レボレード錠１２．５ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　慢性特発性血小板減少性紫斑病。
２）．　再生不良性貧血。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合に使用すること。
５．２．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合に使用すること。
５．３．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。
５．４．　〈再生不良性貧血〉診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること〔１７．１．４－１７．１．６参照〕。

用法・用量

〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉
通常、成人及び１歳以上の小児には、エルトロンボパグとして初回投与量１２．５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減する。また、１日最大投与量は５０ｍｇとする。
〈再生不良性貧血〉
抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の場合
抗胸腺細胞免疫グロブリンとの併用において、通常、成人及び１２歳以上の小児には、エルトロンボパグとして７５ｍｇを１日１回、６歳以上１２歳未満の小児には、エルトロンボパグとして３７．５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。
既存治療で効果不十分な場合
通常、成人には、エルトロンボパグとして初回投与量２５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。また、１日最大投与量は１００ｍｇとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤は食事とともに服用すると血中濃度が低下することがあるので、食事の前後２時間を避けて空腹時に服用すること〔１６．２．１参照〕。
７．２．　〈効能共通〉制酸剤＜服用＞、乳製品、多価陽イオン含有製剤＜服用＞（鉄イオン含有製剤＜服用＞、カルシウムイオン含有製剤＜服用＞、アルミニウムイオン含有製剤＜服用＞、マグネシウムイオン含有製剤＜服用＞、セレンイオン含有製剤＜服用＞、亜鉛イオン含有製剤＜服用＞等）等とともに服用すると本剤の血中濃度が低下するので、本剤服用の前４時間及び後２時間はこれらの摂取を避けること〔１０．２、１６．２．１、１６．７．１参照〕。
７．３．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉本剤の投与中は、血液検査及び肝機能検査を定期的に実施し、本剤の用量は次記７．３．１－７．３．７を参照の上、調節すること（本剤の投与開始時及び用量調節時には血小板数及び末梢血塗抹標本検査を含む全血球計算を、血小板数が安定する（血小板数５００００／μＬ以上が少なくとも４週間）までは毎週、安定した後は毎月検査することが望ましい）。
７．３．１．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉本剤は治療上必要最小限の用量で使用すること。
７．３．２．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉本剤の効果は、通常１～２週間であらわれるので、効果の確認のためには少なくとも２週間は同一用量を維持すること。ただし、慢性特発性血小板減少性紫斑病で肝障害のある患者では、血小板数が定常状態に達するまでの期間が長くなるため、効果の確認のためには少なくとも３週間は同一用量を維持すること。
７．３．３．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉血小板数５００００／μＬを目安とし、血小板数がそれを下回る場合には増量を考慮すること。
７．３．４．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉血小板数が５００００／μＬ～２０００００／μＬの場合には、出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用量となるよう、適宜減量も考慮すること。
７．３．５．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉血小板数が２０００００／μＬ～４０００００／μＬの場合には本剤を減量すること。
７．３．６．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉血小板数が４０００００／μＬを超えた場合には本剤を休薬し、この場合血小板数の測定は週に２回実施することが望ましく、休薬後、血小板数が１５００００／μＬまで減少した場合には休薬前の投与量よりも原則として一段階用量を減量した上で投与を再開すること。
７．３．７．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉本剤の投与量を調節する場合には、通常、１２．５ｍｇ／日ずつとする。
７．４．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉本剤を１日５０ｍｇ、４週間投与しても血小板数が増加せず臨床的に問題となる出血傾向の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮すること。
７．５．　〈再生不良性貧血〉本剤の投与中は、血液検査及び肝機能検査を定期的に実施し、本剤の用量は次記７．６、７．６．１－７．６．４、７．７、７．７．１－７．７．４を参照の上、調節すること（本剤の投与量を調節する場合には、通常、２５ｍｇ／日ずつとし、用量調節時には少なくとも２週間は同一用量を維持すること。抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の再生不良性貧血で６歳以上１２歳未満の小児は、本剤の投与量を調節する場合には、通常、１２．５ｍｇ／日ずつとし、用量調節時には少なくとも２週間は同一用量を維持すること）。
７．６．　〈再生不良性貧血〉抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合
７．６．１．　〈再生不良性貧血〉抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、抗胸腺細胞免疫グロブリンの投与に際しては、併用薬剤の電子添文を熟読すること。
７．６．２．　〈再生不良性貧血〉抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、血小板数が２０００００／μＬを超えた場合には本剤の減量を考慮すること。
７．６．３．　〈再生不良性貧血〉抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、血小板数が４０００００／μＬを超えた場合には本剤を休薬し、休薬後、血小板数が２０００００／μＬ未満に減少した場合には、休薬前の投与量よりも原則として一段階用量を減量した上で本剤の投与を再開すること。
７．６．４．　〈再生不良性貧血〉抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の患者に投与する場合、本剤を２６週間投与しても血球数の改善が認められない場合には本剤の投与を中止すること。
７．７．　〈再生不良性貧血〉既存治療で効果不十分な患者に投与する場合
