ラロキシフェン塩酸塩錠６０ｍｇ「ＤＫ」

禁忌

２．１．　深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症等の静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者［これらの症状が増悪することがある］〔８．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）にある患者〔８．２参照〕。
２．３．　抗リン脂質抗体症候群の患者［静脈血栓塞栓症を起こしやすいとの報告がある］。
２．４．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．５．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

閉経後骨粗鬆症。

用法・用量

通常、ラロキシフェン塩酸塩として、１日１回６０ｍｇを経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の服用により、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症を含む）があらわれることがあるので、患者に対しては、下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等のような症状が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること〔２．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症を含む）のリスクが上昇するため、長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）に入る３日前には本剤の服用を中止し、完全に歩行可能になるまでは投与を再開しないこと〔２．２参照〕。
８．３．　患者のカルシウム及び／又はビタミンＤの摂取量が十分でない場合は、カルシウム及び／又はビタミンＤをそれぞれ補給すること。
９．１．１．　経口エストロゲン療法にて顕著な高トリグリセリド血症［＞５００ｍｇ／ｄＬ］の既往歴のある患者：血清トリグリセリド値のモニターを行うこと（本剤の服用により血清トリグリセリド上昇があらわれることがある）。
腎機能障害患者：国内臨床試験では除外されている〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：国内臨床試験では除外されている〔１６．６．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチラミン＜経口＞）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下する（本剤がコレスチラミンに吸着され、消化管内からの吸収量が低下することが知られており、その他の陰イオン交換樹脂についても同様の可能性が考えられる）］。
２）．　クマリン系抗凝血剤（ワルファリン）［プロトロンビン時間の減少が報告されており、本剤による治療の開始あるいは終了の際、プロトロンビン時間を注意深くモニターする必要がある（機序は不明である）］。
３）．　アンピシリン〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（アンピシリンにより腸内細菌叢が減少することにより本剤の腸肝循環が低下するためと考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　静脈血栓塞栓症（頻度不明）：深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症があらわれることがあるので、下肢疼痛・下肢浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等の症状が認められた場合には投与を中止すること〔２．１、８．１参照〕。
１１．１．２．　肝機能障害（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（頻度不明）ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、血小板数減少。
２）．　内分泌・代謝系：（２％未満）血中Ａｌ－Ｐ減少、（頻度不明）血清総蛋白減少、血中アルブミン減少、血清リン減少、血中カルシウム減少。
３）．　消化器：（２％未満）嘔気、（頻度不明）腹部膨満、おくび。
４）．　肝臓：（頻度不明）γ－ＧＴＰ上昇。
５）．　皮膚：（２～５％未満）皮膚炎、皮膚そう痒症。
６）．　生殖器：（２％未満）膣分泌物、（頻度不明）良性の子宮内腔液増加。
７）．　乳房：（２～５％未満）乳房緊満。
