サイスタダン原末

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ホモシスチン尿症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　臨床症状及び臨床検査値等により、ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素（ＣＢＳ）欠損症、５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ＭＴＨＦＲ）欠損症、コバラミン（ｃｂｌ）補酵素代謝異常）と診断された患者に投与すること。
５．２．　本剤は食事療法を含めた十分な栄養管理の下に投与すること。

用法・用量

通常、ベタインとして１１歳以上には１回３ｇ、１１歳未満には１回５０ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。なお、患者の状態、血漿中総ホモシステイン値、血漿中メチオニン値等を参考に適宜増減する。

特定の背景を有する患者に関する注意

８．１．　定期的に血漿中総ホモシステイン値及び血漿中メチオニン値を測定し、血漿中総ホモシステイン値については可能な限り低く抑えるよう注意し、血漿中メチオニン値については上昇に注意すること。
８．２．　本剤投与後に血漿中メチオニン値上昇（１０００～３０００μｍｏｌ／Ｌ：ｍｇ／ｄＬ換算で約１５～４５ｍｇ／ｄＬに相当）を伴う脳浮腫が報告されているため、本剤を投与する際には次記の点に注意すること〔１１．１．１参照〕。
・　脳浮腫が疑われる症状（頭痛、嘔吐、視覚異常等）の発現に十分注意し、これらの症状が発現した場合には速やかに診察を受けるように指導すること。
・　投与再開により脳浮腫が再発した場合は、本剤の投与を決して行わないこと。

相互作用

１０．２．　併用注意：アミノ酸配合剤（胎盤加水分解物、胎盤絨毛分解物、総合アミノ酸製剤＜ＥＳポリタミン顆粒＞）〔１６．７参照〕、催眠鎮静剤・抗不安剤（ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤・ベンゾジアゼピン系抗不安剤、バルビツール酸系催眠鎮静剤・バルビツール酸系抗不安剤、非ベンゾジアゼピン系催眠鎮静剤・非ベンゾジアゼピン系抗不安剤）〔１６．７参照〕、抗てんかん剤（バルビツール酸系抗てんかん剤、ヒダントイン系抗てんかん剤、ベンゾジアゼピン系抗てんかん剤、分岐脂肪酸系抗てんかん剤等）〔１６．７参照〕［これらの薬剤との併用時の安全性は検討されていないが、服用間隔は３０分以上空けることが推奨される（本剤によるＧＡＢＡ取り込み阻害作用により、併用薬剤のＧＡＢＡ作用が増強される可能性が考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　脳浮腫（頻度不明＊）：血漿中メチオニン値上昇を伴う脳浮腫があらわれることがある〔８．２参照〕。
＊）自発報告等によるため。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（０．１～１％未満）激越、うつ病、易刺激性、人格障害、睡眠障害、嗜眠、（頻度不明）痙攣、頭痛、筋緊張亢進。
２）．　消化器系：（１％以上）悪心、（０．１～１％未満）歯の障害、下痢、舌炎、腹部不快感、嘔吐、食欲減退、胃腸障害、変色歯、（頻度不明）腹痛、便秘、胃腸炎。
３）．　皮膚：（０．１～１％未満）毛髪脱落、蕁麻疹、皮膚異常臭、（頻度不明）発疹。
４）．　呼吸器系：（頻度不明）鼻咽頭炎。
５）．　循環器系：（頻度不明）高脂血症。
６）．　腎臓：（０．１～１％未満）尿失禁。
７）．　臨床検査：（１％以上）血中メチオニン値上昇、（頻度不明）体重増加。
８）．　感染：（０．１～１％未満）感染性腸炎、（頻度不明）インフルエンザ。
９）．　その他：（０．１～１％未満）発熱、（頻度不明）無力症、メラノサイト性母斑。

高齢者

副作用発現に留意し、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること（本剤の動物での生殖発生毒性試験は実施されていない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（経口投与後の乳汁中への移行については検討されていない）。