７．７．１．　〈再生不良性貧血〉既存治療で効果不十分な患者に投与する場合、血小板数５００００／μＬを目安とし、血小板数がそれを下回る場合には増量を考慮すること。
７．７．２．　〈再生不良性貧血〉既存治療で効果不十分な患者に投与する場合、血小板数が１０００００／μＬ～２０００００／μＬの場合には減量を考慮すること。
７．７．３．　〈再生不良性貧血〉既存治療で効果不十分な患者に投与する場合、血小板数が２０００００／μＬを超えた場合には少なくとも１週間は本剤を休薬し、休薬後、血小板数が５００００／μＬ未満に減少した場合には休薬前の投与量よりも原則として一段階用量を減量した上で本剤の投与を再開すること。
７．７．４．　〈再生不良性貧血〉既存治療で効果不十分な患者に投与する場合、本剤を１６週間投与しても血球数の改善が認められない場合には本剤の投与を中止すること。
７．８．　〈再生不良性貧血〉３血球系統の改善（目安として、輸血非依存下で血小板数５００００／μＬを超える、輸血非依存下でヘモグロビン値１０ｇ／ｄＬを超える、好中球数１０００／μＬを超える）が８週間以上持続した場合には本剤の投与量を最大で半量まで減量し、減量後の投与量で血球改善が更に８週間以上持続した場合には、本剤を休薬し、血球数を観察し、休薬後に血小板数３００００／μＬ未満、ヘモグロビン値９ｇ／ｄＬ未満、好中球数５００／μＬ未満に低下した場合には休薬前の投与量で投与を再開してもよい。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉本剤は、血液疾患の治療に十分な経験を持つ医師のもとで使用すること。
８．２．　〈効能共通〉本剤の投与により肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び用量調節時は２週間毎、用量の変更がなければ１ヵ月毎に肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン等）を実施すること〔１１．１．１参照〕。
８．３．　〈効能共通〉血小板数が正常範囲以下であっても血栓塞栓症が認められているため、血小板数にかかわらず血栓塞栓症の発現に注意すること。また、血小板数が正常範囲を超えると、血栓塞栓症のリスクが増加する可能性があるので、観察を十分に行い、血小板数が治療の目標とするレベルを超えた場合には、本剤の減量又は休薬を考慮する等注意すること〔１１．１．２参照〕。
８．４．　〈効能共通〉本剤の投与中止後２週間以内に血小板数が投与開始前の値まで低下し、出血を生じることがあるので、本剤の投与中止後４週間程度は頻回に血小板数を測定すること〔１１．１．３参照〕。
８．５．　〈効能共通〉本剤を含むトロンボポエチン受容体作動薬には、骨髄レチクリン線維形成進行及び骨髄レチクリン線維化進行させる可能性があるので、本剤の投与開始前には末梢血塗抹標本検査を行い、細胞の形態学的異常を確認すること。また、本剤の投与中は、毎月白血球分画を含む全血球計算を検査し、未熟細胞又は異型細胞が観察された場合には、末梢血塗抹標本検査を行い、形態学的異常（涙滴赤血球、有核赤血球、未熟白血球等）の発現を確認し、血球減少の有無も確認し、これらの異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、骨髄生検（染色による骨髄線維化の評価等）の実施を考慮すること〔１１．１．４参照〕。
８．６．　〈効能共通〉トロンボポエチン受容体作動薬には、既存の骨髄異形成症候群進行等の血液悪性腫瘍進行させる可能性がある。
８．７．　〈効能共通〉げっ歯類を用いた毒性試験において、白内障がみられた。また、臨床試験において白内障が報告されているので、白内障に対する眼科的な検査を定期的に行うことが望ましい。
８．８．　〈再生不良性貧血〉重症再生不良性貧血患者を対象とした海外臨床試験において、本剤投与後に染色体異常が認められた例や骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病への移行例が報告されている。再生不良性貧血患者への本剤の投与中は、定期的に白血球分画を含む全血球計算及び末梢血塗抹標本検査を行い、幼若細胞や形態学的異常の発現を確認し、血球減少の有無も確認し、これらの異常が認められた場合には、骨髄検査（染色体異常の評価を含む）の実施を考慮し、本剤の投与継続の可否を判断すること。
９．１．１．　アンチトロンビン３欠損、抗リン脂質抗体症候群等の血栓塞栓症素因のある患者：血栓塞栓症があらわれるおそれがある。
血小板数の推移に加えて安全性についても慎重に観察すること（腎機能障害患者を対象に有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがある（また、血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）が増加する可能性がある）〔１６．６．２参照〕。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１１日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ロスバスタチン〔１６．７．２参照〕［ロスバスタチンの血中濃度が上昇したとの報告があるので、ロスバスタチンの減量を考慮し、患者の状態を慎重に観察すること（本剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰを阻害する可能性がある）］。
２）．　制酸剤＜多価陽イオン含有製剤［服用］＞、乳製品、多価陽イオン含有製剤＜服用＞（鉄イオン含有製剤＜服用＞、カルシウムイオン含有製剤＜服用＞、アルミニウムイオン含有製剤＜服用＞、マグネシウムイオン含有製剤＜服用＞、セレンイオン含有製剤＜服用＞、亜鉛イオン含有製剤＜服用＞等）等〔７．２、１６．２．１、１６．７．１参照〕［同時に服用すると本剤の吸収が著しく妨げられることがあるので、本剤投与の前４時間及び後２時間はこれらの摂取を避けること（本剤はこれら多価陽イオンと錯体を形成する）］。
３）．　ロピナビル・リトナビル配合剤〔１６．７．３参照〕［本剤のＡＵＣが減少したとの報告があるので、ロピナビル・リトナビル配合剤と併用する場合には、注意すること（機序は不明であるが、ロピナビル・リトナビル配合剤が本剤の代謝酵素を誘導する可能性がある）］。
４）．　シクロスポリン〔１６．７．４参照〕［本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘが減少したとの報告があり、また、本剤の血中濃度が高値を示したとの報告があるので、シクロスポリンと併用する場合には、注意すること（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害：ＡＳＴ増加（３．３％）、ＡＬＴ増加（１６．７％）、ＡＬＰ増加（５．６％）、ビリルビン増加（２５．６％）等があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．２．　血栓塞栓症：肺塞栓症（頻度不明）、深部静脈血栓症（頻度不明）、一過性脳虚血発作（１．１％）、心筋梗塞（頻度不明）、虚血性脳卒中（頻度不明）等があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．３．　出血（頻度不明）〔８．４参照〕。
１１．１．４．　骨髄線維化（頻度不明）〔８．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（５％未満）悪心、腹痛、嘔吐、（頻度不明）下痢、口内乾燥。
２）．　皮膚：（５％未満）発疹、皮膚変色、（頻度不明）脱毛症。
３）．　筋骨格：（５％未満）筋肉痛、四肢痛、（頻度不明）背部痛、筋骨格系胸痛、筋骨格痛。
４）．　感染症：（頻度不明）咽頭炎、尿路感染。
５）．　その他：（５％未満）頭痛、疲労、浮動性めまい、血小板数増加、低カリウム血症、白内障。