８）．　その他：（２～５％未満）下肢痙攣、ほてり、（２％未満）多汗、（頻度不明）感覚減退、末梢性浮腫、表在性血栓性静脈炎、体重増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊婦に本剤を投与した場合、胎児に悪影響を及ぼすおそれがあり、ウサギでは、流産及び低頻度で胎仔心奇形（胎仔心室中隔欠損）が認められ、ラットでは、胎仔発達遅延及び胎仔発育異常（胎仔波状肋骨、胎仔腎盂拡張）あるいは分娩遅延又は分娩困難、出生仔生存率低下、身体発育分化の変化、発育分化抑制や下垂体ホルモン変化、出生仔におけるリンパ球組織減少といった所見が認められ、また、高用量では、分娩困難による母動物死亡及び産仔死亡の報告がある）〔２．４参照〕。
授乳中の女性には投与しないこと（本剤がヒト乳汁中へ移行するかどうかは不明である）〔２．４参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　外国における骨粗鬆症治療（骨折）試験において、本剤投与群はプラセボ群に比べわずかな子宮内膜厚増加を示したとの報告があり、臨床的に意味のある子宮内膜増殖であるとはされていないが、本剤治療中に子宮内膜異常（原因不明の子宮出血・性器出血、子宮内膜増殖等）が認められた場合には症状に応じて詳しい検査を行うこと。
１５．１．２．　外国において、本剤と経口エストロゲン製剤併用中の閉経後女性で子宮内膜厚増加したとの報告がある。
１５．１．３．　本剤投与により、対照群に比べ乳癌のリスクの上昇は認められていないが、本剤治療中に乳房に原因不明の異常が認められた場合には症状に応じて詳しい検査を行うこと。
１５．１．４．　外国で実施された冠動脈疾患がある閉経後女性又は冠動脈疾患のリスクが高い閉経後女性を対象＊とした試験において、本剤投与群において脳卒中による死亡率が高かったとの報告がある。脳卒中による死亡率はプラセボ投与群で１．５／１０００人／年に対して本剤投与群で２．２／１０００人／年であった。
＊：本剤の承認された効能又は効果は閉経後骨粗鬆症である。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報雌ラット及びマウスにおけるがん原性試験の結果、卵巣腫瘍の発生が認められたとの報告があり、これらの所見は卵胞機能及び性ホルモンバランスの不均衡に起因する変化である可能性が高いと考えられ、げっ歯類に特異的な変化であることが知られている。長期臨床試験において、卵巣機能が低下した閉経後女性における本剤の投与と腫瘍発生との間に明確な関係は示唆されていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与試験
閉経後健康女性５２例にラロキシフェン塩酸塩１２０ｍｇ（６０ｍｇ錠２錠）注１）を空腹時に単回経口投与した時の血漿中ラロキシフェン濃度は複数のピークを示した。ＣｍａｘのＣＶ％は９４．８％、ＡＵＣ０－∞のＣＶ％は５５．７％を示し、個体間変動が大きいことが示された。なお、ラロキシフェン塩酸塩１．０ｍｇ静脈内投与時注１）の分布容積は７．５Ｌ／ｋｇであった。
表１）閉経後健康女性にラロキシフェン塩酸塩１２０ｍｇ（６０ｍｇ錠２錠）注１）単回経口投与時の血漿中ラロキシフェン濃度より算出した薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与試験
閉経後健康女性１６例に、ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与した。１４日間の反復経口投与により血漿中ラロキシフェン濃度は定常状態に達することが示された。また、６０ｍｇ以下において投与量比例性が示された。
表２）閉経後健康女性にラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与した時の血漿中ラロキシフェン濃度より算出した薬物動態パラメータ
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１６．１．３　生物学的同等性試験
ラロキシフェン塩酸塩錠６０ｍｇ「ＤＫ」とエビスタ錠６０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ラロキシフェン塩酸塩として６０ｍｇ）閉経後健康成人女性に絶食単回経口投与して血漿中ラロキシフェン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された。
表３）ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ錠を単回投与したときの薬物動態パラメータ
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図１）ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ錠を単回投与したときの血漿中ラロキシフェン濃度推移

