がある（共に免疫抑制作用を有するため）］。
４）．　抗リウマチ剤＜ＤＭＡＲＤ＞（メトトレキサート等）〔９．１．２参照〕［骨髄抑制・肝障害の副作用が増強される可能性がある（共に骨髄抑制、肝障害の副作用を有するため）］。
５）．　リファンピシン〔１６．７．１参照〕［外国人健康成人を対象に行った併用試験（単回経口投与）において、Ａ７７１７２６のＣｍａｘが上昇したとの報告がある（リファンピシンがＣＹＰ３Ａ４を誘導することによりレフルノミドからＡ７７１７２６への代謝が促進されると考えられる）］。
６）．　アルコール〔８．１、１１．１．４参照〕［本剤の投与中はアルコール摂取を避けることが望ましい（アルコールによる肝障害を助長させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
なお、これらの副作用は早期（投与開始後８週間以内）にあらわれる傾向があり、軽度又は中等度でかつ可逆的であることが多かったが、観察を十分に行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（０．０６％）。
１１．１．２．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．０６％）、中毒性表皮壊死融解症（頻度不明）、皮膚潰瘍（頻度不明）：本剤の投与を中止すること（なお、薬物除去法を施行することが望ましい）〔１５．１．１参照〕。
１１．１．３．　汎血球減少症（０．０６％）：初期症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し血液検査を行うなど適切な処置を行うこと（薬物除去法を施行することが望ましい）〔８．２、１５．１．１参照〕。
１１．１．４．　肝不全（頻度不明）、急性肝壊死（頻度不明）、肝炎（０．０６％）、肝機能障害（０．３％）、黄疸（０．０６％）：致死的肝不全、急性肝壊死が報告されており、ＡＬＴが基準値上限の２～３倍に持続的に上昇した場合又はＡＬＴが基準値上限の３倍以上に上昇した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（薬物除去法を施行することが望ましい）〔８．１、１０．２、１５．１．１参照〕。
１１．１．５．　感染症（０．６５％）：重篤な感染症（肺炎（カリニ肺炎を含む）（０．２９％）、敗血症（０．０６％）等）があらわれることがあり、致死的感染症、敗血症、日和見感染が報告されており、また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化も報告されているので、患者の全身状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと（薬物除去法を施行することが望ましいが、薬物除去法を施行する場合、経口の抗生物質製剤は吸収が阻害されるおそれがあるため、注射剤を使用すること）〔９．１．６、９．１．７、１５．１．１参照〕。
１１．１．６．　結核（頻度不明）〔１５．１．１参照〕。
１１．１．７．　間質性肺炎（頻度不明）：致死的間質性肺炎が報告されているので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状やＫＬ－６、ＣＲＰ、ＬＤＨ等の検査値に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線等の検査、速やかに動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）の検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにカリニ肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ、薬物除去、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．３、１５．１．１参照〕。
１１．１．８．　膵炎（頻度不明）：重篤な膵炎が報告されている〔１５．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１０％以上）下痢、（１～１０％未満）嘔気、腹痛、口内炎、胃腸障害、嘔吐、口腔内潰瘍形成、食欲不振、消化不良、（１％未満）大腸炎、便秘、胃炎、腹部膨満、（頻度不明）顕微鏡的大腸炎。
２）．　肝臓：（１～１０％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、血中アルカリホスファターゼ増加、（１％未満）血中ビリルビン増加、血中乳酸脱水素酵素増加。
３）．　循環器：（１～１０％未満）高血圧、（１％未満）胸痛。
４）．　血液：（１～１０％未満）白血球減少症、（１％未満）貧血、好酸球増加症、血小板減少症。
５）．　精神神経系：（１～１０％未満）頭痛、めまい、（１％未満）口内乾燥、多汗症、不安、（頻度不明）感覚異常。
６）．　皮膚：（１～１０％未満）脱毛症、発疹、皮膚そう痒症、爪障害、皮膚乾燥、（１％未満）蕁麻疹、（頻度不明）皮膚エリテマトーデス、膿疱性乾癬。
７）．　代謝：（１％未満）低カリウム血症、高脂血症。
８）．　呼吸器系：（１～１０％未満）上気道感染、咳嗽、気管支炎、（１％未満）鼻炎。
９）．　泌尿器・生殖器系：（１～１０％未満）蛋白尿、尿沈渣異常、（１％未満）尿路感染、月経障害。
