レボカルニチンＦＦ内用液１０％「トーワ」

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

カルニチン欠乏症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、臨床症状・検査所見からカルニチン欠乏症と診断された場合あるいはカルニチン欠乏症が発症する可能性が極めて高い状態である場合にのみ投与すること。
５．２．　本剤の投与に際しては、原則として、カルニチンの欠乏状態の検査に加え、カルニチン欠乏の原因となる原疾患を特定すること。

用法・用量

通常、成人には、レボカルニチンとして、１日１．５～３ｇ（１５～３０ｍＬ）を３回に分割経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。
通常、小児には、レボカルニチンとして、１日体重１ｋｇあたり２５～１００ｍｇ（０．２５～１ｍＬ）を３回に分割経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与に際しては、低用量から投与を開始し、臨床症状の改善の程度と副作用の発現の程度及び定期的な臨床検査、バイタルサイン、カルニチンの欠乏状態等から投与量を総合的に判断し、また、増量する場合には慎重に判断し、漫然と投与を継続しないこと〔８．重要な基本的注意の項参照〕。
７．２．　血液透析患者への本剤の投与に際しては、高用量を長期間投与することは避けること（また、血液透析日には透析終了後に投与すること）〔９．２．２参照〕。
７．３．　小児への投与に際しては、原則として、成人用量を超えないことが望ましい。

腎機能障害患者

本剤投与中は、定期的にバイタルサイン、臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、尿検査）、カルニチンの欠乏状態のモニタリングを行うことが望ましい〔７．１参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者又は透析下の末期腎疾患患者：低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与し、漫然と投与を継続しないこと（本剤の高用量の長期投与により、トリメチルアミン等の有害な代謝物が蓄積するおそれがある。重篤な腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）。
９．２．２．　血液透析患者：本剤投与により期待する効果が得られない場合には、漫然と投与を継続しないこと〔７．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：糖尿病用薬（経口糖尿病治療薬、インスリン製剤等）［低血糖症状があらわれるおそれがある（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１％未満＊）食欲不振、下痢、軟便、腹部膨満感、（頻度不明）悪心・嘔吐、腹痛。
２）．　過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒感。
３）．　その他：（１％未満＊）顔面浮腫、血尿、貧血、（頻度不明）体臭。
＊）エルカルチン錠（レボカルニチン塩化物錠）の使用成績調査における発現頻度。

高齢者

患者の状態を観察し、減量するなど十分に注意しながら本剤を投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（レボカルニチン塩化物を投与した動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（レボカルニチン塩化物を投与した動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．２．　小児の手の届かない所に保管すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人に、レボカルニチン内用液３０～９０ｍｇ／ｋｇを空腹時単回経口投与した時の遊離カルニチン、総カルニチン及びアシルカルニチンの薬物動態パラメータを表１６‐１に示す。
遊離カルニチン、総カルニチン及びアシルカルニチンの血漿中薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ２４ｈ）は用量依存的に増加したが、用量比例的な増加ではなかった。
表１６‐１　レボカルニチン単回投与時の薬物動態パラメータ（遊離カルニチン、総カルニチン及びアシルカルニチン）
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１６．１．２　レボカルニチン塩化物錠との薬物動態比較試験
健康成人に、レボカルニチン内用液１，０００ｍｇ及びレボカルニチン塩化物錠１，２００ｍｇを空腹時単回経口投与した時の遊離カルニチン、総カルニチン及びアシルカルニチンの薬物動態パラメータを表１６‐２に示す。
レボカルニチン内用液及びレボカルニチン塩化物錠のいずれにおいても、投与後５時間にピークに達し、以降緩徐に減少した。遊離カルニチンの血漿中薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ２４ｈ、ｔｍａｘ）は、両製剤でほぼ類似していた。
表１６‐２　単回投与時の薬物動態パラメータ（遊離カルニチン、総カルニチン及びアシルカルニチン）
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１６．１．３　生物学的同等性試験
レボカルニチンＦＦ内用液１０％「トーワ」とエルカルチンＦＦ内用液１０％を、クロスオーバー法によりそれぞれ１０ｍＬ（レボカルニチンとして１０００ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中遊離カルニチン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

表１６‐３　薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．５　排泄
１６．５．１　尿中排泄率
健康成人に、レボカルニチン内用液３０、６０及び９０ｍｇ／ｋｇを空腹時単回経口投与した時の２４時間までのベースラインで補正した遊離カルニチンの累積尿中排泄率（ｆｅ，２４ｈ）は、それぞれ６．９２％、５．９２％及び５．５９％と用量の増加に伴い低下した。
１６．５．２　トランスポーター
レボカルニチンは、有機カチオン／カルニチントランスポーター（ＯＣＴＮ２）の基質である。

１７．３　その他
１７．３．１　一次性カルニチン欠乏症
一次性（全身性）カルニチン欠乏症患者１例にレボカルニチン１回１ｇ１日３回経口投与したところ、筋萎縮の減少、筋力の改善が認められた（公表論文の成績、外国人データ）。
１７．３．２　先天代謝異常症に伴う二次性カルニチン欠乏症
（１）カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ（ＣＡＣＴ）欠損症患児１例にレボカルニチン２００ｍｇを１日２回（３０ｍｇ／ｋｇ／日）経口投与したところ、低血糖症や重度のアンモニア血症等の症状は発現せず、正常な発育がみられた（公表論文の成績、外国人データ）。
（２）プロピオン酸血症患児２例にレボカルニチン２５ｍｇ／ｋｇ／日、メチルマロン酸血症患児１例にレボカルニチン１００ｍｇ／ｋｇ／日を単回経口投与したところ、血漿中遊離カルニチン、短鎖・長鎖アシルカルニチン濃度が上昇した。また尿中遊離カルニチン及びアシルカルニチン濃度が上昇した（公表論文の成績、外国人データ）。
（３）イソ吉草酸血症患児１例にレボカルニチン６０～１００ｍｇ／ｋｇ／日を投与したところ、血漿中総カルニチン、遊離カルニチンはほぼ基準値まで上昇し、治療期間中持続した。投与開始後３０ヵ月時には運動発達もほぼ正常となり、成長及び発達は正常な状態に回復した（公表論文の成績、外国人データ）。
１７．３．３　透析患者での二次性カルニチン欠乏症
透析患者での二次性カルニチン欠乏症患者６例において、レボカルニチン２ｇ／日経口投与により、筋力の回復、筋痛、筋痙攣等の臨床症状の改善が認められた（公表論文の成績、外国人データ）。
１７．３．４　薬剤性の二次性カルニチン欠乏症
バルプロ酸投与による二次性カルニチン欠乏症患者１１例において、レボカルニチン５０ｍｇ／ｋｇ／日経口投与により、高蛋白摂取時の血漿中アンモニア濃度の上昇抑制が認められた（公表論文の成績、外国人データ）。

１８．１　作用機序
レボカルニチンの投与により組織内における慢性的なカルニチン欠乏状態を是正し、組織内で過剰に蓄積した有害なプロピオニル基をプロピオニルカルニチンとして体外（尿中）へ排泄させる。また、有害なプロピオニル基からミトコンドリア機能を保護し、その代謝を賦活する。
１８．２　ミトコンドリア呼吸能に対する作用
ラット肝ミトコンドリアを用いて、レボカルニチン塩化物（ｌ‐体）を光学異性体であるｄ‐カルニチン塩化物及びｄｌ‐カルニチン塩化物と比較検討した。その結果、ｌ‐体はミトコンドリア呼吸活性への抑制作用を示さず、プロピオン酸によるミトコンドリア呼吸能の抑制作用に対して有意な回復作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

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