ブフェニール顆粒　９４％

禁忌

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

尿素サイクル異常症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は新生児期に発症する尿素サイクル異常症患者（出生後２８日以内に発症する完全な尿素サイクル酵素欠損症患者）及び高アンモニア血症の既往を有する遅発型尿素サイクル異常症の患者に適用される。
５．２．　本剤の適用患者には食事制限（食品蛋白の摂取制限）及び必須アミノ酸補給等の十分な栄養管理の下に本剤を投与する必要があるので、食事指導を行うこと。

用法・用量

通常、次のとおり投与する。
１）．　体重２０ｋｇ未満の小児等：１日投与量（フェニル酪酸ナトリウムとして）４５０～６００ｍｇ／ｋｇを３回～６回に分割し、食事又は栄養補給とともに若しくは食直後に経口投与する。
２）．　成人及び体重２０ｋｇ以上の小児等：１日投与量（フェニル酪酸ナトリウムとして）９．９～１３．０ｇ／㎡（体表面積）を３回～６回に分割し、食事又は栄養補給とともに若しくは食直後に経口投与する。
投与は少量より開始し、患者の状態、血中アンモニア濃度、血漿中アミノ酸濃度等を参考に適宜増減する。また、食事制限及び必須アミノ酸補給等の十分な栄養管理の下に投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１日あたり２０ｇ以上の投与に関する安全性及び臨床効果は確認されていない。
７．２．　風邪、過激な運動、食事及び便秘等により高アンモニア血症が悪化した場合は適宜増量する。また、高アンモニア血症の急性増悪が認められた場合には他の治療法を検討すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤はナトリウム含量が高いため、うっ血性心不全、腎不全、浮腫を伴うナトリウム貯留が認められる患者に投与する場合は注意すること（顆粒剤１ｇあたり１１６ｍｇのナトリウムを含有する）〔９．１．１、９．２．１参照〕。
８．２．　主代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの腎排泄はカリウム尿中消失を誘発するおそれがあるため、本剤投与中は血清中カリウム濃度をモニタリングすること〔９．２．２参照〕。
８．３．　血中アンモニア濃度、血漿中グルタミン濃度等を測定し、治療効果を確認すること。
８．４．　本剤投与及び栄養管理により血漿中アミノ酸濃度が低下する可能性があるため、アルギニン濃度、分岐鎖アミノ酸濃度及び血清中蛋白濃度を基準範囲内に維持すること。
９．１．１．　うっ血性心不全、浮腫を伴うナトリウム貯留が認められる患者：疾患を増悪させるおそれがある〔８．１参照〕。
９．１．２．　先天性β酸化異常を有する患者：代謝遅延により、血漿中のフェニル酪酸濃度が上昇するおそれがある。
９．２．１．　腎不全患者：疾患を増悪させるおそれがある〔８．１参照〕。
９．２．２．　腎機能障害を有する患者：主代謝物であるフェニルアセチルグルタミンは主に腎臓から排泄されるため、蓄積するおそれがある〔８．２参照〕。
９．３．１．　肝機能障害を有する患者〔１６．６．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　内分泌系：（１０％以上）高アンモニア血症、（１～１０％未満）アミノ酸濃度減少、体重増加、（１％未満）肥満、（頻度不明）食欲増進。
２）．　精神神経系：（１～１０％未満）人格変化、運動失調、頭痛、（頻度不明）灼熱感、協調運動異常、構語障害、脳症、嗜眠、末梢性ニューロパチー、食欲減退、めまい、悪寒。
３）．　消化器系：（１～１０％未満）腹部不快感、悪心、流涎過多、肝機能障害、嘔吐、（１％未満）膵炎、腹痛、（頻度不明）下痢、嚥下障害、胃炎、食道痛、口腔内不快感、逆流性食道炎。
４）．　皮膚：（１０％以上）脱毛症、（１～１０％未満）発疹、（１％未満）毛髪障害、（頻度不明）紅斑、末梢性浮腫。
５）．　感覚器：（１～１０％未満）味覚倒錯、（１％未満）脊椎固定、腱障害、背部痛。
６）．　血液：（１％未満）斑状出血、（頻度不明）汎血球減少症、アシドーシス、低カリウム血症。
７）．　呼吸器：（１～１０％未満）肺炎、（１％未満）鼻炎。
８）．　泌尿・生殖器：（１～１０％未満）月経障害、無月経、（１％未満）失禁、（頻度不明）急性腎障害。
９）．　その他：（１～１０％未満）体臭、（１％未満）感染、薬物相互作用、（頻度不明）紅痛症、脱水。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　グラシン紙等水分透過性の高い包材に分包して投薬する場合には、気密性の高い容器に入れるなどして湿気を避けて保存すること〔２０．取扱い上の注意の項参照〕。
１４．１．３．　顆粒剤を液体と混合すると、フェニル酪酸ナトリウムのみが溶け（水１０ｍＬに５ｇ）、添加剤は溶けない。
