サーティカン錠０．２５ｍｇ

警告

１．１．　心移植、腎移植、肝移植における本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。

禁忌

２．１．　本剤の成分、シロリムス又はシロリムス誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。

効能・効果

次記の臓器移植における拒絶反応の抑制：心移植、腎移植、肝移植。

用法・用量

〈心移植〉
通常、成人にはエベロリムスとして１．５ｍｇを、１日２回に分けて経口投与する。なお、開始用量は１日量として３ｍｇまでを用いることができる。患者の状態やトラフ濃度によって適宜増減する。
〈腎移植〉
通常、成人にはエベロリムスとして１．５ｍｇを、１日２回に分けて経口投与する。患者の状態やトラフ濃度によって適宜増減する。
〈肝移植〉
通常、成人にはエベロリムスとして２．０ｍｇを、１日２回に分けて経口投与する。患者の状態やトラフ濃度によって適宜増減する。なお、原則、エベロリムスの投与開始は移植後４週以降とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉食事の影響があるため、食後又は空腹時のいずれかの一定の条件下で投与し、本剤の血中トラフ濃度を測定し、投与量を調節すること〔１６．２．１参照〕。
７．２．　〈効能共通〉カルシニューリン阻害薬及び副腎皮質ホルモン剤と併用すること（カルシニューリン阻害薬を併用しない場合、十分な効果が得られないおそれがある。本剤の類薬（シロリムス）の試験において、移植３ヵ月後にシクロスポリンの投与を中止した腎移植患者において、急性拒絶反応の発現率がシクロスポリンの投与を継続した患者に比べて有意に増加したとの報告がある。また、海外臨床試験において、移植５ヵ月目にタクロリムスの投与を中止した肝移植患者において、急性拒絶反応の発現率がタクロリムスの投与を継続した患者に比べて有意に増加した）。
７．２．１．　〈効能共通〉心移植及び腎移植においては、併用するカルシニューリン阻害薬はシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤又はタクロリムスのいずれか１剤とすること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。
７．２．２．　〈効能共通〉肝移植においては、通常、併用するカルシニューリン阻害薬はタクロリムスとすること。肝移植においては、併用するカルシニューリン阻害薬としてシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤を用いる場合は、本剤は慎重に投与すること（シクロスポリンとの併用は使用経験が少ない）〔１７．１．４、１７．１．５参照〕。
７．３．　〈効能共通〉本剤の全血中濃度を定期的に測定すること〔１６．１．１－１６．１．４、１６．８．１参照〕（曝露量と有効性、及び曝露量と安全性の関連についての解析から、本剤の血中トラフ濃度（Ｃ０）が３．０ｎｇ／ｍＬ以上の患者では、３．０ｎｇ／ｍＬ未満の患者に比べて急性拒絶反応の発現率が低いことが認められており、推奨される本剤の治療濃度の上限は８ｎｇ／ｍＬである）。１２ｎｇ／ｍＬを超える濃度での有効性及び安全性の検討は実施されていない。
７．４．　〈効能共通〉本剤の用量調節は、用量変更から４～５日以上経過してから測定した本剤の血中トラフ濃度（Ｃ０）に基づいて行うことが望ましい（シクロスポリンは本剤のバイオアベイラビリティを増加させるため、シクロスポリンの血中濃度が大幅に低下すると（血中トラフ濃度（Ｃ０）＜５０ｎｇ／ｍＬ）、本剤の血中濃度が低下するおそれがある）〔８．２、１６．７．１参照〕。
７．５．　〈効能共通〉肝機能障害を有する患者では、頻繁に本剤の血中トラフ濃度（Ｃ０）を測定すること。
軽度又は中等度の肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＡ又はＢ＞を有する患者がビリルビン＞２ｍｇ／ｄＬ、アルブミン＜３．５ｇ／ｄＬ、プロトロンビン時間＞１．３ＩＮＲ（４秒を超える延長）の３項目の内２項目以上に該当する場合には、用量を通常量の約半量に減量し、更に、本剤の血中濃度に基づいて用量調節を行うこと〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。
７．６．　〈効能共通〉本剤は併用するシクロスポリンの腎毒性を増強するおそれがあり、また、本剤とシクロスポリン又はタクロリムスの併用により腎障害が発現するおそれがあるため、腎移植患者、肝移植患者及び維持期の心移植患者ではシクロスポリン又はタクロリムスの用量を減量すること（なお、シクロスポリン又はタクロリムスの用量は、シクロスポリン又はタクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）に基づいて調節する）〔８．５、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１７．１．１－１７．１．５参照〕〔表「シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｂ２５３試験、Ａ１２０２試験、Ａ２３０９試験）」、「タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｈ２３０７試験、Ｈ２３０４試験）」参照〕。
７．７．　〈効能共通〉シクロスポリンとの併用にあたってはシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤と同時投与が望ましい。
７．８．　〈効能共通〉本剤と併用するシクロスポリン又はタクロリムスを減量する前に、本剤の定常状態の血中トラフ濃度（Ｃ０）が３ｎｇ／ｍＬ以上であることを確認すること。
７．９．　〈心移植〉心移植における本剤の用量設定の際には、次記を参照すること（心移植患者を対象として、標準量のシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤及び副腎皮質ホルモン剤と併用した本剤１．５ｍｇ／日及び３ｍｇ／日の有効性及び安全性をアザチオプリン１～３ｍｇ／ｋｇ／日と比較した海外第３相試験（Ｂ２５３試験）の結果）。
