カーバグル分散錠２００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

次記疾患による高アンモニア血症：１）Ｎ－アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、２）イソ吉草酸血症、３）メチルマロン酸血症、４）プロピオン酸血症。
（効能又は効果に関連する注意）
適切な食事指導を行った上で、本剤を投与すること。

用法・用量

通常、１日に体重ｋｇあたり１００ｍｇ～２５０ｍｇより開始し、１日２～４回に分けて、用時、水に分散して経口投与する。その後は患者の状態に応じて適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉投与開始時及び投与中も定期的に、血中アンモニア濃度等の臨床検査値、臨床症状等を確認し、患者の状態に応じて投与量を決定すること。
７．２．　〈効能共通〉食事による血中アンモニア濃度の上昇を抑制するため、可能な限り食前に投与することが望ましい。
７．３．　〈効能共通〉風邪、過激な運動、食事又は便秘等により高アンモニア血症が悪化した場合は適宜増量すること。また、高アンモニア血症の急性増悪が認められた場合には他の治療法も検討すること。
７．４．　〈効能共通〉中等度以上の腎機能障害患者では、開始用量を減量すること。中等度腎機能障害（３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）患者では１日に体重ｋｇあたり５０ｍｇ～１２５ｍｇを目安に投与を開始、重度腎機能障害（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）患者では１日に体重ｋｇあたり１５ｍｇ～４０ｍｇを目安に投与を開始することが望ましい〔９．２．１、１６．６．１参照〕。
７．５．　〈イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症による高アンモニア血症〉高アンモニア血症が間欠的に生じることから、投与中は定期的に血中アンモニア濃度等の臨床検査値、臨床症状等を確認し、継続投与の必要性を検討すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