高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（胎児の血小板への影響は不明である、動物試験（ラット）において母体毒性用量で胚致死、胎仔体重低値及び低頻度の胎仔頸肋＜変異＞増加が報告されている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験（ラット）で乳汁中への移行が示唆されている）。

小児等

９．７．１．　〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　〈再生不良性貧血〉免疫抑制療法で未治療の低出生体重児、新生児、乳児又は６歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。再生不良性貧血の場合、既存治療で効果不十分の小児等を対象とした臨床試験は実施していない〔１７．１．６参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意粉砕を避けること。
１４．２．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性をもたず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に付随する影響は評価されていない。

１６．１　血中濃度
日本人健康成人男性を対象に、本剤２５、５０あるいは７５ｍｇを空腹時単回及び反復経口投与した時、本剤は速やかに吸収され、投与後３～４時間（中央値）で最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達した。単回及び反復投与時の曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、投与量の増加に対し、ほぼ線形的に増加した。また、本剤は反復投与開始後約７日で定常状態に達すると考えられた。表‐１に薬物動態パラメータを示した。
表‐１　健康成人に単回及び１０日間反復経口投与した時の薬物動態パラメータ
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日本人特発性血小板減少性紫斑病患者に本剤１２．５、２５あるいは５０ｍｇを投与した時の定常状態における薬物動態パラメータを表‐２に、血漿中エルトロンボパグ濃度推移を添付文書の図‐１に示した。
表‐２　日本人特発性血小板減少性紫斑病患者の定常状態における薬物動態パラメータ
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図‐１　日本人特発性血小板減少性紫斑病患者の定常状態における血漿中エルトロンボパグ濃度推移（平均値±標準偏差）
＊：２４時間のポイントのみ　ｎ＝７