小児等

慎重に投与すること（希少疾患のため、国内臨床試験および承認後の小児等の使用実績は少数である）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意グラシン紙等水分透過性の高い包材で分包して投薬する場合には、気密性の高い容器に入れるなどして湿気を避けて保存すること（グラシン紙を用いた分包を開放状態で保存した場合、吸湿及び潮解が認められている）。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤を水に溶かして服用する場合は、溶解後速やかに服用すること。
２０．１．　開封後は、蓋をしっかりと閉め、吸湿に注意して保管すること。
２０．２．　本剤は９２日間、毎日朝夕にボトルの蓋を開け、粉末を採取し、再び蓋を閉める作業を繰り返した状態で、安定性が検討され、３ヶ月間安定であった。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報外国人ホモシスチン尿症患者（６例）を対象に、ベタイン１００ｍｇ／ｋｇ単回経口投与時の血漿中ベタイン濃度及び血漿中総ホモシステイン値の関係から、ベタイン１日２回の用量（１０～１０００ｍｇ／ｋｇ／日）と血漿中総ホモシステイン値の関係をシミュレーションによって解析した結果、用量が１５０ｍｇ／ｋｇ／日を超えた場合、血漿中総ホモシステイン値の減少作用は頭打ちの傾向であった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
日本人ホモシスチン尿症患者（６例）を対象にベタインを経口投与した時の定常状態における血漿中ベタイン濃度のトラフ値は、次のとおりであった。
定常状態における血漿中ベタイン濃度のトラフ値
→図表を見る（PDF）

外国人健康成人男性１２例を対象に、ベタイン５０ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与後及びベタイン５０ｍｇ／ｋｇを１日２回（１００ｍｇ／ｋｇ／日）空腹時に５日間反復経口投与後の薬物動態パラメータ及び血漿中ベタイン濃度推移は、次のとおりであった。
初回投与時及び最終投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

単回経口投与時の血漿中ベタイン濃度推移（平均値±標準偏差）

反復経口投与時の血漿中ベタイン濃度推移（平均値±標準偏差）：トラフ濃度及び最終投与後の実測値

１６．４　代謝
ベタインは非可逆的に亜鉛金属酵素であるベタイン－ホモシステインメチル基転移酵素（ＢＨＭＴ）によって代謝される。
１６．７　薬物相互作用
ヒト結腸腺癌由来Ｃａｃｏ－２細胞を用いて、γ－アミノ酪酸（以下、「ＧＡＢＡ」）の３Ｈ標識体（１３ｎｍｏｌ／Ｌ）の膜透過性に対する各種化合物の阻害作用がｉｎ　ｖｉｔｒｏで検討された結果、グリシルサルコシン、ロイシン、ガボキサドール、サルコシン、リジン、５－ヒドロキシトリプトファン、プロリン及びグリシンはＧＡＢＡの取り込みをコントロールに対して約４４～７０％（平均値）まで減少させ、ベタインはコントロールに対して５４．６％（平均値）まで減少させた。［１０．２参照］
（注）本剤の承認された用法・用量は、通常、１１歳以上にはベタインとして１回３ｇを１日２回経口投与する。通常、１１歳未満にはベタインとして１回５０ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
ホモシスチン尿症患者６例（ＣＢＳ欠損患者５例、ＭＴＨＦＲ欠損１例）を対象にベタインを３２週間投与したときの血漿中総ホモシステイン値の推移は次のとおりであった。試験前にベタイン（試薬）の治療を受けていた患者（ＣＢＳ欠損患者４例、ＭＴＨＦＲ欠損１例）では投与前値から悪化しなかった。新規にベタインの投与を受けた患者（ＣＢＳ欠損患者１例）では、投与１６及び２４週において血漿中総ホモシステイン値が基準値内（１５μｍｏｌ／Ｌ）まで減少した。３２週時における副作用の発現率は３３．３％（２／６例）であった。発現した副作用は、発熱、感染性腸炎（各１例［１６．７％］）であった。
血漿中総ホモシステイン値の推移
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１７．３　その他
１７．３．１　海外市販後調査
欧州２８０例、米国１１３例において、１４例（３．６％）に２１件の副作用が報告された。全体で２件以上報告された副作用は悪心（６件［１．５％注）］）、下痢（３件［０．８％注）］）、嘔吐、変色歯（２件［０．５％注）］）であった。
注）海外の市販後の調査では、各副作用の発現例数が示されていなかったため、発現件数＝例数として発現頻度を算出した。

１８．１　作用機序
ホモシスチン尿症では、主にメチオニン代謝経路のＣＢＳ欠損、ＭＴＨＦＲ欠損、コバラミン補酵素代謝異常により、メチオニンの代謝産物であるホモシステインが血液や組織中に蓄積する。ベタインは、メチオニン代謝経路において、ＢＨＭＴの基質としてホモシステインにメチル基を供与し、ホモシステインをメチオニンにすることによって体液中のホモシステインを低下させる。

一包可：条件付可

グラシン紙等水分透過性の高い包材で分包して投薬する場合には、気密性の高い容器に入れるなどして湿気を避けて保存する（グラシン紙を用いた分包を開放状態で保存した場合、吸湿及び潮解が認められている）。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

レコルダティ・レア・ディジーズ

販売会社