オルミエント錠１ｍｇ

警告

１．１．　〈効能共通〉本剤投与により、結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは重篤な感染症悪化等が報告されており、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等が報告され、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどった症例が報告されているので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用すること。また、本剤投与後に有害事象が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２．１、１．２．２、２．２、２．５、８．１、８．２、９．１．１－９．１．３、１１．１．１、１５．１．１－１５．１．３参照〕。
１．２．　〈効能共通〉感染症１．２．１．　〈効能共通〉重篤な感染症：敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意すること〔１．１、２．５、８．１、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
１．２．２．　〈効能共通〉結核：播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（脊椎結核、リンパ節結核等）を含む結核が報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。ツベルクリン反応検査等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている〔１．１、２．２、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。
１．３．　〈効能共通〉本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。
１．４．　〈関節リウマチ、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。

禁忌

２．１．　〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　〈効能共通〉活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．２、９．１．２、１１．１．１参照〕。
２．３．　〈効能共通〉好中球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．３、９．１．９、１１．１．３参照〕。
２．４．　〈効能共通〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．５．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、円形脱毛症〉関節リウマチで重篤な感染症、アトピー性皮膚炎で重篤な感染症、若年性特発性関節炎で重篤な感染症、円形脱毛症で重篤な感染症（関節リウマチで敗血症、アトピー性皮膚炎で敗血症、若年性特発性関節炎で敗血症、円形脱毛症で敗血症等）の患者［症状が悪化するおそれがある］〔１．１、１．２．１、８．１、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．１参照〕。
２．６．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、円形脱毛症〉関節リウマチで重度腎機能障害、アトピー性皮膚炎で重度腎機能障害、若年性特発性関節炎で重度腎機能障害、円形脱毛症で重度腎機能障害を有する患者〔７．３、７．１２、９．２．１、１６．６．１参照〕。
２．７．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、円形脱毛症〉関節リウマチでリンパ球数が５００／ｍｍ３未満、アトピー性皮膚炎でリンパ球数が５００／ｍｍ３未満、若年性特発性関節炎でリンパ球数が５００／ｍｍ３未満、円形脱毛症でリンパ球数が５００／ｍｍ３未満の患者〔８．３、９．１．１０、１１．１．３参照〕。
２．８．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、円形脱毛症〉関節リウマチでヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満、アトピー性皮膚炎でヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満、若年性特発性関節炎でヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満、円形脱毛症でヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満の患者〔８．３、９．１．１１、１１．１．３参照〕。
２．９．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で透析患者又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で末期腎不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３㎡未満）の患者〔７．８、９．２．２、１６．６．１参照〕。
２．１０．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でリンパ球数が２００／ｍｍ３未満の患者〔８．３、９．１．１０、１１．１．３参照〕。

効能・効果

１）．　既存治療で効果不十分な次記疾患：①関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）、②＊アトピー性皮膚炎、③多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎。
２）．　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎（ただし、酸素吸入を要する患者に限る）。
３）．　円形脱毛症（ただし、脱毛部位が広範囲に及ぶ難治の場合に限る）。
＊）最適使用推進ガイドライン対象。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈関節リウマチ〉過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも１剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。
５．２．　〈アトピー性皮膚炎〉ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること〔１７．１．６－１７．１．９参照〕。
５．３．　〈アトピー性皮膚炎〉原則として、本剤投与時にはアトピー性皮膚炎の病変部位の状態に応じて抗炎症外用剤を併用すること。
５．４．　〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の場合、本剤投与時も保湿外用剤を継続使用すること。
５．５．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉酸素吸入、人工呼吸管理又は体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）導入を要する患者を対象に入院下で投与を行うこと〔１７．１．１０参照〕。
５．６．　〈円形脱毛症〉本剤投与開始時に、頭部全体の概ね５０％以上に脱毛が認められ、過去６ヵ月程度毛髪に自然再生が認められない患者に投与すること〔１７．１．１１、１７．１．１２参照〕。
５．７．　〈円形脱毛症〉円形脱毛症以外の脱毛症に対する適応はない。
５．８．　〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉過去の治療において、少なくとも１剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。
５．９．　〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉若年性特発性関節炎のうち全身型若年性特発性関節炎に対する有効性及び安全性は確立していないため、投与しないこと。