なお、日本人及び外国人の成績を用いた母集団薬物動態解析の結果、エルトロンボパグのＡＵＣ０－τは、非東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者（主に白人）と比較して、東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者で約８７％高値を示した。また、日本人特発性血小板減少性紫斑病患者のＡＵＣ０－τは、非東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者のＡＵＣ０－τ（母集団薬物動態解析推定値）に比べ、約８５％高値を示した。
母集団薬物動態解析の結果、女性特発性血小板減少性紫斑病患者におけるＡＵＣ０－τは、男性に比べて約５０％高かった。また、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった。
抗胸腺細胞免疫グロブリンに治療抵抗性若しくは再発又は抗胸腺細胞免疫グロブリン治療が受けられない中等症以上の日本人再生不良性貧血患者に本剤２５ｍｇを投与した時の定常状態における薬物動態パラメータを表‐３に示した。
表‐３　日本人再生不良性貧血患者の定常状態における薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人に本剤５０ｍｇを、乳製品を含む高カロリー、高脂肪の食事（カルシウム４２７ｍｇ含有）とともに単回経口投与した時、空腹時に比べてＡＵＣ０－∞は５９％、Ｃｍａｘは６５％低下した。また、本剤７５ｍｇを高脂肪又は低脂肪のカルシウム含有量の低い（５０ｍｇ未満）食事とともに投与した時、いずれもエルトロンボパグのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘに影響を与えなかった（外国人データ）。
（参考）
健康成人にエルトロンボパグの経口懸濁液用粉末（以下、ＰｆＯＳ）製剤２５ｍｇ（国内未承認）を高カルシウム食（カルシウム約４４８ｍｇ）摂取２時間前に単回投与した時のエルトロンボパグのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、空腹時投与と比べてそれぞれ２０％及び１４％低下した。一方、高カルシウム食摂取２時間後にＰｆＯＳ製剤２５ｍｇを単回投与した時、エルトロンボパグのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、空腹時投与と比べてそれぞれ４７％及び４８％低下した（外国人データ）。［７．１、７．２、１０．２参照］
１６．３　分布
本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、２～１００μｇ／ｍＬの濃度範囲で９９．９％以上がヒト血漿蛋白質と結合し、主な結合蛋白質はアルブミンであった。
本剤はＢＣＲＰの基質であったが、Ｐ‐糖蛋白質（Ｐｇｐ）及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質ではないことが確認された。また、本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験でＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰを阻害（ＩＣ５０値：いずれも約２．７μＭ）した。
１６．４　代謝
本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、最大１００μＭの濃度でＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４／５及びＣＹＰ４Ａ９／１１の活性を阻害しなかったが、ＣＹＰ２Ｃ８（パクリタキセル）及びＣＹＰ２Ｃ９（ジクロフェナク）の活性を阻害し、ＩＣ５０値はそれぞれ２４．８μＭ（１１μｇ／ｍＬ）及び２０．２μＭ（８．９μｇ／ｍＬ）であった。
健康成人男性に本剤７５ｍｇを反復経口投与した時、本剤はＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害及び誘導しなかった（外国人データ）。
本剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ９、ＵＧＴ２Ｂ７及びＵＧＴ２Ｂ１５の活性を阻害（ＩＣ５０値：３．０～３３μＭ）した。
健康成人男性に本剤の１４Ｃ‐標識体７５ｍｇを経口投与した時、酸化体、グルクロン酸抱合体、グルタチオン抱合体又はシステイン抱合体に代謝された（外国人データ）。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、本剤の酸化的代謝にはＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ８が、グルクロン酸抱合にはＵＧＴ１Ａ１及びＵＧＴ１Ａ３が関与していると考えられた。
１６．５　排泄
本剤の主な排泄経路は糞中であり、本剤の１４Ｃ‐標識体７５ｍｇを単回経口投与後１６８時間までに、平均で投与量の３０．７％が尿中に、投与量の５８．９％が糞中に排泄された。尿中に未変化体（エルトロンボパグ）は認められず、糞中には投与量の約２０％が未変化体として排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害患者に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時のエルトロンボパグのＡＵＣ０－∞の幾何平均値は健康成人と比べて軽度の腎機能障害患者（ＣＬｃｒ：５０～８０ｍＬ／ｍｉｎ）で３２％、中等度の腎機能障害患者（ＣＬｃｒ：３０～４９ｍＬ／ｍｉｎ）で３６％、重度の腎機能障害患者（ＣＬｃｒ：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）で６０％低かった。しかしながら、健康成人及び軽度～重度の腎機能障害患者のＡＵＣ０－∞の範囲（最小値～最大値）は、順に３２．６５～９９．３２、２２．５４～８３．５１、２１．１０～１０９．９５、３．４４～１１７．５４μｇ・ｈｒ／ｍＬとばらつきが大きかった（外国人データ）。［９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