７．９．１．　〈心移植〉本剤（１．５ｍｇ／日及び３ｍｇ／日）の平均血中トラフ濃度別の有効性及び副作用発現率
１）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度３ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率４４．１％（３０／６８）；副作用発現率６４．４％（４７／７３）。
２）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度３～４ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率３２．７％（１６／４９）；副作用発現率６３．０％（３４／５４）。
３）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度４～５ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率１８．６％（８／４３）；副作用発現率６２．５％（２５／４０）。
４）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度５～６ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率２２．０％（１１／５０）；副作用発現率５７．５％（２３／４０）。
５）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度６～７ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率１８．９％（７／３７）；副作用発現率５３．３％（１６／３０）。
６）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度７～８ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率２３．８％（１０／４２）；副作用発現率６０．０％（１８／３０）。
７）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度８～９ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率２１．４％（６／２８）；副作用発現率６３．０％（１７／２７）。
８）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度９～１０ｎｇ／ｍＬ未満：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率１５．０％（３／２０）；副作用発現率６０．９％（１４／２３）。
９）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度１０ｎｇ／ｍＬ以上：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率１６．４％（１１／６７）；副作用発現率７７．２％（４４／５７）。
１０）．　〈心移植〉本剤の平均血中トラフ濃度の確認できた全症例：副作用発現率６３．６％（２３８／３７４）。
１１）．　〈心移植〉本剤投与全症例：グレード３Ａ（ＩＳＨＬＴ）以上の急性拒絶反応発現率２６．４％（１１１／４２０）；副作用発現率６６．２％（２７８／４２０）。
＊本剤の平均血中トラフ濃度は、副作用発現例については投与開始から発現までの平均、副作用非発現例では投与開始からカットオフ日（最大４５０日）までの平均。
＊副作用は投与開始からカットオフ日（最大４５０日）まで、もしくは中止後７日以内に発現したもの。
７．９．２．　〈心移植〉移植後１年間の時期別副作用発現率
１）．　〈心移植〉本剤１．５ｍｇ／日投与：移植後経過期間～５日、１５．８％（３３／２０９）；移植後経過期間６日～１４日（２週）、９．３％（１９／２０４）；移植後経過期間１５日～３０日（１ヵ月）、２３．１％（４６／１９９）；移植後経過期間３１日～９０日（３ヵ月）、２３．０％（４４／１９１）；移植後経過期間９１日～３６５日（１年）、４０．１％（７３／１８２）。
２）．　〈心移植〉本剤３ｍｇ／日投与：移植後経過期間～５日、１３．７％（２９／２１１）；移植後経過期間６日～１４日（２週）、１３．５％（２８／２０７）；移植後経過期間１５日～３０日（１ヵ月）、３０．７％（６２／２０２）；移植後経過期間３１日～９０日（３ヵ月）、３６．１％（６９／１９１）；移植後経過期間９１日～３６５日（１年）、４９．１％（８４／１７１）。
＊副作用発現率（％）＝（移植後経過期間中に１回以上副作用を発現した例数／移植後経過期間中に１日以上本剤を投与された例数）×１００。
７．９．３．　〈心移植〉本剤の血中トラフ濃度の経時推移
１）．　〈心移植〉本剤１．５ｍｇ／日投与：本剤の投与期間２日目、血中トラフ濃度１．８±２．７ｎｇ／ｍＬ、例数１４８；本剤の投与期間１週目、血中トラフ濃度５．４±３．７ｎｇ／ｍＬ、例数１５９；本剤の投与期間２週目、血中トラフ濃度５．４±４．０ｎｇ／ｍＬ、例数１５９；本剤の投与期間３週目、血中トラフ濃度５．２±４．４ｎｇ／ｍＬ、例数１５５；本剤の投与期間１ヵ月目、血中トラフ濃度５．４±３．９ｎｇ／ｍＬ、例数１４７；本剤の投与期間２ヵ月目、血中トラフ濃度５．１±３．５ｎｇ／ｍＬ、例数１５２；本剤の投与期間３ヵ月目、血中トラフ濃度５．１±３．８ｎｇ／ｍＬ、例数１４３；本剤の投与期間６ヵ月目、血中トラフ濃度４．８±３．３ｎｇ／ｍＬ、例数１０８。
２）．　〈心移植〉本剤３ｍｇ／日投与：本剤の投与期間２日目、血中トラフ濃度４．２±３．６ｎｇ／ｍＬ、例数１５７；本剤の投与期間１週目、血中トラフ濃度１０．２±６．８ｎｇ／ｍＬ、例数１５９；本剤の投与期間２週目、血中トラフ濃度１０．０±７．２ｎｇ／ｍＬ、例数１７３；本剤の投与期間３週目、血中トラフ濃度１０．２±６．６ｎｇ／ｍＬ、例数１５０；本剤の投与期間１ヵ月目、血中トラフ濃度８．９±６．０ｎｇ／ｍＬ、例数１３５；本剤の投与期間２ヵ月目、血中トラフ濃度８．７±５．１ｎｇ／ｍＬ、例数１４１；本剤の投与期間３ヵ月目、血中トラフ濃度９．１±６．３ｎｇ／ｍＬ、例数１３３；本剤の投与期間６ヵ月目、血中トラフ濃度８．５±５．６ｎｇ／ｍＬ、例数１０９。
（血中トラフ濃度は平均値±ＳＤ）。