１４．２．　薬剤交付時の注意１４．２．１．　顆粒剤服用時は、食物（固形、液状どちらでも良い）と混合して投与するのが望ましい。
無包装開放状態で吸湿することが認められているため、開栓後は防湿に留意すること〔１４．１．１参照〕。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報妊娠ラットにフェニル酪酸の活性代謝物であるフェニル酢酸の胎仔及び新生仔への影響を検討した結果、フェニル酢酸非抱合体（フェニル酢酸及びフェニルアセチルＣｏＡ）の血漿中濃度が０．５μｍｏｌ／ｍＬを上回った群では、妊娠９～２０日の１２日間持続皮下投与したとき、自然流産及び新生仔早期死亡がみられ、血漿中濃度を０．２５～０．４５μｍｏｌ／ｍＬに維持した群では、ほぼ全ての新生仔が生存したが、体重及び大脳半球重量は通常より有意に低く（いずれもｐ＜０．００１）、全ての同腹仔に学習障害がみられた。一方、２日齢のラットにフェニル酢酸を２０日間投与した後では、１７％の体重減少が認められ、成長遅延がみられた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性１０例及び健康成人女性１１例の合計２１例を対象として、フェニル酪酸ナトリウムの顆粒剤及び錠剤を空腹時に単回経口投与し、フェニル酪酸及びその代謝物（フェニル酢酸及びフェニルアセチルグルタミン）の薬物動態をクロスオーバー試験で検討した。海外第ＩＩＩ相試験における使用製剤を用い、投与量は、錠剤及び顆粒剤ともにフェニル酪酸ナトリウムとして５ｇ注）とした（外国人データ）。
健康成人にフェニル酪酸ナトリウム（５ｇ）注）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
尿素サイクル異常症患者１３例を対象として、フェニル酪酸ナトリウムの顆粒剤又は錠剤を反復経口投与し、治験責任（分担）医師により薬物動態評価用の採血が実施された８例を対象としてフェニル酪酸及びその代謝物（フェニル酢酸及びフェニルアセチルグルタミン）の血漿中濃度を測定した。投与量は１．３３～４．５ｇ注）であった。
尿素サイクル異常症患者にフェニル酪酸ナトリウムの維持用量を投与したときの血漿中濃度推移
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
承認時までに食事の影響を検討した試験は行われていない。
１６．４　代謝
健康成人男性２例又は１例に、フェニル酪酸ナトリウム（２．５ｇ又は５ｇ）注）を単回経口投与したとき、速やかに体内に吸収された後、β酸化を受け、活性代謝物であるフェニル酢酸に代謝された。フェニル酢酸は、体内のグルタミンと結合してフェニルアセチルグルタミンを形成する（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人男性２例又は１例に、フェニル酪酸ナトリウム（２．５ｇ又は５ｇ）注）を単回経口投与したとき、フェニルアセチルグルタミンとして、尿中に排泄された。投与８時間以内に投与されたフェニル酪酸ナトリウムの約７１～８２％、投与２４時間以内に約９２％がフェニルアセチルグルタミンとして腎排泄された（外国人データ）。
健康成人男性２例を対象にフェニル酢酸の１４Ｃ標識体（１ｍｇ／ｋｇ）注）を単回経口投与したとき、投与２４時間後までに投与量の９８％が尿中に排泄され、組成比はフェニル酢酸のグルタミン抱合体（フェニルアセチルグルタミン）９３％、グリシン抱合体＜０．０５％、タウリン抱合体６％であり、未変化体は検出されなかった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝硬変患者
（１）単回投与
男性肝硬変患者４例にフェニル酪酸ナトリウム（２．５ｇ）注）を、空腹時に単回経口投与したとき、４例中３例で投与８時間以内に投与されたフェニル酪酸ナトリウムの約３３～４６％がフェニルアセチルグルタミンとして尿中に排泄され、フェニル酢酸の尿中排泄も認められた。肝硬変患者ではフェニル酢酸からその後尿中に排泄されるフェニルアセチルグルタミンへの変換は比較的緩徐であることが示唆された（外国人データ）。［９．３．１参照］
（２）反復投与
門脈圧亢進症を合併する男性肝硬変患者６例にフェニル酪酸ナトリウム（２０ｇ／日）注）を１日３回３日間反復経口投与したとき、６例中３例で血漿中フェニル酢酸が投与１日目から３日目にかけて継続して上昇し、フェニル酢酸の蓄積が示唆された（外国人データ）。［９．３．１参照］
注）本剤の承認された用法・用量は、成人及び体重２０ｋｇ以上の小児にはフェニル酪酸ナトリウムとして１日９．９～１３．０ｇ／ｍ２（体表面積）、体重２０ｋｇ未満の新生児、乳幼児及び小児にはフェニル酪酸ナトリウムとして１日４５０～６００ｍｇ／ｋｇを３～６回に分割して経口投与することとされている。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相試験