腎機能障害患者

９．２．１．　中等度以上の腎機能障害（ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）患者：開始用量を減量すること（腎排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．４、１６．６．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神障害：（２％以上）＊高揚状態。
２）．　神経系障害：（２％未満）神経系障害、味覚異常、（頻度不明）頭痛。
３）．　皮膚および皮下組織障害：（２％未満）多汗症、（頻度不明）発疹。
４）．　胃腸障害：（頻度不明）下痢、嘔吐。
５）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（頻度不明）発熱。
６）．　心臓障害：（頻度不明）徐脈。
７）．　臨床検査：（頻度不明）トランスアミナーゼ増加。
頻度は、Ｎ－アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症患者又はイソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症及びプロピオン酸血症による高アンモニア血症患者を対象とした外国のレトロスペクティブ研究で報告された副作用を併合した結果を記載した。
＊）外国のレトロスペクティブ研究で報告されていないため、国内第３相試験における頻度を記載した。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　外箱等で光を避けた状態で、ボトルごと交付すること。
１４．１．２．　次の注意点を患者に指導すること。
（１）．　服用時・　本剤を噛み砕いたり、丸ごと飲み込んだりせず、水に分散させて服用すること。分散に際しては、水以外の液体は使用しないこと。
・　コップや経口用シリンジ等の容器に本剤１錠あたり２．５ｍＬ以上の水を加え、静かに振盪して、速やかに分散させること。経口投与が困難な場合は経鼻胃管等による投与を考慮すること。
・　分散後は速やかに服用すること。
・　本剤は完全には水に溶けないことから、本剤が容器に残った場合は、再度水に分散させて服用する（経鼻胃管等の場合は再度水で流して投与する）。
（２）．　保存時・　開封前は２～８℃で冷蔵保存し、開封時には室温に戻してから使用すること。開封後はボトルの蓋をしっかりと閉め、湿気を避けて３０℃以下の室温で保存すること。
・　未使用の錠剤及び分割錠はボトルの中で保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報雌雄ラットを用いた２年間反復投与がん原性試験において、ヒトに１日２５０ｍｇ／ｋｇを投与した場合の曝露量（ＡＵＣ）の約１．７～１．８倍以上の曝露量で、心臓における弁粘液腫様変化及び僧帽弁血栓症の発現頻度の増加及び弁粘液腫様変化増悪及び僧帽弁血栓症増悪、血栓に起因する腎梗塞が認められたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
外国人健康成人男性１２例にカルグルミン酸１００ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、次表のとおりであった（外国人データ）。
外国人健康成人男性にカルグルミン酸１００ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
日本人のイソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症及びプロピオン酸血症による高アンモニア血症患者（男性４例、６～１６歳）に本剤を反復経口投与したときの各被験者の血漿中未変化体濃度は、次表のとおりであった。
日本人患者における血漿中未変化体濃度
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１６．４　代謝
外国人健康成人男性３例に１４Ｃ標識化したカルグルミン酸１００ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与したとき、主な代謝物は確認されなかった（外国人データ）。
カルグルミン酸はＣＹＰ１Ａ１／２、２Ｂ６、３Ａ４／５及び２Ｃに対して誘導作用を示さず、ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４／５に対して阻害作用を示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータ）。
１６．５　排泄
外国人健康成人男性３例に１４Ｃ標識化したカルグルミン酸１００ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与したとき、投与１６８時間後までに投与量の約９％が尿中に、最大６０％が糞中に排泄された。大部分が未変化体として排泄された。投与２４時間後までの総放射能に対する呼気中累積排泄率は０．５３～３．８％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能正常者（ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、軽度（６０≦ｅＧＦＲ＜９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、中等度（３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）及び重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）の腎機能障害者にカルグルミン酸８０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、次表のとおりであった（外国人データ）。［７．４、９．２．１参照］
腎機能正常者及び腎機能障害者にカルグルミン酸８０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症による高アンモニア血症〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
日本人のイソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症及びプロピオン酸血症による高アンモニア血症患者（男性４例、６～１６歳）に本剤を経口投与したときの各被験者の血中アンモニア濃度は次表のとおりであった。投与期間は原則として５日間とされたが、治験担当医師により継続投与が必要と判断された場合は２週間とされた。
日本人患者における血中アンモニア濃度
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副作用発現頻度は２５．０％（１／４例）であり、発現した副作用は高揚状態であった。［７．５参照］
１７．１．２　海外レトロスペクティブ研究
外国人のイソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症及びプロピオン酸血症による高アンモニア血症患者５７例（男性２７例、女性３０例）において、６７回の高アンモニア血症が発現した。カルグルミン酸投与開始時における年齢（中央値［最小値、最大値］、以下同様）は０［０、２６５］ヵ月、体重は３．３［１．９、７５．３］ｋｇであった。新生児は３７例であった。
高アンモニア血症発現毎の１日用量、血中アンモニア濃度の推移は次表のとおりであった。なお、１回の高アンモニア血症に対する評価期間はカルグルミン酸の投与終了時又は最大投与１５日目までとされ、評価期間は４．０［１、１６］日間であった。１６日間を超えて継続投与されたのは、６７回の高アンモニア血症中３回であった。
高アンモニア血症発現毎の１日用量及び血中アンモニア濃度の推移（全体（＊１））
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病型別の高アンモニア血症発現毎の１日用量及び血中アンモニア濃度の推移
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血中アンモニア濃度が６０μｍｏｌ／Ｌ（１０８μｇ／ｄＬ）以下に到達するまでの期間は、６９％の患者で２日以内、８１％の患者で３日以内であった。
副作用発現頻度は１．８％（１／５７例）であり、発現した副作用は神経系障害であった。［７．５参照］
〈Ｎ‐アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症による高アンモニア血症〉
１７．１．３　海外レトロスペクティブ研究
外国人のＮ‐アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症患者２３例（男児１４例、女児９例）について、カルグルミン酸投与開始時において新生児は９例、２～１１ヵ月齢は９例、１～１３歳は５例、体重（中央値［最小値、最大値］、以下同様）は５．３［２．６、４３．０］ｋｇであった。１日用量、血中アンモニア濃度の推移は次表のとおりであり、最終評価時におけるカルグルミン酸の投与期間は９５．１［７．４、２４８．５］ヵ月であった。
１日用量及び血中アンモニア濃度の推移
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副作用発現頻度は１７．４％（４／２３例）であり、主な副作用は味覚異常、多汗症であった。

１８．１　作用機序
Ｎ‐アセチルグルタミン酸合成酵素（ＮＡＧＳ）欠損症は、尿素サイクル異常症の一つであり、ＮＡＧＳ遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。尿素サイクルの最初のステップを担うカルバミルリン酸合成酵素Ｉ（ＣＰＳＩ）の活性化に必要なＮ‐アセチルグルタミン酸（ＮＡＧ）を合成出来ないことにより、高アンモニア血症を呈する。
メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症及びイソ吉草酸血症は、有機酸代謝異常症に分類されており、アミノ酸代謝経路の酵素欠損による常染色体劣性遺伝疾患である。蓄積した中間代謝物によりＮＡＧＳが阻害されることにより、タンパク異化ストレスを契機に間欠的に高アンモニア血症を呈する。
カルグルミン酸はＮＡＧの構造類似体であり、ＮＡＧに代わってＣＰＳＩを活性化し、尿素サイクルを賦活化させることにより血中アンモニア濃度を低下させる。

一包可：不可

外箱等で光を避けた状態で、ボトルごと交付する。＠未使用の錠剤及び分割錠はボトルの中で保存する。

分割：不可

粉砕：不可

外箱等で光を避けた状態で、ボトルごと交付する。＠かみ砕いたり、丸ごと飲み込んだりせず、水に分散させて服用する。＠未使用の錠剤及び分割錠はボトルの中で保存する。

製造販売会社

レコルダティ・レア・ディジーズ

販売会社