１０）．　その他：（１～１０％未満）発熱、体重減少、無力症、（１％未満）味覚異常、血管炎、末梢性ニューロパシー。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）で催奇形性作用が報告されている）〔２．２、９．４．１－９．４．３参照〕。
授乳中の女性には投与しないこと（ラットにおいて、乳汁中に移行すること及び授乳期間中に出生仔毒性が発現することが報告されている）〔２．２参照〕。

小児等

１８歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は十分量の水で噛まずに服用するよう指導すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　薬物除去法：血漿中Ａ７７１７２６の体外排泄を促進させるためには、本剤の投与を中止し、コレスチラミン無水物４ｇを１日３回、１７日間を目安として反復経口投与する（投与期間に関しては、患者の症状及び検査所見を参考に調節する）。また、薬物除去法として薬用炭の反復経口投与により血漿中Ａ７７１７２６の消失半減期を短縮させたとの報告がある。絶飲食の病態にある患者に対する薬物除去法としては、経鼻胃管による薬用炭の投与を考慮すること〔１．５、７．３、８．３、１０．２、１３．２、１６．８．１、１６．８．２参照〕。
（１）．　重篤な副作用発現時：血漿中Ａ７７１７２６の除去効率を高めるために、コレスチラミン無水物８ｇを１日３回、１１日間を目安として反復経口投与することを考慮する（なお、臨床症状に応じて、コレスチラミンの投与期間を調節する）〔１１．１．２－１１．１．８参照〕。
（２）．　妊娠を希望する場合の薬物除去法：コレスチラミン無水物４ｇを１日３回、１７日間反復経口投与し、コレスチラミンによる薬物除去法施行後、少なくとも２回、血漿中Ａ７７１７２６濃度を測定し、血漿中Ａ７７１７２６濃度の２回の測定値が胎児へのリスクが極めて低いと考えられる０．０２μｇ／ｍＬ未満であることを確認する（血漿中Ａ７７１７２６濃度の測定間隔は、１４日間以上とする）、血漿中Ａ７７１７２６濃度が０．０２μｇ／ｍＬ以上であった場合、コレスチラミンの投与を継続する（薬物除去法を実施しない場合は、本剤投与中止後、血漿中Ａ７７１７２６濃度を胎児へのリスクが極めて低いと考えられる０．０２μｇ／ｍＬ未満に低下させるためには、妊娠を希望するが薬物除去法を実施しない場合は、投与中止後、最長２年間の待機期間が必要な場合があることを説明し、確実な避妊を行うよう注意を与え、２年間の待機期間が実際的でないと思われる場合は、薬物除去法を行うことが望ましい）〔９．４．１、９．４．３参照〕。
（３）．　挙児を希望する男性：ラットにおける雄性生殖能試験において胎仔に影響はみられなかったが、リスクを最小限にするために、挙児を希望する男性には、本剤の投与の中止及び薬物除去を考慮すること〔９．４．４参照〕。
（４）．　他剤への切り替え：肝毒性、血液毒性又は免疫抑制作用を有する他の薬物に切り替える際は、薬物除去を行うことにより、副作用発現のリスクを軽減できる可能性がある〔１．４参照〕。
１５．１．２．　メトトレキサートとの併用
本剤とメトトレキサートを併用した際の有効性及び安全性は確立していない。
なお海外で、一定量のメトトレキサート（１０～２０ｍｇ／週）で治療中だが、活動性が高く、かつ肝酵素が上昇していないＲＡ患者２６３例を対象とした２４週間の二重盲検プラセボ対照併用試験と、それに続く２４週間の非盲検併用試験が行われた。初期投与量として本剤１００ｍｇ錠１日１錠を２日間、その後維持量として本剤１日１０ｍｇを投与した。ただし、症状に基づいて１０ｍｇを２日に１回に減量、又は１日２０ｍｇに増量した＊。二重盲検相での成績では、肝炎、黄疸等の肝疾患は報告されなかったが、ＡＬＴが基準値上限の３倍、もしくは２～３倍に上昇した例は本剤併用群で１３０例中５例（３．８％）及び８例（６．２％）、プラセボ併用群で１３３例中１例（０．８％）及び２例（１．５％）にそれぞれ認められた。２～３倍のＡＬＴ上昇は、本剤の減量もしくは投与中止により正常値に回復した。２倍までの軽度の上昇は多くの場合本剤を減量することなく回復したが、減量又は投与中止後に回復しない症例もわずかにあった。
＊）本剤の承認された用法・用量は、初期投与量として１日１回１００ｍｇ（又は２０ｍｇ）を３日間、維持量として１日１回２０又は１０ｍｇである。
１５．１．３．　臨床試験は国内で１年間、海外で２年間までの期間で実施されており、この期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男子１７例にレフルノミド１０、２０及び１００ｍｇを単回経口投与したとき、速やかに吸収され活性代謝物Ａ７７１７２６に代謝された。Ａ７７１７２６の半減期は１４．９±５．７～１６．３±３．４日であった（次表参照）。［１．４参照］
レフルノミド１０、２０及び１００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中Ａ７７１７２６濃度推移
（平均±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝６、１００ｍｇ投与群のみｎ＝５）

レフルノミド１０、２０及び１００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中Ａ７７１７２６の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