日本人尿素サイクル異常症患者１３例（オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症１１例、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症１例、及びカルバミルリン酸合成酵素欠損症１例）を対象として食事又は栄養補給とともに、若しくは食直後に１日３～６回に分割して経口投与した。平均投与量は、１．５９～１３．８６ｇ／日注）であった。高アンモニア血症（血中アンモニア濃度≧１５０μｇ／ｄＬ）は治験開始後に１３例中１０例で合計５１回発現した。このうち、血中アンモニア濃度が２００μｇ／ｄＬを超えたのは８例で３０回、３００μｇ／ｄＬを超えたのは５例で１３回であった。１３例中３例では、治験薬投与開始後に高アンモニア血症の発現は認められなかった。これらの高アンモニア血症はいずれも回復した。
副作用の発現割合は６１．５％（８／１３例）であった。発現した副作用は、高アンモニア血症４例（３０．８％）、脱毛症３例（２３．１％）、頭痛２例（１５．４％）、膿痂疹、尿路感染、皮膚乳頭腫、人格変化、運動失調、片頭痛、上気道の炎症、腹部不快感、胃潰瘍、胃腸出血、悪心、急性膵炎、流涎過多、嘔吐、肝障害、発疹、排尿困難、月経障害、嚢胞、尿中ブドウ糖陽性、アミノ酸濃度減少各１例（７．７％）であった（本試験の延長試験として実施された製造販売後臨床試験の結果を含む）。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
海外の尿素サイクル異常症患者１８３例（オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症１２２例、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症３９例及びカルバミルリン酸合成酵素欠損症２２例）を対象に、新生児、幼児及び体重２０ｋｇ未満の小児ではフェニル酪酸ナトリウムとして４５０～６００ｍｇ／ｋｇ／日、体重２０ｋｇ以上の小児、１０代の患者及び成人患者ではフェニル酪酸ナトリウムとして９．９～１３．０ｇ／ｍ２／日を経口投与（必須アミノ酸や蛋白質の摂取量維持のための食事療法も併用）した。有効性評価対象１８３例のうち１３９例が生存し、全体の生存率は約７６％であった。高アンモニア血症は評価可能症例１７３例のうち２９％の被験者で発症しなかった。血漿中のアンモニア濃度は８５例で測定され、２８１回の測定値のうち６１．２％は検査施設の基準範囲内であった。また、８５例中１７例（６％）は基準範囲値上限の２倍以上高かった。
安全性の評価が可能であった１８３例中、副作用は３４例（１８．６％）に５４件報告された。全体で２例以上の副作用は、月経障害１０例（５．５％）、体臭７例（３．８％）、無月経５例（２．７％）、体重増加４例（２．２％）、嘔吐３例（１．６％）、味覚倒錯、肺炎各２例（１．１％）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　国内臨床研究
日本人尿素サイクル異常症患者であるオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症６例（新生児発症型１例、遅発型５例）を対象に本剤（錠剤１例、顆粒剤５例）を４５０～６００ｍｇ／ｋｇ／日（体重２０ｋｇ未満）又は９．９～１３．０ｇ／ｍ２／日（体重２０ｋｇ以上）を１日３回食後（患者の食事摂取量に合わせ適宜増減。アルギニンとシトルリンの併用は可）１２ヶ月投与した結果、服薬コンプライアンスを保つことが困難な１例を除き、血中アンモニアのコントロールに有用で、ほとんどの症例で摂取蛋白量の増加が示された。
副作用は、６例中４例に分岐鎖アミノ酸の低下が認められた。
注）本剤の承認された用法・用量は、成人及び体重２０ｋｇ以上の小児にはフェニル酪酸ナトリウムとして１日９．９～１３．０ｇ／ｍ２（体表面積）、体重２０ｋｇ未満の新生児、乳幼児及び小児にはフェニル酪酸ナトリウムとして１日４５０～６００ｍｇ／ｋｇを３～６回に分割して経口投与することとされている。

１８．１　作用機序
尿素サイクル異常症患者では残余窒素の尿素としての排泄が不十分となることにより高アンモニア血症を呈する。フェニル酪酸ナトリウムは、ヒト生体内でβ酸化により速やかにフェニル酢酸に代謝されてグルタミンと結合し、フェニルアセチルグルタミンとして尿中に排泄される。αケトグルタル酸からグルタミン酸を経てグルタミンが生合成される過程で、アンモニア２分子が取り込まれるため、フェニル酪酸ナトリウム１分子により残余窒素２原子が排泄される。

一包可：条件付可

【添】グラシン紙等水分透過性の高い包材に分包して投薬する場合には、気密性の高い容器に入れるなどして湿気を避けて保存する。＠無包装開放状態で吸湿することが認められているため、開栓後は防湿に留意する。＠【ＩＦ】配合変化に関する情報あり

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

オーファンパシフィック

販売会社