ビビアント錠２０ｍｇ

禁忌

２．１．　深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症等の静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者［これらの症状が増悪することがある］〔８．１、８．２、１１．１．１参照〕。
２．２．　長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）にある患者〔８．２参照〕。
２．３．　抗リン脂質抗体症候群の患者［本症候群の患者は静脈血栓塞栓症を起こしやすいとの報告がある］。
２．４．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．５．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

閉経後骨粗鬆症。

用法・用量

通常、バゼドキシフェンとして、１日１回２０ｍｇを経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与により、静脈血栓塞栓症があらわれることがあるので、患者に対し、下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等の症状が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること〔２．１、８．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　静脈血栓塞栓症のリスクの高い患者では、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ、本剤の投与を考慮すること〔２．１、８．１、１１．１．１参照〕［静脈血栓塞栓症のリスク要因：外科手術、重大な外傷、加齢、肥満、悪性腫瘍等］。
長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）に入る前に本剤の投与を中止し、完全に歩行可能になるまでは投与を再開しないこと〔２．２参照〕。
８．３．　患者のカルシウム及び／又はビタミンＤの摂取量が十分でない場合は、カルシウム及び／又はビタミンＤをそれぞれ補給すること。
９．１．１．　経口エストロゲン療法にて顕著な高トリグリセリド血症の既往のある患者：本剤服用により血清トリグリセリド上昇がみられることがある（なお、本剤の臨床試験において、トリグリセリド＞３００ｍｇ／ｄＬの患者には投与されていない）。
腎機能障害患者を対象とした国内臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。
血中濃度が上昇するおそれがある（肝機能障害患者を対象とした国内臨床試験は実施していない）〔１６．６．３参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　静脈血栓塞栓症（頻度不明）：深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症、表在性血栓性静脈炎があらわれることがあるので、下肢疼痛・下肢浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等の症状が認められた場合には投与を中止すること〔２．１、８．１、８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼：（頻度不明）霧視・視力低下等の視力障害。
２）．　皮膚：（１～５％未満）発疹、（頻度不明）じん麻疹、皮膚そう痒症。
３）．　循環器：（１～５％未満）血管拡張（ほてり）。
４）．　消化器：（１～５％未満）腹痛、口渇、（頻度不明）口内乾燥。
５）．　血液：（１～５％未満）貧血。
６）．　肝臓：（１～５％未満）ＡＬＴ上昇、（１％未満）ＡＳＴ上昇。
７）．　精神神経系：（頻度不明）傾眠。
８）．　乳房：（１～５％未満）線維嚢胞性乳腺疾患。
９）．　筋・骨格系：（１～５％未満）筋痙縮（下肢痙攣を含む）、関節痛。
１０）．　その他：（１～５％未満）耳鳴、（１％未満）末梢性浮腫、（頻度不明）過敏症、トリグリセリド上昇。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤投与中に、妊娠した場合、胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを、あらかじめ説明しておき、本剤投与中に妊娠した場合は、直ちに本剤を中止すること（非臨床試験の結果から、妊婦に本剤を投与した場合、胎児に悪影響を及ぼすおそれがあり、ウサギでは、≧０．５ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づく用量比較で臨床用量の１．４倍）で、流産及び胎仔心奇形（胎仔心室中隔欠損）及び胎仔骨格異常（胎仔脊柱骨化遅延あるいは胎仔脊柱奇形又は胎仔頭蓋骨骨化遅延あるいは胎仔頭蓋骨奇形）の発生増加が認められ、また、ラットでは、≧１ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づく用量比較で臨床用量の０．２５倍）で、生存仔数減少及び胎仔体重減少が認められた）〔２．４参照〕。
授乳を避けさせること（本剤がヒト母乳中へ移行するかどうかは不明である）〔２．４参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外臨床試験において、静脈血栓塞栓症の発現率（１０００女性人年）は、最初の１年間において最も高くなるとの報告がある。１年間では、本剤２０ｍｇ投与群４．６４：プラセボ投与群１．７３（相対リスク２．６９）、３年間では、２．８６：１．７５（相対リスク１．６３）、５年間では、２．３５：１．５７（相対リスク１．５０）、７年間では、２．０６：１．３６（相対リスク１．５１）であった。
１５．１．２．　本剤投与による子宮内膜増殖は、確認されていないので、本剤投与中に子宮出血が発現した場合には、他の要因を含め、症状に応じて詳しい検査を行うこと。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　雌ラット及びマウスにおけるがん原性試験の結果、卵巣腫瘍の発生が認められたとの報告があり、これらの所見は、若齢の性周期を有する動物における卵胞機能及び性ホルモンバランスの不均衡に起因する変化である可能性が高いと考えられる。長期臨床試験において、閉経後女性における本剤の投与と腫瘍発生との間に明確な関係は示唆されていない。
１５．２．２．　雄ラットにおけるがん原性試験及び卵巣摘除サルを用いた１８ヵ月間投与薬効薬理試験において、腎腫瘍又は腎細胞癌の発生が認められたとの報告がある。これらの所見は、動物に特異的又は自然発症的な変化である可能性が高いと考えられる。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与試験
日本人健康閉経後女性４８例にバゼドキシフェン２．５、５、１０、２０、４０、８０ｍｇ注１）を空腹時に単回経口投与したとき、バゼドキシフェンは投与後約２～３時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は２３～３５時間であった。
表１　日本人健康閉経後女性８例にバゼドキシフェン２０ｍｇを単回投与したときのバゼドキシフェンの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与試験
（１）日本人健康閉経後女性９例にバゼドキシフェン２０ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、投与１日目及び１４日目のバゼドキシフェンのＣｍａｘは３．６ｎｇ／ｍＬ及び６．３ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－２４は４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ及び９１ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。