肝機能障害患者

８．１．　シクロスポリン、タクロリムス及び副腎皮質ホルモン剤との併用に際しては、各薬剤の添付文書に記載されている「警告」、「禁忌」、「併用禁忌」、「重要な基本的注意」、「特定の背景を有する患者に関する注意」、「重大な副作用」等の使用上の注意を必ず確認すること。
８．２．　シクロスポリンの併用により本剤のバイオアベイラビリティは有意に増加する（健康成人を対象とした単回投与試験において、本剤にシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤を併用投与したところ、単独投与時に比べて本剤のＡＵＣは１６８％（範囲４６％～３６５％）、Ｃｍａｘは８２％（範囲２５％～１５８％）増加した）、従って、シクロスポリンの用量を変更する場合には、本剤の用量調節が必要であると考えられる〔７．４、１６．７．１参照〕。なお、シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤を投与中の心移植患者において、シクロスポリンの薬物動態に対する本剤の臨床的影響はごく軽微であった。
８．３．　ダイレクトクロスマッチ陽性等、抗ドナー抗体等の拒絶反応のリスク因子を有する患者を対象とした適切な臨床試験は実施されていない。
８．４．　定期的に血清脂質の検査を行い、高脂血症がみられた場合には、適切な食事指導を実施し、必要により高脂血症用剤を投与するなど適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。
８．５．　腎障害があらわれることがあるので、頻回に腎機能検査（クレアチニン、ＢＵＮ、クレアチニンクリアランス等）及び尿検査（尿蛋白等）を行うこと〔７．６、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。
８．６．　汎血球減少、白血球減少、貧血、血小板減少、好中球減少があらわれることがあるので定期的に血液検査（血球数算定等）を実施すること〔１１．１．７参照〕。
８．７．　特に心移植患者において、心嚢液貯留があらわれることがあるので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部Ｘ線検査等を行うこと〔１１．１．１３参照〕。
８．８．　高血糖の発現、糖尿病の発症又は糖尿病増悪することがあるので、定期的に空腹時血糖値の測定等を行うこと〔１１．１．１４参照〕。
９．１．１．　感染症を合併している患者：免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．２．　肝炎ウイルスキャリアの患者：肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．３．　高脂血症を合併している患者：治療上の有益性が、危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（症状が悪化するおそれがある）〔８．４参照〕。
腎機能障害患者：シクロスポリンの腎毒性を増強するおそれがある〔７．６、８．５、１１．１．１参照〕。
肝機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔７．５、１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、腸管に存在するＣＹＰ３Ａ４によっても代謝され、また、本剤はＰ糖蛋白（Ｐｇｐ）の基質でもあるため、本剤経口投与後の吸収と消失は、ＣＹＰ３Ａ４又はＰｇｐに影響を及ぼす薬剤により影響を受けると考えられるので、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤又はＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤を併用したり中止する場合は、必ず本剤の血中トラフ濃度（Ｃ０）をモニタリングすること。
１０．１．　併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）〔２．３参照〕［免疫抑制下で生ワクチンを接種すると発症するおそれがあるので併用しないこと（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわす可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　リファンピシン［本剤の血中濃度が低下することがあるので、併用する場合には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ使用すること（これらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。
２）．　抗てんかん剤（フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン等）、抗ＨＩＶ剤（エファビレンツ、ネビラピン等）［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（これらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。
３）．　アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール等）［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、併用する場合には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ使用すること（代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。
４）．　マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、カルシウム拮抗剤（ベラパミル、ニカルジピン、ジルチアゼム等）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル等）［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、併用する場合には血中濃度を参考に投与量を調節すること（代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）の抑制又は競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。
５）．　オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル［本剤のＡＵＣが２７倍・Ｃｍａｘが４．７倍に上昇したとの報告があるので、やむを得ない場合を除き併用は避けるが、やむを得ず併用する場合には、本剤の血中濃度をモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（リトナビルのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。
６）．　不活化ワクチン（不活化インフルエンザワクチン等）［ワクチンの効果が得られないおそれがある（免疫抑制作用によってワクチンに対する免疫が得られないおそれがある）］。
７）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウの代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。
８）．　グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤服用時は飲食を避けることが望ましい（グレープフルーツジュースが腸管の代謝酵素を阻害することによると考えられる）］。
９）．　シクロスポリン〔７．２、７．４、７．６－７．８、８．１、８．２参照〕［シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤との併用により、本剤のバイオアベイラビリティが有意に増加したとの報告があるので、シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤との併用に際しては７．２、７．４、７．６－７．８及び８．１、８．２項を参照し投与すること（代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４等）の競合により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。
１０）．　抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン＜サイモグロブリン＞［過度の免疫抑制が起こることがある（共に免疫抑制作用を有するため）。海外で実施された新規心移植患者を対象とした臨床試験において、本剤、シクロスポリン（腎移植よりも高い血中トラフ濃度）及び副腎皮質ホルモン剤を併用し、サイモグロブリン（抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン）導入療法を受けた患者集団において、移植後の３ヵ月間に重大な感染症の増加がみられ、特に過剰な免疫抑制状態となりやすい移植前の入院及び心室補助循環装置を必要とする患者においてより高い死亡率との関連が認められた（共に免疫抑制作用を有するため）］。
１１）．　ミダゾラム（経口剤：国内未販売）［ミダゾラムの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　腎障害（１０．６％）：腎尿細管壊死等の腎障害があらわれることがある〔７．６、８．５、９．２腎機能障害患者の項参照〕（蛋白尿が認められることがあり、本剤の血中濃度の上昇がリスクとして考えられている）。
１１．１．２．　感染症（２３．１％）：細菌、真菌あるいはウイルスによる重篤な感染症（肺炎、敗血症、尿路感染症、単純疱疹、帯状疱疹、腎盂腎炎等）を併発することがある。また、免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリア又はＣ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがあり、強力な免疫抑制下では急激に重症化することがある〔９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　移植腎血栓症（０．４％：腎移植患者での頻度）：腎移植患者において、腎の動脈及び静脈の血栓症のリスク増加により、多くは移植後３０日以内に移植腎廃絶に至ったとの報告があるので、本剤の投与に際しては、腎血流量低下、尿量減少等異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　肝動脈血栓症（０．２％：肝移植患者での頻度）：本剤の類薬（シロリムス）の肝移植患者を対象とした海外臨床試験において、肝動脈血栓症の発現頻度がシロリムスを投与しなかった対照群に比べて高く、その多くは移植後３０日以内に発現し、移植肝廃絶や死亡に至った例も報告されている。
１１．１．５．　悪性腫瘍（１．８％）：悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚悪性腫瘍）があらわれることがある。
１１．１．６．　創傷治癒不良：創傷治癒不良（１．３％）や創傷治癒不良による創傷感染（１．０％）、瘢痕ヘルニア（０．７％）、創離開（０．６％）等の合併症があらわれることがある。
１１．１．７．　汎血球減少（１．０％）、白血球減少（８．６％）、貧血（６．３％）、血小板減少（５．８％）、好中球減少（０．９％）：血小板減少が生じた結果、消化管出血等の出血に至った症例も報告されている〔８．６参照〕。
１１．１．８．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　ＢＫウイルス腎症（０．１％未満）。
１１．１．１０．　血栓性微小血管障害（０．７％）：溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする）、血栓性血小板減少性紫斑病様症状（ＴＴＰ様症状）（血小板減少、微小血管性溶血性貧血、腎機能障害、精神症状を主徴とする）等の血栓性微小血管障害があらわれることがある。
１１．１．１１．　間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎）（０．６％）：死亡に至った例も報告されている。
１１．１．１２．　肺胞蛋白症（０．１％未満）。
１１．１．１３．　心嚢液貯留（９．９％：心移植患者での頻度）：特に心移植患者において、心嚢液貯留があらわれることがある〔８．７参照〕。
１１．１．１４．　高血糖（１．０％）、糖尿病の発症（２．１％）又は糖尿病増悪（頻度不明）〔８．８参照〕。
１１．１．１５．　肺塞栓症（０．１％未満）、深部静脈血栓症（０．２％）。
１１．１．１６．　急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）：急速に進行する呼吸困難、低酸素症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（頻度不明）凝血異常、溶血。
２）．　内分泌障害：（１％未満）男性性腺機能低下（テストステロン減少、黄体形成ホルモン増加、卵胞刺激ホルモン増加）。
３）．　代謝及び栄養障害：（５％以上）高脂血症（１６．０％）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、（１％～５％未満）脂質異常症、（１％未満）低カリウム血症、高尿酸血症。
４）．　血管障害：（１％～５％未満）高血圧、リンパ嚢腫。
５）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％～５％未満）胸水［心移植患者での頻度］、咳嗽、（１％未満）咽頭炎。
６）．　胃腸障害：（５％以上）下痢、（１％～５％未満）悪心、嘔吐、口内炎、口腔内潰瘍、（１％未満）腹痛、消化不良、膵炎。
７）．　肝胆道系障害：（１％～５％未満）肝機能検査値異常、肝障害、（１％未満）黄疸、肝炎。
８）．　皮膚及び皮下組織障害：（１％～５％未満）ざ瘡、（１％未満）血管神経性浮腫、発疹、（頻度不明）白血球破砕性血管炎。
９）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１％～５％未満）関節痛、（１％未満）筋痛。
１０）．　腎及び尿路障害：（１％～５％未満）血中クレアチニン増加。
１１）．　全身障害及び投与局所様態：（５％以上）浮腫、（１％～５％未満）発熱、（１％未満）疼痛。
１２）．　神経系障害：（１％～５％未満）振戦。
１３）．　その他：（頻度不明）無精子症、卵巣嚢胞。

