ミノドロン酸錠１ｍｇ「あゆみ」

禁忌

２．１．　食道狭窄又はアカラシア（食道弛緩不能症）等の食道通過を遅延させる障害のある患者［本剤の食道通過が遅延することにより、食道局所における副作用発現の危険性が高くなる］。
２．２．　服用時に上体を３０分以上起こしていることのできない患者。
２．３．　本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．４．　低カルシウム血症の患者［血清カルシウム値が低下し低カルシウム血症の症状が悪化するおそれがある］〔１１．１．６参照〕。
２．５．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

骨粗鬆症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人にはミノドロン酸水和物として１ｍｇを１日１回、起床時に十分量（約１８０ｍＬ）の水（又はぬるま湯）とともに経口投与する。
なお、服用後少なくとも３０分は横にならず、飲食（水を除く）並びに他の薬剤の経口摂取も避けること。
（用法及び用量に関連する注意）
投与にあたっては次の点を患者に指導すること。
７．１．　本剤は水（又はぬるま湯）で服用すること。一緒に水以外の飲料（Ｃａ・Ｍｇ等の含量の特に高いミネラルウォーターを含む）、食物及び他の薬剤と服用すると、吸収を妨げることがあるので、起床後、最初の飲食前に服用し、かつ服用後少なくとも３０分は水以外の飲食を避ける。
７．２．　食道及び局所への副作用の可能性を低下させるため、速やかに胃内へと到達させることが重要である。服用に際しては、次の事項に注意すること。
・　口腔咽頭刺激の可能性があるので、本剤を噛んだり又は口中で溶かしたりしないこと。
・　十分量（約１８０ｍＬ）の水（又はぬるま湯）とともに服用し、服用後３０分は横たわらないこと。
・　就寝時又は起床前に服用しないこと。

生殖能を有する者

８．１．　上部消化管に関する副作用が報告されているので、これらの症状があらわれた場合は、本剤の服用を中止して診察を受けるよう指導すること〔１１．１．１参照〕。
８．２．　患者の食事によるカルシウム、ビタミンＤの摂取が不十分な場合は、カルシウム又はビタミンＤを補給すること。ただし、カルシウム補給剤＜服用＞及びカルシウム含有製剤＜服用＞、アルミニウム含有製剤＜服用＞、マグネシウム含有製剤＜服用＞は、本剤の吸収を妨げることがあるので、服用時刻を変えて服用させること〔１０．２参照〕。
８．３．　ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。
また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔１１．１．２参照〕。
８．４．　ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告があり、これらの報告では、耳感染や耳外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること〔１１．１．３参照〕。
８．５．　ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数カ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔１１．１．４参照〕。
９．１．１．　嚥下困難、食道炎、胃炎、十二指腸炎、又は上部消化管潰瘍等の上部消化管障害がある患者：上部消化管粘膜に対し、刺激作用を示すことがあるので基礎疾患を悪化させるおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者（１）．　重篤な腎障害のある患者：排泄が遅延するおそれがある。
（２）．　重篤な腎障害のある患者：国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が８ｍｇ／ｄＬ未満）のリスクが増加したとの報告がある〔１１．１．６参照〕。
妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。
ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない）。

相互作用

１０．２．　併用注意：水以外の飲料、食物（特に牛乳や乳製品のような高カルシウム含有飲食物）、多価陽イオン含有製剤＜服用＞（カルシウムイオン含有製剤＜服用＞、鉄イオン含有製剤＜服用＞、マグネシウムイオン含有製剤＜服用＞、アルミニウムイオン含有製剤＜服用＞等）（ミネラル入りビタミン剤＜服用＞、多価陽イオン含有制酸剤＜服用＞等）〔８．２参照〕［同時に服用すると本剤の吸収に影響を与えるおそれがあるので、本剤の服用後少なくとも３０分はこれらの飲食物や薬剤を摂取・服用しないよう、患者を指導すること（本剤は多価陽イオンと錯体を形成することがあるので、併用すると本剤の吸収を低下させる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　上部消化管障害：十二指腸潰瘍（０．３％）、胃潰瘍（０．１％）等の上部消化管障害があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．３．　外耳道骨壊死（頻度不明）〔８．４参照〕。
１１．１．４．　大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．５．　肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）があらわれることがある。
１１．１．６．　低カルシウム血症：痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、ＱＴ延長等を伴う低カルシウム血症（頻度不明）があらわれることがある〔２．４、９．２．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、そう痒、アレルギー性皮膚炎。
２）．　消化器：（１～５％未満）胃部不快感・腹部不快感、腹痛、胃炎、（１％未満）逆流性食道炎、悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹部膨満、消化不良、食欲不振、口内炎、口唇炎、（頻度不明）口渇、歯肉痛、口の錯感覚。
３）．　血液：（１％未満）白血球減少、赤血球減少、血小板減少、単球増加。
４）．　肝臓：（１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇、アルカリホスファターゼ上昇、ＬＤＨ上昇。
５）．　腎臓：（１％未満）ＢＵＮ上昇、尿酸上昇、クレアチニン上昇。
６）．　筋・骨格系：（１～５％未満）血中カルシウム減少、（１％未満）アルカリホスファターゼ減少、ＣＫ上昇、（頻度不明）筋痛・骨格痛（関節痛、背部痛、筋肉痛、四肢痛、疼痛、骨痛等）。
７）．　精神神経系：（１％未満）しびれ、坐骨神経痛、めまい、（頻度不明）頭痛。
８）．　その他：（１％未満）胸痛、コレステロール増加、脱毛、膀胱炎、副鼻腔炎、倦怠感、血圧上昇、血中リン上昇、血中リン減少、（頻度不明）顔面浮腫、発熱。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物死亡並びに出生率低下等がみられている）〔２．５参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（母動物（ラット）へ投与した場合、乳汁中に移行することが示されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
〈本剤〉
１６．１．１　生物学的同等性試験
ミノドロン酸錠１ｍｇ「あゆみ」とボノテオ錠１ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ミノドロン酸水和物として１ｍｇ）健康成人男子（ｎ＝４３）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った。その結果、ＡＵＣについては対数値の平均値の差の９０％信頼区間がｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、Ｃｍａｘについては対数値の平均値の差がｌｏｇ（０．９０）～ｌｏｇ（１．１１）で、かつ、溶出試験で規定するすべての条件で溶出挙動が類似していた。これより両剤の生物学的同等性が確認された。