日本人関節リウマチ患者を対象に、レフルノミドを初期投与量として１００ｍｇ１日１回３日間（１０ｍｇ投与群では１００ｍｇ１日１回２日間）、その後維持量として２０ｍｇ１日１回（１０ｍｇ投与群では１０ｍｇ１日１回）約２８週間反復経口投与したとき、血漿中Ａ７７１７２６は１０ｍｇ群では２週時以降ほとんど安定した濃度を示していたが、２０ｍｇ群では投与後約１６週以降、定常状態に達し、定常状態の血漿中Ａ７７１７２６濃度は１０ｍｇ群及び２０ｍｇ群でそれぞれ約２３．９μｇ／ｍＬ及び約４３．０μｇ／ｍＬ（２８週時の平均値）を示した。
レフルノミド１０及び２０ｍｇを反復経口投与したときの血漿中Ａ７７１７２６濃度推移（平均±Ｓ．Ｄ．）

１６．１．３　患者背景因子による定常状態血漿中Ａ７７１７２６濃度の比較
患者の背景因子別に定常状態血漿中Ａ７７１７２６濃度の層別解析を行った。対象は国内試験の２０ｍｇ群（７８例）及び海外の２試験（１３３例及び５０１例）とし、それぞれの結果を次表に示した。［７．２参照］
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１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
外国人健康成人男子にＡ７７１７２６を経口投与したときのバイオアベイラビリティが９５．８％と高かったことより、胆汁中に排泄されたＡ７７１７２６が腸管から再吸収を受けること（腸肝循環）が示唆された。
１６．２．２　食事の影響
日本人健康成人男子５例にレフルノミド２０ｍｇをクロスオーバー法にて空腹時及び食後に単回経口投与したとき、食後投与でＴｍａｘが２．１時間から６．４時間へ、Ｌａｇ　ｔｉｍｅが０．１時間から１．１時間に延長したが、Ｃｍａｘ及びＡＵＣには有意な差が認められなかった。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
Ａ７７１７２６（１００μｇ／ｍＬ）の健康成人における蛋白結合率は９９．３８％であった。結合蛋白はアルブミンであることが示唆された。
Ａ７７１７２６と他剤とのヒト血漿蛋白結合における競合について検討した結果、臨床的血漿中濃度の範囲においてワルファリン、イブプロフェン及びジクロフェナクはＡ７７１７２６の結合率にほとんど影響を及ぼさなかったが、トルブタミドでは４００μｇ／ｍＬ添加時にＡ７７１７２６の非結合率が約３倍に増加した。
１６．４　代謝
日本人健康成人男子にレフルノミドを単回又は反復経口投与した結果、速やかに代謝され、血漿中には大部分が活性代謝物Ａ７７１７２６として存在した。また、極めて微量の中間代謝物４‐ＴＦＭＡ（４‐ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ）が測定されたが、未変化体はほとんど検出されなかった。
１６．５　排泄
外国人健康成人男子３例に１４Ｃ‐レフルノミド１００ｍｇを単回経口投与した結果、投与後２８日までの尿中累積放射能回収率は４２．８％であり、糞便中からは４８．２％回収された。尿中及び糞便中に未変化体は存在しなかった。
日本人健康成人男子にレフルノミド投与後コレスチラミンを経口投与することによって血漿中Ａ７７１７２６の消失半減期が１／１０以下（２２．５時間）に短縮したことから、Ａ７７１７２６が胆汁中に排泄され、腸管から再吸収される過程で、コレスチラミンに吸着され糞便中に排泄されるものと考えられた。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者での体内動態
外国人肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐ｐｕｇｈ分類でＡ又はＢ）２０例を対象にレフルノミド１００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中Ａ７７１７２６の薬物動態パラメータ（平均±Ｓ．Ｄ．）は、Ｃｍａｘ９．９±２．９（μｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ３３１９±１５６１（μｇ・ｈ／ｍＬ）、消失半減期１１．８±５．０（ｄａｙ）であった。
１６．６．２　高齢者での体内動態
日本人関節リウマチ患者を対象として実施された二重盲検用量反応性試験における高齢者の薬物動態パラメータは、非高齢者とほぼ同様であった。
高齢者及び非高齢者における薬物動態パラメータ
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　リファンピシン
外国人健康成人男子を対象に、レフルノミド１００ｍｇを単独経口投与したときと、リファンピシン６００ｍｇを１日１回１２日間反復投与しその８日目にレフルノミド１００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中Ａ７７１７２６の濃度推移を比較した。その結果、併用投与時のＣｍａｘ及びＡＵＣは、単独投与時の８．１７μｇ／ｍＬ及び７３２μｇ・ｈ／ｍＬから１１．４μｇ／ｍＬ及び８１０μｇ・ｈ／ｍＬにそれぞれ上昇した。［１０．２参照］
１６．７．２　経口避妊薬
外国人健康成人女性３２例を対象に、レフルノミドと経口避妊薬併用投与時の血清中プロゲステロン濃度に及ぼす影響を検討した。レフルノミドと経口避妊薬併用時において、排卵を認めなかった。［９．４．１－９．４．３参照］