肝機能障害患者に本剤５０ｍｇを単回経口投与した時のエルトロンボパグのＡＵＣ０－∞の幾何平均値は健康成人と比べて軽度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：５～６）で４１％、中等度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：７～９）で９３％、重度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア：１０以上）で８０％高かった。しかしながら、健康成人及び軽度～重度の肝機能障害患者のＡＵＣ０－∞の範囲（最小値～最大値）は、順に３４．４６～１７４．９９、３５．８６～１２７．７４、５７．６４～２６３．２２、３２．２６～２６３．５１μｇ・ｈｒ／ｍＬとばらつきが大きかった（外国人データ）。［９．３参照］
１６．６．３　小児等
免疫抑制療法で未治療の日本人小児再生不良性貧血患者に、抗胸腺細胞免疫グロブリン及びシクロスポリンとの併用において６歳以上１２歳未満の患者に本剤３７．５ｍｇを、１２歳以上１８歳未満の患者に本剤７５ｍｇを投与した時のエルトロンボパグの定常状態における薬物動態パラメータを表‐４に示した。
表‐４　日本人小児再生不良性貧血患者の定常状態における薬物動態パラメータ
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　制酸剤
健康成人に、本剤７５ｍｇと多価陽イオン（水酸化アルミニウム及び炭酸マグネシウム）を含む制酸剤を単回併用投与した時、エルトロンボパグのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘはともに約７０％低下した（外国人データ）。［７．２、１０．２参照］
１６．７．２　ロスバスタチン
健康成人に本剤７５ｍｇ投与の定常状態時に、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの基質であるロスバスタチン１０ｍｇを単回併用投与した時、単独投与時に比べてロスバスタチンのＡＵＣ０－∞は５５％、Ｃｍａｘは１０３％増加した（ｎ＝３９）。層別解析の結果、アジア人では、ＡＵＣ０－∞は３２％、Ｃｍａｘは６１％増加した（ｎ＝２１）。なお、ロスバスタチンは、本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　ロピナビル／リトナビル配合剤
健康成人にロピナビル４００ｍｇ／リトナビル１００ｍｇ配合剤１日２回反復投与時に、本剤１００ｍｇを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのＡＵＣ０－∞は１７％低下した（ｎ＝４０）（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　シクロスポリン
健康成人に本剤５０ｍｇ単回投与時に、シクロスポリン２００ｍｇを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘはそれぞれ１８％及び２５％低下した（ｎ＝３７及びｎ＝３９）。また、シクロスポリン６００ｍｇを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘはそれぞれ２４％及び３９％低下した（ｎ＝３３及びｎ＝３７）（外国人データ）。
既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者に本剤５０ｍｇを１日１回反復投与した時のエルトロンボパグのトラフ値（平均値）は、シクロスポリン非併用患者（ｎ＝１２）と比べてシクロスポリン２５～２５０ｍｇを１日２回反復併用投与した患者で７３％高値を示した（ｎ＝８）（日本人データ）。［１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人）
既治療の慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（血小板数が３０，０００／μＬ未満）２３例を対象として、二重盲検下で本剤１２．５又は２５ｍｇを１日１回空腹時に、７週間投与した。投与は１２．５ｍｇから開始し、投与３週目の血小板数に応じて２５ｍｇに用量調節した。その結果、投与６週目における本剤の有効率（血小板数が５０，０００／μＬ以上、４００，０００／μＬ以下に増加した患者の割合［９５％信頼区間］）は６０％［３２．２９、８３．６６］であり、プラセボ（０％［０．００、３６．９４］）に比べて明らかな血小板数増加効果が認められた。
二重盲検期終了後は、本剤の投与期間が２６週間になるように本剤を継続投与した。用量は血小板数に応じて１２．５、２５又は５０ｍｇに調節した。その結果、投与５週目から２６週目までの血小板数（中央値）は５０，０００／μＬを超えて推移し、血小板数の増加に伴い出血症状が改善した（添付文書の図‐１、２）。
図‐１　血小板数（中央値）の推移：ＴＲＡ１０８１０９試験
Ｂａｒｓ　ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ　ｔｈｅ　２５ｔｈ　ａｎｄ　７５ｔｈ　ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅｓ

図‐２　出血症状がみられた患者の割合の推移：ＴＲＡ１０８１０９試験

副作用発現頻度は本剤投与群で４８％（１１／２３例）であった。主な副作用は、疲労、ＡＬＴ増加、血小板数増加、低カリウム血症各９％（２／２３例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（成人）
前記２３例中１９例が国内長期継続投与試験に移行した。用量は血小板数に応じて１２．５～５０ｍｇに調節し、１９例中１０例では異なる用量の組み合わせや投与間隔の調節も行った。その結果、長期継続投与試験でも血小板数の増加と出血症状の改善が示された。投与期間の中央値は８３３．０日（範囲：３０１～９８１日）であった（最終報告時）。
国内長期継続投与試験に移行した２６％（５／１９例）に副作用が報告された。主な副作用は、白内障、胸痛各１１％（２／１９例）であった（最終報告時）。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（成人）
既治療の慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（血小板数が３０，０００／μＬ未満）１９７例を対象として、本剤２５、５０又は７５ｍｇを１日１回空腹時に、２６週間投与する二重盲検試験を実施した（本剤１３５例、プラセボ６２例）。投与は５０ｍｇから開始し、血小板数に応じて２５、５０又は７５ｍｇに用量調節した。その結果、本剤群のプラセボ群に対する血小板数増加効果のオッズ比［９９％信頼区間］は８．２［３．５９、１８．７３］であり、有意に高かった（ｐ〈０．００１）。また、本剤群の血小板数（中央値）は、投与１週目より増加し、投与２～２６週目まで５０，０００／μＬを超えて推移した（添付文書の図‐４）。本剤投与により出血症状（ＷＨＯ　Ｂｌｅｅｄｉｎｇ　Ｓｃａｌｅを用いて評価、Ｇｒａｄｅ２～４）が認められた患者の割合について、本剤群のプラセボ群に対するオッズ比［９５％信頼区間］は０．３５［０．１９、０．６４］であり、本剤群の方が有意に低下した（ｐ＜０．００１）。
図‐３　血小板数（中央値）の推移