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
外国人の閉経後健康女性８例に、クロスオーバーデザインを用いてラロキシフェン塩酸塩１２０ｍｇ（６０ｍｇ錠２錠）注１）の経口投与及びラロキシフェン塩酸塩１．０ｍｇの静脈内投与注１）を実施し、ラロキシフェンの吸収について評価した。ラロキシフェン塩酸塩１２０ｍｇ経口投与時のラロキシフェンの絶対的バイオアベイラビリティは２．０％、吸収率は６３％であった。なお、ラロキシフェンは腸肝循環することが示唆されている。
１６．２．２　食事の影響
外国人の閉経後健康女性１４例に、空腹時及び食事の摂取下においてラロキシフェン塩酸塩１２０ｍｇ（６０ｍｇ錠２錠）注１）を単回経口投与した結果、空腹時のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ０．９ｎｇ／ｍＬ及び４１．５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、食事の摂取下のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ１．１ｎｇ／ｍＬ及び４９．１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬを示し、これらの間に統計的に有意な差は認められなかった。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合
日本人の閉経後女性１５例の血漿サンプルを用いて、３Ｈ‐ラロキシフェンと血漿中蛋白の結合をｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で評価した。
血漿蛋白結合率の平均値は９７．７％（範囲：９６．６～９８．５％）であった。また、外国人の閉経後女性の血漿サンプルを用いて評価した結果、３Ｈ‐ラロキシフェンはアルブミンと９９．６％、α１‐酸性糖蛋白質と８８．９％の結合率であった。
１６．４　代謝
外国人の健康成人４例（男性注２）３例及び閉経後女性１例）に１４Ｃ‐ラロキシフェン塩酸塩１９９．７ｍｇ注１）のアルコール性水溶液を単回経口投与した。３種類のグルクロン酸抱合体のみが血漿中及び尿中に検出され、酸化代謝物は認められなかった。血漿中の未変化体は総放射活性の約１．０％であった。
１６．５　排泄
外国人の健康成人４例（男性注２）３例及び閉経後女性１例）に１４Ｃ‐ラロキシフェン塩酸塩１９９．７ｍｇ注１）のアルコール性水溶液を単回経口投与した。糞便中に５０～７９％、尿中に３．３～５．５％の放射活性が排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
外国人の腎機能正常男性注２）１０例及び腎機能障害男性注２）１０例にラロキシフェン塩酸塩１２０ｍｇ（６０ｍｇ錠２錠）注１）を単回経口投与した。腎機能障害男性は腎機能正常男性に比較してＡＵＣ０－∞が約２．２倍、Ｃｍａｘが約１．４倍であった。［９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害
外国人の健康成人８例（閉経後女性５例、男性注２）３例）及び肝硬変患者９例（閉経後女性５例、男性注２）４例）にラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇを単回経口投与した。肝硬変患者は健康成人に比較してＡＵＣ０－∞が約２．５倍、Ｃｍａｘが約２．１倍であった。［９．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　コレスチラミン
外国人の閉経後健康女性１４名において、コレスチラミン（無水コレスチラミンとして４～８ｇを１～２回／日）の反復経口投与によりラロキシフェン塩酸塩１２０ｍｇ（６０ｍｇ錠２錠）注１）単回経口投与時のＡＵＣ０－ｔは６０％低下した。［１０．２参照］
１６．７．２　アンピシリン
外国人の閉経後健康女性１４名において、アンピシリン５００ｍｇ（４回／日）の反復経口投与によりラロキシフェン塩酸塩１２０ｍｇ（６０ｍｇ錠２錠）注１）単回経口投与時のＣｍａｘは２８％低下した。［１０．２参照］
注１）本剤の承認された用法及び用量はラロキシフェン塩酸塩として１日１回６０ｍｇ経口投与である。
注２）本剤の承認された効能又は効果は閉経後骨粗鬆症である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
日本人の閉経後骨粗鬆症女性２８４例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日注）又はプラセボを１年間経口投与した（すべての患者にカルシウムとして５００ｍｇ／日、ビタミンＤ２００ＩＵ／日を補給）。そのうちラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ群（９２例）における結果を次表に示す。ラロキシフェン塩酸塩投与により、腰椎骨密度の有意な増加と、各種骨代謝マーカーの有意な低下が認められた。
表１）ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ群における投与前値からの変化率（％）
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副作用発現頻度は、ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ群で３４．８％（３２／９２例）であった。主な副作用は、ほてりが４．３％（４／９２例）、下肢痙攣、乳房緊満及び皮膚炎が各３．３％（３／９２例）であった。
１７．１．２　外国第ＩＩＩ相試験
外国人の閉経後骨粗鬆症女性７７０５例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日注）又はプラセボを３年間経口投与した（すべての患者にカルシウムとして５００ｍｇ／日、ビタミンＤ４００～６００ＩＵ／日を補給）。ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ群（２５５７例）において、新規椎体骨折が発生した患者の割合はプラセボ群に対して、既椎体骨折のない患者群で５５％、既椎体骨折のある患者群で３０％低下しており、いずれも統計学的に有意（ｐ＜０．０５）であった。この骨折抑制効果は４年まで投与を継続して検討した結果においても維持されていた。また、投与１年目までに自覚症状を伴った新規椎体骨折（新規臨床椎体骨折）が発生した患者の割合はプラセボ群に比し６８％低下し、統計学的に有意（ｐ＜０．０５）であった。一方、腰椎骨密度（第１～第４）の投与前値からの変化率は、１年目で＋２．５％、２年目で＋２．９％、３年目で＋３．２％と増加し、いずれもプラセボ群と比較して統計学的に有意（ｐ＜０．０５）であった。
有害事象発現頻度は、ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ群で９２．５％（２３６５／２５５７例）、プラセボ群で９２．４％（２３８０／２５７６例）であった。このうち、重篤な有害事象は、ラロキシフェン塩酸塩６０ｍｇ群で２３．９％（６１０／２５５７例）、プラセボ群で２５．２％（６５０／２５７６例）であった。
注）本剤の承認された用法及び用量はラロキシフェン塩酸塩として１日１回６０ｍｇ経口投与である。