１６．７．３　薬物代謝酵素に関わる薬物相互作用試験
ヒトＰ４５０分子種の遺伝子発現系及び肝組織標本を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験系において、レフルノミドからＡ７７１７２６への変換活性はＣＹＰ３Ａ４が最も高かったが、他のＰ４５０分子種（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６）も活性を有すること、及びＡ７７１７２６の代謝においてもＣＹＰ３Ａ４が関与することが確認された。
また、Ａ７７１７２６がＣＹＰ２Ｃ９による代謝反応（トルブタミド４‐水酸化酵素活性及びジクロフェナク４’‐水酸化酵素活性）を阻害することが示されたが、それらのＩＣ５０値（それぞれ１７．７及び６３．７μｍｏｌ／Ｌ）はｉｎ　ｖｉｖｏにおけるヒト血漿中のＡ７７１７２６遊離濃度に比べて高かった。［１０．参照］
１６．８　その他
１６．８．１　血漿中Ａ７７１７２６の除去法（コレスチラミン）
日本人健康成人男子１２例にレフルノミド１００ｍｇを３日間反復経口投与し、その後コレスチラミン無水物として４ｇ１日３回、８ｇ１日３回を１０日間反復投与した。その結果、Ａ７７１７２６濃度は速やかに低下し、消失半減期は通常の約１４日間からそれぞれ３５．７±８．７時間及び２２．５±２．８時間（平均±Ｓ．Ｄ．）に短縮した。［１５．１．１参照］
１６．８．２　血漿中Ａ７７１７２６の除去法（薬用炭）
外国人健康成人にレフルノミド投与後、薬用炭（５０ｇ×３回）を投与したとき、血漿中Ａ７７１７２６濃度は速やかに低下した（消失半減期が２４０時間から２９時間に短縮）。［１５．１．１参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
国内で関節リウマチ患者２５６例（解析対象２３５例）を対象とした二重盲検用量反応性試験（２８週間投与）を実施した。
（１）関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善
関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善をＡＣＲ２０反応率で評価した結果を次表に示す。
国内二重盲検用量反応性試験でのＡＣＲ２０反応率
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（２）日常生活機能に関するＱＯＬの改善
ＭＨＡＱ調査票を用いて患者の日常生活の身体機能に関するＱＯＬを評価した結果を次表に示す。
日常生活機能に関するＭＨＡＱスコア注３）
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解析対象２３５例中、副作用は５ｍｇ群４２例（５１．９％）、１０ｍｇ群５１例（６７．１％）及び２０ｍｇ群５４例（６９．２％）に発現した。主な副作用は下痢２４例（１０．２％）、発疹２１例（８．９％）、脱毛症２０例（８．５％）、γ‐ＧＴＰ上昇１７例（７．２％）、肝機能検査異常（尿酸値又はＢＵＮ低下）１７例（７．２％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験：プラセボ、スルファサラジンを対照とした二重盲検比較試験（ＭＮ３０１）
関節リウマチ患者３５９例（有効性解析対象３５３例）を対象とした二重盲検比較（本剤初期投与量を３日間の後、維持量として本剤２０ｍｇ／日を２４週間投与）を実施した。
（１）関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善
関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善をＡＣＲ２０反応率で評価した結果を次表に示す。
プラセボと比較したＡＣＲ２０反応率
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（２）関節破壊進行の抑制
Ｘ線像による手・足の関節破壊の進行度をＬａｒｓｅｎスコアで評価した結果を次表に示す。
プラセボと比較した関節破壊に関するＸ線スコア注７）
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（３）日常生活機能に関するＱＯＬの改善
ＨＡＱ調査票を用いて患者の日常生活の身体機能に関するＱＯＬを評価した結果を次表に示す。
日常生活機能に関するＨＡＱスコア注９）
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安全性評価対象症例３５８例中、本剤投与群８８例（６６．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢２１例（１５．８％）、嘔気１２例（９．０％）、発疹１０例（７．５％）、脱毛症１０例（７．５％）、頭痛８例（６．０％）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験：プラセボ、メトトレキサートを対照とした二重盲検比較試験（ＵＳ３０１）
関節リウマチ患者４８５例（有効性解析対象４８０例）を対象とした二重盲検比較（本剤初期投与量を３日間の後、維持量として本剤１０－２０ｍｇ／日を５２週間投与）を実施した。
（１）関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善