高齢者

９．８．１．　患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。
９．８．２．　腎移植患者を対象とした臨床試験における母集団薬物動態解析の結果、本剤の薬物動態に６５～７０歳の患者（１８例）と母集団（６７３例）との明らかな差は認められていない〔１６．６．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）で胚毒性・胎仔毒性を含む生殖発生毒性が認められたとの報告がある）。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等の心移植、腎移植及び肝移植患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。また、乳児の肝移植、幼児の肝移植及び小児の肝移植患者を対象とした海外臨床試験において、成人での臨床試験と比較して移植後リンパ増殖性障害や重篤な感染症、胃腸障害の発現頻度が高いことが報告されている。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
光及び湿気を避けるため、ＰＴＰ包装のまま保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラットを用いた雄性授胎能試験では、０．５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で精巣の形態に影響が認められたほか、５ｍｇ／ｋｇ用量（治療量の範囲内）で精子運動能減少、精子数減少及び血漿中テストステロン濃度減少し、これに伴って雄の授胎能が低下した（これらの所見は休薬による回復傾向がみられた）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回経口投与
健康成人２４例に本剤０．５～４ｍｇを単独で単回経口投与したとき、全血中濃度は投与後約１時間で最高濃度に達した。消失半減期は、低用量（０．５ｍｇ及び１ｍｇ）では消失相の濃度データ（定量限界以上の値）が少なかったため算出できなかったが、２ｍｇ投与群では３８．５±５．８時間、４ｍｇ投与群では３４．９±２．７時間であり、ほぼ同じ値を示した。薬物動態パラメータは次のとおりであり、投与量とＣｍａｘ及びＡＵＣの関係は線形性を示した（日本人のデータ、分析方法：ＬＣ／ＭＳ法）。