１８．１　作用機序
ラロキシフェンはエストロゲン受容体を介して作用を発現する。骨においてはエストロゲン受容体に結合後、骨代謝回転に関与するサイトカインを介して、エストロゲンと同様な骨吸収抑制作用を示す。また、脂質代謝に対してもエストロゲンと同様の作用を示す。卵巣切除ラットの子宮重量に関する試験において、エストロゲン０．１ｍｇ／ｋｇ／日投与群では子宮重量は２８５％増加し、ラロキシフェン０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日投与群では１８％から６６％増加したが用量反応性は認められなかった。なお、ラロキシフェン投与により卵巣切除ウサギ（７０及び２１０ｍｇ／日）及びサル（１及び５ｍｇ／ｋｇ／日）においては子宮重量の増加は認められなかった。乳腺刺激作用の有無を確認する目的で、卵巣切除サルを用いて乳腺小葉組織量を計測した結果、ラロキシフェン投与群と対照群との間に差は認められなかった。
１８．２　骨密度及び骨強度に及ぼす影響
ラットの卵巣切除モデルにおいてラロキシフェン１～１０ｍｇ／ｋｇ／日を卵巣切除４日後より投与した結果、腰椎、脛骨等における骨密度減少及び骨強度低下を抑制し、これらの効果は１２ヵ月間投与後でも保持された。サルにおいてもラロキシフェン１及び５ｍｇ／ｋｇ／日を卵巣切除翌日より投与した結果、卵巣切除による骨密度減少を抑制し、これらの効果は２年間投与後でも保持され、腰椎における骨密度増加作用と骨強度低下抑制作用との間には正の相関が認められた。また、卵巣切除したラット及びサルでの生化学的マーカー値の変動から亢進した骨代謝回転に対する抑制効果が示された。
１８．３　骨組織形態に及ぼす影響
ラットの卵巣切除モデルにおいて、ラロキシフェン３ｍｇ／ｋｇ／日の投与は海綿骨における骨梁数の減少や骨梁間隙の増大を改善し、正常な微細構造を有する骨を形成した。ラットにおけるこれらの効果は１０ヵ月間投与後でも保持された。
１８．４　骨折治癒に及ぼす影響
卵巣切除ラットにラロキシフェン１ｍｇ／ｋｇ／日を投与し、大腿骨骨折部分における力学的性質及び材質特性を検討した結果、卵巣切除による骨折部分における剛性低下、材質特性（ヤングの剛性率）の低下あるいは骨形成速度の上昇に対する抑制効果が認められた。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

大興製薬

販売会社

江州製薬