関節リウマチに基づく自・他覚症候の改善をＡＣＲ２０反応率で評価した結果を次表に示す。
プラセボと比較したＡＣＲ２０反応率
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（２）関節破壊進行の抑制
Ｘ線像による手・足の関節破壊の進行度をＳｈａｒｐスコアで評価した結果を次表に示す。
プラセボと比較した関節破壊に関するＸ線スコア注１３）
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（３）日常生活機能に関するＱＯＬの改善
ＨＡＱ調査票を用いて患者の日常生活の身体機能に関するＱＯＬを評価した結果を次表に示す。
日常生活機能に関するＭＨＡＱスコア注１５）
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安全性評価対象症例４８２例中、重篤な副作用は本剤群で２例（１．１％）、プラセボ群で２例（１．７％）認められた。本剤投与群１８２例中、１３８例（７５．８％）に副作用が認められ、主な副作用は、下痢（２６．９％）、肝機能検査異常（１４．８％）、頭痛（１１．５％）、嘔気（１１．５％）、発疹（１１．０％）であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　海外市販後臨床試験成績
海外で、ＤＭＡＲＤ使用経験のない初期のＲＡ患者１２１例を対象に、二重盲検期として本剤２０ｍｇ／日又は１００ｍｇ／日を３日間投与し、その後、非盲検期として２０ｍｇ／日を３ヵ月間投与する試験を実施した。本試験における有害事象発現率を次表に示す。
なお、本試験で認められた有害事象のうち、胃腸障害及び肝酵素上昇の発現率は１００ｍｇ／日で投与を開始した群で高い傾向が認められた。［７．１参照］
海外市販後臨床試験
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１７．２．２　国内使用成績調査（再審査期間終了時）
観察期間２４週間の国内使用成績調査における、副作用発現率を次表に示す。
なお、本調査で認められた副作用のうち、肝機能障害、血球減少及び下痢の発現率は１００ｍｇ／日で投与を開始した群で高かった。［７．１参照］
国内使用成績調査
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１８．１　作用機序
本剤の活性代謝物Ａ７７１７２６は、ｄｅ　ｎｏｖｏピリミジン生合成に関与する酵素ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を標的分子とし、同酵素活性を阻害する。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、Ａ７７１７２６は、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）刺激によるヒト末梢血Ｔ細胞のピリミジンヌクレオチド濃度の上昇、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激によるマウス脾細胞の増殖を抑制する。
以上のことから、本剤の関節炎モデルにおける薬効や免疫異常を改善する作用には、ＤＨＯＤＨ活性阻害によりｄｅ　ｎｏｖｏピリミジン生合成が抑制され、ｄｅ　ｎｏｖｏ経路からのピリミジンヌクレオチドの供給に依存している活性化リンパ球の増殖が抑制されるという機序が関与していると考えられる。
１８．２　関節炎モデルに対する作用
マウスＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、予防的又は治療的に投与した場合に、それぞれ発症又は症状の進行を抑制した。
ラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは足浮腫の増加を抑制した。
１８．３　免疫系に対する作用
マウスＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、予防的又は治療的に投与した場合に、遅延型過敏反応及び抗ＩＩ型コラーゲンＩｇＧ産生を抑制した。
１８．４　骨吸収及び骨破壊に対する作用
マウスＩＩ型コラーゲン誘発関節炎モデル及びラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは関節破壊を抑制した。
ラットアジュバント関節炎モデルにおいて、レフルノミドは、骨密度及び力学的強度の低下、骨の構造破壊、骨吸収の増加及び骨形成の低下を抑制した。
ウサギ全骨細胞及び単離破骨細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、活性代謝物Ａ７７１７２６は骨吸収を抑制した。また、関節リウマチ患者由来滑膜組織を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においても、Ａ７７１７２６は骨吸収を抑制した。
マウス骨髄細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、Ａ７７１７２６は破骨細胞の形成を抑制した。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

十分量の水でかまずに服用するよう指導する。

製造販売会社

サノフィ

販売会社