→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復経口投与
心及び腎移植患者に本剤をシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤とともに１日２回投与した場合の薬物動態は、４日目までに定常状態に到達し、血中濃度の蓄積比は初回投与後の曝露量の２～３倍であり、Ｔｍａｘは投与１～２時間後に得られた。なお、心移植患者に本剤０．７５ｍｇ及び１．５ｍｇを投与した時の投与２、３及び６ヵ月目の本剤の定常状態薬物動態パラメータは次のとおりであった。観察した期間を通して、Ｃｍａｘｓｓはそれぞれの投与量で約１０及び約２０ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣτｓｓは約８０及び約１６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、またＰＴＦ（ピーク－トラフ濃度変動）は約８０％と安定していた（外国人のデータ、分析方法：ＥＬＩＳＡ法）。
→図表を見る（PDF）

１６．１．３　反復経口投与
（１）新規腎移植患者にシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（ＣｓＡ）とともに本剤１．５ｍｇ／日を開始用量として１日２回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）を３～８ｎｇ／ｍＬに維持するように投与量を調節したときの血中トラフ濃度は次のとおりであった（日本人のデータ、分析方法：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法）。
→図表を見る（PDF）

（２）新規腎移植患者にシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤とともに本剤１．５ｍｇ／日を開始用量として１日２回投与した時の投与１ヵ月目の定常状態薬物動態パラメータは次のとおりで、Ｃｍａｘは約１４ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣτは約９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、またＰＴＦ（ピーク－トラフ濃度変動）は約１２０％であった（日本人のデータ、分析方法：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法）。
→図表を見る（PDF）

１６．１．４　反復経口投与
（１）新規肝移植患者にタクロリムスとともに移植後約４週から本剤２ｍｇ／日を開始用量として１日２回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）を３～８ｎｇ／ｍＬに維持するように投与量を調節したときの血中トラフ濃度は次のとおりであった（日本人及び外国人のデータ、分析方法：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法）。
→図表を見る（PDF）

（２）新規生体肝移植患者にタクロリムスとともに本剤２ｍｇ／日を開始用量として１日２回投与した時の移植６ヵ月後の定常状態薬物動態パラメータは次のとおりで、Ｃｍａｘは約１５ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣτは約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、またＰＴＦ（ピーク－トラフ濃度変動）は約１１０％であった。
→図表を見る（PDF）

単回及び反復経口投与時の血中濃度はＥＬＩＳＡ法、ＬＣ／ＭＳ法あるいはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法にて測定した。なお、３～３２ｎｇ／ｍＬの濃度範囲では両測定法で測定した濃度はほぼ同等であった（日本人８例及び外国人１例のデータ、分析方法：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法）。
１６．２　吸収
腎移植患者に本剤を０．２５～２５ｍｇで経口投与したとき、本剤の血中濃度は投与後１～２時間でピークに達した。また、本剤の血中濃度は、０．２５～１５ｍｇの用量範囲では用量に比例して増加した（外国人のデータ）。
１６．２．１　食事の影響
本剤を高脂肪食摂取後に服用すると、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣは空腹時投与と比べそれぞれ６０％及び１６％低下した。バラツキを最小限に抑えるため、本剤の服用は食後又は空腹時のいずれか一定の条件下で行う必要がある（外国人のデータ）。［７．１参照］
１６．３　分布
本剤の血球移行率（５～５，０００ｎｇ／ｍＬの範囲では濃度に依存する）は２７～８３％であった。健康成人及び中等度の肝機能障害患者における血漿蛋白結合率は約７４％であり、腎移植患者における終末相の分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は３４２±１０７Ｌであった（外国人のデータ）。
１６．４　代謝
本剤は主としてＣＹＰ３Ａ４によって代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏのデータ）。腎移植患者に１４Ｃ標識したエベロリムスを単回経口投与したとき、エベロリムスは主に未変化体として血液中に存在し、その他の主な代謝物として３種の水酸化体及び環状ラクトンの加水分解による２種の開環体及びフォスファチジルコリン抱合体が検出された（外国人のデータ）。
１６．５　排泄
シクロスポリンを投与している腎移植患者に放射標識本剤を単回投与したところ、放射能のほとんど（８０％）は糞便中に排泄され、尿中にはごく一部（５％）が排泄された。なお、尿中及び糞便中に未変化体は検出されなかった（外国人のデータ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎移植患者における移植後の腎機能障害（Ｃｌｃｒｅａの範囲；１１～１０７ｍＬ／ｍｉｎ）は、本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人のデータ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
中等度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＢ）を有する患者８例における本剤の平均ＡＵＣは、健康成人８例の平均ＡＵＣよりも２倍高かった。ＡＵＣは、血清ビリルビン濃度及びプロトロンビン時間と正の相関を示し、血清アルブミン濃度と負の相関を示した。ビリルビン＞２ｍｇ／ｄＬ、プロトロンビン時間＞１．３ＩＮＲ（４秒を超える延長）又はアルブミン＜３．５ｇ／ｄＬに該当する場合には、本剤のＡＵＣが健康成人よりも高くなる傾向が認められた（外国人のデータ）。重度の肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＣ）の影響は検討していないが、本剤のＡＵＣに対する影響は中等度の肝機能障害と同等かそれ以上であると考えられる。［７．５、９．３参照］
１６．６．３　小児等
腎移植患者において、患者の年齢（１～１６歳）、体表面積（０．４９～１．９２ｍ２）及び体重（１１～７７ｋｇ）に比例して、本剤のＣＬ／Ｆが直線的に増加した。定常状態のＣＬ／Ｆは１０．２±３．０Ｌ／ｈｒ／ｍ２であり、消失半減期は３０±１１時間であった（外国人のデータ）。
１６．６．４　高齢者
１６～７０歳の腎移植患者において、年齢増加に伴う本剤の経口クリアランスの低下は、１歳あたり０．３３％と小さかった（外国人のデータ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　シクロスポリン
健康成人１２例を対象として、本剤２ｍｇとシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（ＣｓＡ）１７５ｍｇを単回併用投与したところ、本剤の単独投与時に比べて本剤のＡＵＣは１６８％（範囲４６％～３６５％）、Ｃｍａｘは８２％（範囲２５％～１５８％）増加した（外国人のデータ）。
→図表を見る（PDF）

シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤の安定した用量の投与を受けている維持期腎移植患者２４例を対象に、プラセボ、本剤０．７５ｍｇ、２．５ｍｇ又は７．５ｍｇを１日１回２８日間併用投与したとき、シクロスポリンの薬物動態に対する本剤併用の大きな影響はみられなかった（外国人のデータ）。
→図表を見る（PDF）

以上より本剤とシクロスポリンの併用免疫抑制療法からシクロスポリンを除く場合には、本剤の体内曝露量は１／２～１／３に減少するおそれがある。よって、シクロスポリンの用量を変更する場合には、本剤の用量調節が必要であると考えられる。［７．４、８．２参照］
１６．７．２　ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤（高脂血症用剤）
健康成人を対象に本剤２ｍｇとアトルバスタチン２０ｍｇ又は本剤２ｍｇとプラバスタチン２０ｍｇを単回併用投与したとき（各１２例）、本剤及びこれらの薬剤の薬物動態に臨床的に重要な影響は認められなかった（外国人のデータ）。
１６．７．３　タクロリムス
維持期腎移植患者８例を対象とし、本剤３ｍｇ／日と標準量のタクロリムス（投与初日～１０日目）あるいは減量したタクロリムス（投与１１日目～３ヵ月；１１日目より半量投与）を併用投与したとき、本剤の併用前と併用後でタクロリムスの薬物動態に変化はなかった。また、減量したタクロリムスと併用したときの本剤の薬物動態は、標準量のタクロリムスと併用したときとほぼ同様であった（外国人のデータ）。これらの結果より、本剤はタクロリムスの薬物動態にほとんど影響せず、またタクロリムスの減量は本剤の薬物動態に大きく影響しないと考えられた。
１６．８　その他
１６．８．１　曝露量と急性拒絶反応、有害事象発現率との関係
〈心移植〉
新規心移植患者を対象に本剤を１．５ｍｇ／日（２０９例）あるいは３ｍｇ／日（２１１例）で１日２回投与したときの移植後６ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）は、生検で確認された急性拒絶反応及び血小板減少の発現率に関連していた（外国人のデータ）。
→図表を見る（PDF）

〈腎移植〉
（１）曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係
新規腎移植患者（６０例）を対象に、本剤１．５ｍｇ／日を開始用量として１日２回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）を３～８ｎｇ／ｍＬに維持するように投与量を調節した。移植後１２ヵ月間本剤を投与したときの投与量（中央値）は１．４８～１．５０ｍｇ／日の範囲で推移し、本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）は、ほとんど３～８ｎｇ／ｍＬにコントロールされた。平均血中トラフ濃度と治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に明確な関連性は認められていない（日本人のデータ）。
（２）曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係
新規腎移植患者を対象に本剤を開始用量１．５ｍｇ／日（目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬ、２７７例）あるいは３ｍｇ／日（目標血中トラフ濃度６～１２ｎｇ／ｍＬ、２７９例）で１日２回投与したときの移植後１２ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）は、治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に関連していた（外国人のデータ）。
→図表を見る（PDF）