（２）日本人閉経後骨粗鬆症患者にバゼドキシフェン２０ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、投与２４週後のバゼドキシフェンの血漿中トラフ濃度（平均値±標準偏差）は２．５±１．５ｎｇ／ｍＬ（ｎ＝１２５）であった。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康閉経後女性２８例にバゼドキシフェン２０ｍｇを高脂肪食摂食下で単回経口投与したとき、絶食下投与と比較してＣｍａｘは２８％、ＡＵＣは２２％増加した。また、健康閉経後女性２０例にバゼドキシフェン２０ｍｇを標準脂肪食下で７日間反復経口投与したとき、絶食下投与と比較して、Ｃｍａｘは４２％、ＡＵＣは３５％増加した（外国人データ）。
１６．２．２　吸収
健康閉経後女性１８例にバゼドキシフェン３ｍｇを静脈内投与注２）及び１０ｍｇ注１）を経口投与したときの血漿中濃度を比較したところ、バゼドキシフェンの絶対的バイオアベイラビリティは約６％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
健康閉経後女性１８例にバゼドキシフェン３ｍｇを静脈内投与注２）したときの分布容積は１４．７±３．９Ｌ／ｋｇであった。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験でバゼドキシフェンの血漿タンパク質との結合を検討したところ、タンパク結合率は高く、約９８～９９％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
１６．４．１　ＵＤＰ‐グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ）発現ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、バゼドキシフェンのグルクロン酸抱合に関与する主なＵＧＴ分子種はＵＧＴ１Ａ１及びＵＧＴ１Ａ１０であると考えられた（外国人データ）。
１６．４．２　ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、バゼドキシフェン及びその代謝物はＣＹＰに対して臨床的に影響のある阻害作用を示さなかった（外国人データ）。
１６．４．３　健康閉経後女性６例に１４Ｃ‐標識バゼドキシフェン２０ｍｇを単回経口投与したときの血漿中主代謝物はバゼドキシフェン‐５‐グルクロニドであった（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康閉経後女性６例に１４Ｃ‐標識バゼドキシフェン２０ｍｇを単回経口投与したとき、投与１０日後までに投与した放射能の約８５％が糞中に排泄され、尿中への排泄は１％未満であった。糞中の主な放射性成分はバゼドキシフェンであった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者
健康閉経後女性２４例にバゼドキシフェン２０ｍｇを単回経口投与したときのバゼドキシフェンのＡＵＣは、５１～６４歳の女性８例では５９．２ｎｇ・ｈ／ｍＬ、６５～７４歳の女性８例では８７．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ、７５歳以上の女性８例では１５７ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（外国人データ）。
１６．６．２　腎機能障害患者
中等度の腎機能障害のある患者５例（ＣｒＣｌ＜５０ｍＬ／ｍｉｎ）にバゼドキシフェン２０ｍｇを単回経口投与したときのバゼドキシフェンのＡＵＣは４９．９～１９２．４ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。また、尿中へのバゼドキシフェンの排泄はほとんどなかった（外国人データ）。［９．２参照］
１６．６．３　肝機能障害患者
肝機能障害のある患者１８例と健康閉経後女性１８例にバゼドキシフェン２０ｍｇを単回経口投与したとき、肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類でグレードＣに相当する）のＡＵＣは健康閉経後女性と比較して平均４．３倍であった（外国人データ）。［９．３参照］
表２　肝機能障害のある患者にバゼドキシフェン２０ｍｇを単回投与したときのバゼドキシフェンの薬物動態パラメータ
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１６．７　薬物相互作用
健康閉経後女性を対象に本剤と制酸剤、イブプロフェン、アジスロマイシン又はアトルバスタチンを併用したときの薬物間相互作用について評価したところ、本剤や併用薬の薬物動態に臨床上意義のある変動は認められなかった（外国人データ）。
注１）本剤の１日承認用量は２０ｍｇである。
注２）本剤の承認用法は経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
日本人の閉経後骨粗鬆症患者４２３例に本剤２０ｍｇ、４０ｍｇ注）又はプラセボを投与した二重盲検用量反応比較試験を実施した。この試験で、バゼドキシフェン２０ｍｇ／日を２年間投与した（全ての患者がカルシウム６１０ｍｇ／日、ビタミンＤ３　４００ＩＵ／日及びマグネシウム３０ｍｇ／日を摂取）。有効性の主要評価項目である腰椎骨密度（Ｌ１～Ｌ４）に関して、プラセボ投与群に比較し有意な増加が認められた。また、有効性の副次評価項目である腰椎骨密度（Ｌ２～Ｌ４）、大腿骨骨密度、及び骨代謝マーカーに関して、プラセボ投与群に比較し骨密度の有意な増加と骨代謝マーカーの有意な減少が認められた。
表３　バゼドキシフェン２０ｍｇ／日の２年間投与後の投与前値からの平均変化率（％）
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副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現率は４４．２％（１２５／２８３例）であった。本剤２０ｍｇ／日の副作用は４６．２％（６６／１４３例）、４０ｍｇ／日注）の副作用は４２．１％（５９／１４０例）であった。主な副作用は、筋痙縮２．５％（７／２８３例）、線維嚢胞性乳腺疾患（乳腺症、乳腺嚢胞）２．５％（７／２８３例）等であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
外国人の閉経後骨粗鬆症患者７，４９２例に本剤２０ｍｇ、４０ｍｇ注）、実薬対照又はプラセボを投与した二重盲検比較試験を実施した。この試験で、バゼドキシフェン２０ｍｇ／日を３年間投与した（全ての患者がカルシウム最大１，２００ｍｇ／日まで及びビタミンＤ最大４００ＩＵ／日までを摂取）。有効性の主要評価項目である投与３年後の新規椎体骨折（Ｔ４～Ｌ４）の発現頻度に関して、プラセボ投与群（４．０７％）に対して、バゼドキシフェン２０ｍｇ投与群（２．３４％）で、有意な減少が認められた（相対リスク減少＝４２％、ｐ＝０．０１５、ログランク検定）。
腰椎骨密度（Ｌ１～Ｌ４）の投与前値からの変化率は、６ヵ月後に有意な増加が認められ（プラセボ投与群：０．５１％、バゼドキシフェン２０ｍｇ投与群：１．５３％）、３年後まで継続した（プラセボ投与群：０．８８％、バゼドキシフェン２０ｍｇ投与群：２．２１％）。
副作用（臨床検査値の異常変動を含む）の発現率は４５．４％（１７０５／３７５８例）であった。本剤２０ｍｇ／日の副作用は４５．１％（８５０／１８８６例）、４０ｍｇ／日注）の副作用は４５．７％（８５５／１８７２例）であった。主な副作用は、血管拡張（ほてり）１０．４％（３９０／３７５８例）、便秘６．８％（２５４／３７５８例）、下肢痙攣６．４％（２３９／３７５８例）等であった。
注）本剤の１日承認用量は２０ｍｇである。