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈ボノテオ、リカルボン〉
１６．１．２　単回投与
健康高齢男女各１０例（６５～７９歳）及び非高齢男女各１０例（２０～３１歳）にミノドロン酸水和物１ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、高齢・非高齢者とも性差は認められなかった。また、高齢者のＣｍａｘ、ＡＵＣ及び投与後２４時間までの尿中未変化体排泄率は非高齢者に比べて２．１倍、２．４倍及び２．０倍高く、加齢によりミノドロン酸水和物の吸収率は上昇することが示唆された。
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１６．１．３　反復投与
健康成人男性６例にミノドロン酸水和物２ｍｇを１日１回７日間反復投与したときの血漿中未変化体濃度は遅くとも投与７日目に定常状態に到達していると推察された。反復投与７日目のＣｍａｘ及びＡＵＣは投与初日と比較してそれぞれ１．１倍及び１．３倍であった。
（注）ミノドロン酸水和物の承認された用量は「１ｍｇを１日１回、経口投与する。」である。
１６．２　吸収
〈ボノテオ、リカルボン〉
健康成人男性２９例にミノドロン酸水和物１ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中濃度は投与後１．２時間で最高に達し、その濃度は０．３９ｎｇ／ｍＬで、消失半減期は９．７時間であった。また、食前３０分投与では空腹時投与に比しＣｍａｘは約０．５倍、ＡＵＣは約０．３倍に低下した。
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また、健康成人男性１２例にミノドロン酸水和物４ｍｇを空腹時、食前１時間又は食後３時間に単回経口投与したとき、ＡＵＣは空腹時投与に比べ、食前１時間投与で約０．３倍、食後３時間投与で約０．１倍に低下した。
（注）ミノドロン酸水和物の承認された用量は「１ｍｇを１日１回、経口投与する。」である。
１６．３　分布
〈ボノテオ、リカルボン〉
ヒト血漿蛋白結合率は、１４Ｃ‐ミノドロン酸水和物添加濃度５～５００ｎｇ／ｍＬにおいて６１．２～６１．９％であり、この濃度範囲においてほぼ一定であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、超遠心法）。
１６．４　代謝
〈ボノテオ、リカルボン〉
ミノドロン酸水和物をヒト肝及び小腸ミクロソーム中でインキュベートした際、代謝物の生成は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
また、ＣＹＰ発現系において、ヒトのチトクロームＰ４５０の分子種（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）に対してほとんど阻害活性を示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
〈ボノテオ、リカルボン〉
健康高齢・非高齢男女各１０例にミノドロン酸水和物１ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、投与後２４時間までの尿中未変化体排泄率は非高齢男性で０．４０％、非高齢女性で０．２８％、高齢男性で０．７４％、高齢女性で０．７５％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈ボノテオ、リカルボン〉
１７．１．１　骨密度試験
退行期骨粗鬆症患者を対象とした４８週間の第ＩＩＩ相二重盲検試験※１）（骨密度試験）において、ミノドロン酸水和物群（１２２例）の腰椎平均骨密度の変化率±標準偏差は投与開始前を１００％とした場合、１０５．９６±３．５９％（最終評価時※２））であり、ミノドロン酸水和物の骨密度増加効果が確認された。大腿骨近位部ｔｏｔａｌ骨密度の変化率±標準偏差は投与開始前を１００％とした場合、１０３．５７±３．４８％（最終評価時※２））であり、ミノドロン酸水和物の骨密度増加効果が確認された。また、ミノドロン酸水和物は骨吸収マーカー（尿中Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ‐テロペプチド：尿中ＮＴＸ）を低下させ、骨吸収抑制作用を示すことが確認された。
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※１）基礎治療薬として１日１回夕食後にカルシウムとして２０８ｍｇを経口投与
※２）投与４８週後又は投与中止時の時点
安全性評価対象となった１３４例中２８例（２０．９％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、胃不快感７例（５．２％）、上腹部痛５例（３．７％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加４例（３．０％）であった。
１７．１．２　骨折試験
退行期骨粗鬆症患者を対象とした２年間の第ＩＩＩ相二重盲検試験※３）（骨折試験）において、ミノドロン酸水和物群及びプラセボ群の椎体骨折発生率（累積）はそれぞれ１０．４％、２４．０％であり（相対リスク減少率５９％）、プラセボに対して有意な骨折防止効果が確認された（Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定：ｐ＜０．０００１）。
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※３）基礎治療薬として１日１回夕食後にカルシウムとして６００ｍｇ及びビタミンＤ３として２００ＩＵを経口投与
また、２年間投与によるミノドロン酸水和物群（８３例）の腰椎平均骨密度の変化率±標準偏差は投与開始前を１００％とした場合、１０８．２７±５．３４％（最終評価時※６））で、プラセボ群に対して有意に大きかった（ｔ検定：ｐ＜０．０００１）。
安全性評価対象となった３５４例中５７例（１６．１％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、胃不快感１４例（４．０％）、上腹部痛８例（２．３％）、胃炎７例（２．０％）であった。
更に１年間延長して実施された継続試験において、３年間投与によるミノドロン酸水和物群（１９４例）の椎体骨折発生率（累積）は、１２．４％であった。３年間投与時の１年毎の椎体骨折発生率（累積）は１年目６．７％、２年目３．６％、３年目３．２％であった。３年間投与によるミノドロン酸水和物群（５６例）の腰椎平均骨密度の変化率±標準偏差は投与開始前を１００％とした場合、１１０．２７±５．９７％（最終評価時※７））であった。
骨折試験開始から継続試験終了までの３年間において安全性評価対象となった２１９例中２６例（１１．９％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、胃炎６例（２．７％）、胃不快感５例（２．３％）、上腹部痛４例（１．８％）であった。
※６）投与１０４週後又は投与中止時の時点
※７）投与１５６週後又は投与中止時の時点
臨床試験においてミノドロン酸水和物を投与された男性患者は、前期第ＩＩ相試験の１例（１．５ｍｇ投与群）であった。
（注）ミノドロン酸水和物の承認された用量は「１ｍｇを１日１回、経口投与する。」である。