副作用発現頻度は、本剤投与群で３７％（５０／１３５例）であった。主な副作用は、頭痛１１％（１５／１３５例）、ＡＬＴ増加４％（６／１３５例）、悪心４％（６／１３５例）、白内障４％（５／１３５例）、下痢３％（４／１３５例）であった。
（本剤の国内承認用量は１２．５～５０ｍｇを１日１回投与である。）
〈再生不良性貧血〉
１７．１．４　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人）
抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の再生不良性貧血患者（中等症以上）１０例を対象として、抗胸腺細胞免疫グロブリン／シクロスポリンに本剤を併用投与した。抗胸腺細胞免疫グロブリン／シクロスポリン開始後、１５日目から初回投与量として本剤７５ｍｇを１日１回空腹時に経口投与し、血小板数に応じて２週間ごとに２５ｍｇずつ減量した。その結果、投与２６週時の奏効率［９５％信頼区間］は７０．０％［３４．８、９３．３］であった。なお、奏効率は寛解（輸血非依存かつ血球数の改善）が得られた患者の割合と定義した。
副作用発現頻度は５０．０％（５／１０例）であった。主な副作用は、筋肉痛３０．０％（３／１０例）、血中ビリルビン増加、悪心各２０．０％（２／１０例）であった。［５．４参照］
１７．１．５　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人）
抗胸腺細胞免疫グロブリンに治療抵抗性若しくは再発又は抗胸腺細胞免疫グロブリン治療が受けられない再生不良性貧血患者（中等症以上）２１例を対象として、初回投与量として本剤２５ｍｇを１日１回空腹時に経口投与し、血小板数に応じて２週間ごとに２５ｍｇずつ、最大１００ｍｇ／日まで用量調節した。その結果、投与２６週時における血液学的反応率［９５％信頼区間］は、４７．６％［２５．７、７０．２］であった。なお、血液学的反応率は１系統以上の血球に改善［血小板数が≧２０，０００／μＬ増加又は血小板輸血非依存、ヘモグロビン値が≧１．５ｇ／ｄＬ増加（投与前値が９ｇ／ｄＬ未満の場合）又は赤血球輸血量の減少、好中球数が≧１００％（投与前値が５００／μＬ未満の場合）又は≧５００／μＬ増加のうち、１つ以上該当］を認めた患者の割合と定義した。投与継続により血球系統（血小板、赤血球及び好中球）の更なる改善を認め、投与２６週時で２系統に改善を認めた４例では投与５２週時には３系統が改善した。
副作用発現頻度は５７．１％（１２／２１例）であった。主な副作用は、血中ＡＬＰ増加、血中ビリルビン増加、肝機能異常、高ビリルビン血症、発疹が各９．５％（２／２１例）であった。［５．４参照］
１７．１．６　国際共同第ＩＩ相試験（成人、小児）
免疫抑制療法で未治療の６歳以上の東アジア人再生不良性貧血患者（重症以上）３６例（日本人小児５例を含む）を対象として、抗胸腺細胞免疫グロブリン／シクロスポリン開始日より本剤を併用投与した。初回投与量として本剤７５ｍｇ（６歳以上１２歳未満の患者には本剤３７．５ｍｇ）を１日１回空腹時に経口投与し、血小板数に応じて２週間ごとに２５ｍｇずつ（６歳以上１２歳未満の患者では１２．５ｍｇずつ）減量した。その結果、投与２６週時の完全奏効率［９５％信頼区間］、奏効率［９５％信頼区間］は１６．７％［６．４、３２．８］、７７．８％［６０．８、８９．９］であった。また、日本人小児５例における投与２６週時の完全奏効率［９５％信頼区間］、奏効率［９５％信頼区間］は２０．０％［０．５、７１．６］、８０．０％［２８．４、９９．５］であった。なお、完全奏効率は完全奏効［好中球数が＞１，０００／μＬ、血小板数が＞１００，０００／μＬ、ヘモグロビン値が＞１０ｇ／ｄＬのすべてを満たす］が得られた患者の割合、奏効率は完全奏効又は部分奏効［好中球数が≧５００／μＬ、血小板数が≧２０，０００／μＬ、網赤血球数が≧２０，０００／μＬのうち２項目以上を満たすが、完全奏効の基準には不十分である］の基準を満たした患者の割合と定義した。
副作用発現頻度は８３．３％（３０／３６例）であった。主な副作用は、ＡＬＴ増加、高ビリルビン血症が各３０．６％（１１／３６例）、γ‐ＧＴＰ増加が１９．４％（７／３６例）であった。また、日本人小児５例の副作用発現頻度は８０．０％（４／５例）であった。主な副作用はＡＬＴ増加４０．０％（２／５例）であった。［５．４、９．７．２参照］

〈効能共通〉
１８．１　作用機序
ヒトトロンボポエチン受容体との特異的な相互作用を介して、トロンボポエチンのシグナル伝達経路の一部を活性化することにより巨核球及び骨髄前駆細胞の増殖及び分化を促進させる。
１８．２　血小板産生促進作用
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ヒト巨核球系細胞株の増殖を促進させ、ヒト骨髄前駆細胞の巨核球への分化を誘導した。
１８．２．２　チンパンジーへの５日間経口投与により、最終投与の６～１０日後に血小板数は約２倍に増加した。
１８．３　正常血小板機能に及ぼす影響
ヒト正常血小板においてアデノシン二リン酸誘発の血小板凝集に影響を及ぼさず、Ｐ‐セレクチンの発現を誘導しなかった。
〈再生不良性貧血〉
１８．４　造血促進作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、ヒト骨髄幹細胞及び前駆細胞の増殖及び分化を促進させ、多系統の血球が増加した。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

粉砕を避ける。

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ノバルティス　ファーマ

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