〈肝移植〉
（１）曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係
生体肝移植患者（１４２例）を対象に、本剤２ｍｇ／日を開始用量として１日２回投与し、本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）を３～８ｎｇ／ｍＬに維持するように投与量を調節した。移植後１２ヵ月間本剤を投与したときの投与量（中央値）は２．００～２．５０ｍｇ／日の範囲で推移し、本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）は、ほとんど３～８ｎｇ／ｍＬにコントロールされた。平均血中トラフ濃度と治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に明確な関連性は認められていない（日本人及び外国人のデータ）。
（２）曝露量と急性拒絶反応及び有害事象発現率との関係
脳死肝移植患者（２４５例）を対象に本剤を２ｍｇ／日で１日２回投与開始し、本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）を３～８ｎｇ／ｍＬに維持するように投与量を調節したときの移植後１２ヵ月間の本剤の平均血中トラフ濃度（Ｃ０）は、ほとんどは３～８ｎｇ／ｍＬにコントロールされており、治療を要した生検で確認された急性拒絶反応、尿蛋白／クレアチニン比、高コレステロール血症、創傷治癒不良及び移植後糖尿病の発現率に関連性は認められていない（外国人のデータ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈心移植〉
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（Ｂ２５３試験）
新規心移植患者を対象とした本試験では、標準量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（ＣｓＡ）及び副腎皮質ホルモン剤と併用した本剤（固定用量１．５ｍｇ／日及び３ｍｇ／日）の有効性及び安全性を、標準量ＣｓＡと併用したアザチオプリン（ＡＺＡ）１～３ｍｇ／ｋｇ／日と比較した。ＩＳＨＬＴ基準によるグレード３Ａ以上の急性拒絶反応、血行動態異常を伴う急性拒絶反応、移植心廃絶、死亡又は追跡調査不能からなる複合評価項目の６ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。
各評価項目要約（Ｂ２５３試験）
→図表を見る（PDF）

なお、シクロスポリンの用量は、血中トラフ濃度（Ｃ０）が次の目標範囲内に収まるように調節した：１～４週：２５０～４００ｎｇ／ｍＬ、１～６ヵ月：２００～３５０ｎｇ／ｍＬ、７～２４ヵ月：１００～３００ｎｇ／ｍＬ。
実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。
シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｂ２５３試験）
→図表を見る（PDF）

また、血清クレアチニン値上昇の発現率は、ＡＺＡ＋標準量ＣｓＡ群の患者よりも本剤を標準量ＣｓＡと併用した患者の方が高値を示した。この所見から、本剤はシクロスポリンによって誘発される腎毒性を増強することが示唆される。この影響は、シクロスポリンを減量することによって回復すると考えられるが、シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）が最初の３ヵ月間に１７５ｎｇ／ｍＬを下回る場合、６ヵ月後に１３５ｎｇ／ｍＬを下回る場合及び６ヵ月後以降に１００ｎｇ／ｍＬを下回る場合の心移植患者への本剤の投与については限られたデータしかない。
副作用発現頻度は、本剤１．５ｍｇ群で６９．９％（１４６／２０９例）及び本剤３ｍｇ群で７３．０％（１５４／２１１例）であった（２４ヵ月の集計）。主な副作用は、本剤１．５ｍｇ群では白血球減少症４２例（２０．１％）、高脂血症１８例（８．６％）、血小板減少症１６例（７．７％）、腎機能障害１６例（７．７％）、本剤３ｍｇ群で白血球減少症４１例（１９．４％）、血小板減少症２９例（１３．７％）、高脂血症２４例（１１．４％）であった。
〈腎移植〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（Ａ１２０２試験）
新規腎移植患者を対象とした本試験では、減量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（ＣｓＡ）と併用した本剤（開始用量１．５ｍｇ／日、目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量ＣｓＡと併用したミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）２ｇ／日と比較した。なおいずれも副腎皮質ホルモン剤及びバシリキシマブを施設方法に準じて併用した。治療を要し生検で確認された急性拒絶反応（改訂Ｂａｎｆｆ９７分類による）、移植腎廃絶、死亡又は追跡調査不能からなる複合評価項目（効果不十分）の移植１２ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。
各評価項目要約（Ａ１２０２試験）
→図表を見る（PDF）

なお、ＣｓＡの用量は、シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）が次の目標範囲に収まるように調節した。移植後５日～１ヵ月：１００～２００ｎｇ／ｍＬ、２～３ヵ月：７５～１５０ｎｇ／ｍＬ、４～５ヵ月：５０～１００ｎｇ／ｍＬ、６ヵ月以降：２５～５０ｎｇ／ｍＬ。
実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。
シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ａ１２０２試験）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、本剤群で９５．１％（５８／６１例）であった（１２ヵ月の集計）。主な副作用は、高脂血症２６例（４２．６％）、鼻咽頭炎１８例（２９．５％）、発熱及び高血圧各１３例（２１．３％）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（Ａ２３０９試験）
新規腎移植患者を対象とした本試験では、減量シクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤（ＣｓＡ）と併用した本剤（開始用量１．５ｍｇ／日（目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整）及び開始用量３ｍｇ／日（目標血中トラフ濃度６～１２ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整））の有効性及び安全性を、標準量ＣｓＡと併用したミコフェノール酸ナトリウム腸溶錠（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ：国内未承認）１．４４ｇ／日と比較した。なおいずれも副腎皮質ホルモン剤及びバシリキシマブを施設方法に準じて併用した。主要な評価項目は国内試験（Ａ１２０２試験）と同じである。
各評価項目要約（Ａ２３０９試験）
→図表を見る（PDF）

シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の目標範囲は国内試験（Ａ１２０２試験）と同じである。
実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。
シクロスポリンの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ａ２３０９試験）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、本剤１．５ｍｇ群で７０．４％（１９３／２７４例）及び本剤３ｍｇ群で７６．３％（２１２／２７８例）であった（２４ヵ月の集計）。主な副作用は、本剤１．５ｍｇ群では高コレステロール血症１４．６％（４０／２７４例）、脂質異常症１４．２％（３９／２７４例）、高脂血症１３．９％（３８／２７４例）、本剤３ｍｇ群で高脂血症１６．９％（４７／２７８例）、高コレステロール血症１５．５％（４３／２７８例）、脂質異常症１１．９％（３３／２７８例）であった。
〈肝移植〉
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｈ２３０７試験）
生体肝移植患者を対象とした本試験では、減量タクロリムスと併用した本剤（開始用量２．０ｍｇ／日、目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量タクロリムスと比較した。なお本剤は移植後４週から投与を開始した。いずれも副腎皮質ホルモン剤及びＭＭＦ、バシリキシマブを施設方法に準じて併用し、ＭＭＦの投与は移植後４週までとした。治療を要し生検で確認された急性拒絶反応（Ｂａｎｆｆ９７分類による）、移植肝廃絶、死亡からなる複合評価項目（効果不十分）の移植１２ヵ月後の発現率を主要評価項目とした。
各評価項目要約（Ｈ２３０７試験）
→図表を見る（PDF）

なお、タクロリムスの用量は、タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）が次の目標範囲に収まるように調節した。移植後１ヵ月以降：３～５ｎｇ／ｍＬ。
実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。
タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｈ２３０７試験）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、日本人１５例を含む本剤群で５７．０％（８１／１４２例）であった（１２ヵ月の集計）。主な副作用は、白血球減少症１２例（８．５％）、高脂血症１２例（８．５％）、高コレステロール血症１０例（７．０％）であった。
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相試験（Ｈ２３０４試験）
脳死肝移植患者を対象とした本試験では、減量タクロリムスと併用した本剤（開始用量２．０ｍｇ／日、目標血中トラフ濃度３～８ｎｇ／ｍＬを維持するように投与量を調整）の有効性及び安全性を、標準量タクロリムスと比較した。なお本剤は移植後４週から投与を開始した。いずれも副腎皮質ホルモン剤及びＭＭＦを医療機関での方法に準じて併用し、ＭＭＦの投与は移植後４週までとした。主要な評価項目は生体肝移植臨床試験（Ｈ２３０７試験）と同じである。
各評価項目要約（Ｈ２３０４試験）
→図表を見る（PDF）

なお、本剤（開始用量２．０ｍｇ／日）＋減量タクロリムス群でのタクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）の目標範囲は生体肝移植臨床試験（Ｈ２３０７試験）と同じである。
実際の血中トラフ濃度（Ｃ０）を次の表に示す。
タクロリムスの血中トラフ濃度（Ｃ０）の記述統計量（Ｈ２３０４試験）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、本剤群で７０．６％（１７３／２４５例）であった（２４ヵ月の集計）。主な副作用は、白血球減少症２２例（９．０％）、高血圧２１例（８．６％）、高脂血症１８例（７．３％）、腎不全１８例（７．３％）であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　ＦＫＢＰ１２に結合した。
１８．１．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ｍＴＯＲに影響を受けるｐ７０Ｓ６キナーゼ活性化を阻害した。また、エベロリムスを投与したラットの末梢血リンパ球のｐ７０Ｓ６キナーゼ活性が低下した。
１８．１．３　ＩＬ‐２及びＩＬ‐１５によるヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞の増殖、ＩＬ‐６依存的なマウスＢ細胞ハイブリドーマ株の増殖、ウシ胎児血清によるウシ血管平滑筋細胞の増殖をそれぞれ抑制した。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ免疫抑制作用
１８．２．１　マウス及びヒトの混合リンパ球反応（ＭＬＲ）を阻害し、同種抗原により誘導されるＴ細胞の増殖を抑制した。
１８．２．２　Ｔｒｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ‐ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、Ｎ‐２，４‐ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ‐β‐Ａｌａ‐Ｇｌｙ‐Ｇｌｙ‐ＡＥＣＭ‐Ｆｉｃｏｌｌ及びヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）に対するマウスＢ細胞の免疫反応を抑制した。
１８．３　Ｉｎ　ｖｉｖｏ免疫抑制作用
１８．３．１　ラット後足蹠への同種ドナー脾細胞の皮下注入により誘発した局所移植片対宿主反応（膝窩リンパ節の腫脹）を抑制した。
１８．３．２　ＳＲＢＣ免疫マウスにおいて抗ＳＲＢＣ抗体産生Ｂ細胞の増殖を抑制した。また、Ａ又はＢ型肝炎ワクチンを接種したカニクイザルにおいて抗体価の上昇を抑制した。
１８．３．３　ラット及びカニクイザルの同種腎移植モデルにおいて移植片の生着期間を延長した。
１８．４　慢性拒絶反応抑制作用
ラットの同種及び同系大動脈移植モデルにおいて移植血管の新生内膜肥厚を抑制した。
１８．５　シクロスポリンとの相乗効果
１８．５．１　エベロリムスとシクロスポリンの併用により、マウスのＭＬＲが相乗的に阻害された。
１８．５．２　ラットの異所性同種心移植モデル、ラット及びカニクイザルの同種肺移植モデルにおいて、エベロリムスとシクロスポリンの併用により、移植片生着期間の延長と組織学的な拒絶反応の改善作用に相乗効果が認められた。
１８．６　再発狭窄抑制作用
エベロリムスは、ラット頚動脈バルーン傷害モデル、ブタ冠動脈ＰＴＣＡモデル、ウサギ腸骨動脈ステントモデルにおいて新生内膜形成を抑制した。

一包可：不可

光及び湿気を避けるため、ＰＴＰ包装のまま保存する。

分割：不可

粉砕：不可

光及び湿気を避けるため、ＰＴＰ包装のまま保存する。

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社