１８．１　作用機序
次の結果より、ミノドロン酸水和物は破骨細胞内でファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害し、破骨細胞の骨吸収機能を抑制することにより、骨代謝回転を低下させると考えられる。
・ラットに投与すると破骨細胞に取り込まれる。
・ファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
・ウサギ破骨細胞培養系において、破骨細胞数を減少させる（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　骨吸収抑制作用
ウサギ破骨細胞培養系において、骨からのＩ型コラーゲン架橋Ｃ‐テロペプチド遊離を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　骨粗鬆症モデル動物における作用
（１）ラット卵巣摘出モデルにおいて、尿中デオキシピリジノリン濃度の上昇を抑制し、骨密度及び骨強度の低下を抑制する。
（２）カニクイザル卵巣摘出モデルにおいて、尿中Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ‐テロペプチド及びデオキシピリジノリン濃度の上昇を抑制する。また、骨密度及び骨強度の低下を抑制し、骨密度と骨強度には正の相関関係が認められる。
（３）ラットステロイド誘発モデルにおいて、尿中デオキシピリジノリン濃度の上昇を抑制し、骨密度及び骨強度の低下を抑制する。
（４）ラット不動化モデルにおいて、骨密度の低下を抑制する。
１８．２．３　骨石灰化に及ぼす影響
正常ラットにおいて、骨量を増加させる用量の１００倍量まで、石灰化障害は認められていない。
また、ラット及びカニクイザル卵巣摘出モデルにおいて、類骨幅の増大は認められていない。
１８．２．４　骨折治癒に及ぼす影響
ラット腓骨骨折モデルにおいて、臨床用量の約１．５倍以上の用量で仮骨の吸収を遅延させたが、臨床用量の約１５倍の用量まで骨強度の低下は認められていない。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

口腔咽頭刺激の可能性があるので、本剤をかんだり又は口中で溶かしたりしない。

製造販売会社

あゆみ製薬

販売会社