１８．１　作用機序
バゼドキシフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本剤は、エストロゲン受容体に結合後、組織に応じて受容体の活性を亢進又は抑制する。骨においては、破骨細胞の分化と機能を調節するサイトカインを介して、エストロゲンアゴニスト活性を示す。また、脂質代謝に対してもエストロゲン様作用を示す。卵巣摘除ラットにバゼドキシフェン（０．１５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日）を１年間投与すると、子宮重量はいずれの用量においても溶媒対照群の約１．６倍に増加したが、卵巣摘除サルにバゼドキシフェン（０．２～２５ｍｇ／ｋｇ／日）を１８ヵ月間投与しても、本剤投与に関連した子宮重量の増加や乳腺小葉組織重量への影響は認められなかった。
１８．２　骨密度及び骨強度に及ぼす影響
ラットの卵巣摘除モデルにおいて、バゼドキシフェンを６週間経口投与した結果、０．１ｍｇ／ｋｇ／日以上で脛骨の骨密度低下が、０．３ｍｇ／ｋｇ／日以上で腰椎の骨強度低下が抑制された。これらの効果は１年間投与でもみられた。サルにおいて、バゼドキシフェン０．２～２５ｍｇ／ｋｇ／日を１８ヵ月間投与した結果、卵巣摘除による腰椎及び脛骨の骨密度低下が抑制され、バゼドキシフェンの骨塩量増加作用と骨強度改善作用の間に正の相関が認められた。また、バゼドキシフェンは、骨代謝マーカーや骨微細構造の変動で示される卵巣摘除サルの骨代謝回転の亢進を抑制した。
１８．３　骨組織形態に及ぼす影響
ラットの卵巣摘除モデルにおいて、バゼドキシフェン１．５ｍｇ／ｋｇ／日の１年間投与は、海綿骨における骨梁部体積の低下を抑制し、正常な微細構造を有する骨を形成した。また、卵巣摘除サルにバゼドキシフェン２５ｍｇ／ｋｇ／日を１８ヵ月間投与しても、骨微細構造に有害な影響はみられなかった。
１８．４　骨折治癒に及ぼす影響
ラットの卵巣摘除モデルにバゼドキシフェン１ｍｇ／ｋｇ／日を投与し、大腿骨骨折部位の仮骨形成及び力学的特性を検討したところ、正常な仮骨形成、骨強度の維持等で支持される骨折治癒過程に有害な影響はみられなかった。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ファイザー

販売会社