用法・用量

〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、円形脱毛症〉
通常、成人にはバリシチニブとして４ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態に応じて２ｍｇに減量すること。
〈アトピー性皮膚炎（小児）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉
通常、２歳以上の患者には体重に応じバリシチニブとして次の投与量を１日１回経口投与する。
・　３０ｋｇ以上：通常、４ｍｇとし、患者の状態に応じて２ｍｇに減量すること。
・　３０ｋｇ未満：通常、２ｍｇとし、患者の状態に応じて１ｍｇに減量すること。
〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉
通常、成人にはレムデシビルとの併用においてバリシチニブとして４ｍｇを１日１回経口投与する。なお、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎の場合、総投与期間は１４日間までとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎＜成人＞、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎、円形脱毛症〉プロベネシド併用時には本剤を２ｍｇ１日１回に減量するなど用量に注意すること〔１０．２、１６．７．１参照〕。
７．２．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎＜成人＞、円形脱毛症〉本剤４ｍｇ１日１回投与で治療効果が認められた際には、本剤２ｍｇ１日１回投与への減量を検討すること〔１７．１．３－１７．１．８、１７．１．１１、１７．１．１２参照〕。
７．３．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、円形脱毛症〉中等度の腎機能障害のある患者には、２ｍｇを１日１回経口投与する〔２．６、９．２．１、９．２．４、９．２．６、１６．６．１参照〕。
１）．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、円形脱毛症〉正常又は関節リウマチで軽度腎機能障害、アトピー性皮膚炎＜成人＞で軽度腎機能障害、円形脱毛症で軽度腎機能障害（関節リウマチでｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３㎡、アトピー性皮膚炎＜成人＞でｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３㎡、円形脱毛症でｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３㎡）：４ｍｇを１日１回投与。
２）．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、円形脱毛症〉関節リウマチで中等度腎機能障害、アトピー性皮膚炎＜成人＞で中等度腎機能障害、円形脱毛症で中等度腎機能障害（関節リウマチで３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３㎡、アトピー性皮膚炎＜成人＞で３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３㎡、円形脱毛症で３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３㎡）：２ｍｇを１日１回投与。
３）．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、円形脱毛症〉関節リウマチで重度腎機能障害、アトピー性皮膚炎で重度腎機能障害、円形脱毛症で重度腎機能障害（関節リウマチでｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡、アトピー性皮膚炎でｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡、円形脱毛症でｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）：投与しない。
ｅＧＦＲ：推算糸球体ろ過量。
７．４．　〈関節リウマチ、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と抗リウマチ生物製剤や他の経口ヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤との併用はしないこと（本剤とこれらの薬剤との併用経験はない）。
７．５．　〈アトピー性皮膚炎、円形脱毛症〉免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と免疫調整生物製剤、他の経口ＪＡＫ阻害剤、シクロスポリン等の強力な免疫抑制剤＜感染症のリスクが増加＞との併用はしないこと（本剤とこれらの薬剤との併用経験はない）。
７．６．　〈アトピー性皮膚炎〉本剤による治療反応は、通常投与開始から８週までには得られるため、８週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。
７．７．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎に対するレムデシビル以外の薬剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
７．８．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉中等度の腎機能障害のある患者には、２ｍｇを１日１回経口投与する。重度の腎機能障害（１５≦ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）がある患者に対して治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合には、次を参考に投与することができる〔２．９、９．２．２－９．２．４、９．２．６、１６．６．１参照〕。
１）．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉正常又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で軽度腎機能障害（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３㎡）：４ｍｇを１日１回投与。
２）．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で中等度腎機能障害（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３㎡）：２ｍｇを１日１回投与。
３）．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉重度腎機能障害
①．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で１５≦ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡：２ｍｇを４８時間ごとに１回投与（投与回数は最大７回）。
②．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３㎡：投与しない。
ｅＧＦＲ：推算糸球体ろ過量。
７．９．　〈円形脱毛症〉本剤による治療反応は、通常投与開始から３６週までには得られるため、３６週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。
７．１０．　〈アトピー性皮膚炎＜小児＞、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉体重３０ｋｇ以上の場合に本剤４ｍｇ１日１回、体重３０ｋｇ未満の場合に本剤２ｍｇ１日１回投与で治療効果が認められた際には、体重３０ｋｇ以上の場合は本剤２ｍｇ１日１回、体重３０ｋｇ未満の場合は本剤１ｍｇ１日１回投与への減量を検討すること。
７．１１．　〈アトピー性皮膚炎＜小児＞、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉プロベネシド併用時には体重３０ｋｇ以上の場合は本剤を２ｍｇ１日１回に、体重３０ｋｇ未満の場合は本剤を１ｍｇ１日１回に減量するなど用量に注意すること〔１０．２、１６．７．１参照〕。
７．１２．　〈アトピー性皮膚炎（小児）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉中等度の腎機能障害のある患者には、体重３０ｋｇ以上の場合は２ｍｇを、体重３０ｋｇ未満の場合は１ｍｇを１日１回経口投与する〔２．６、９．２．１、９．２．５、９．２．６、１６．６．１参照〕。
１）．　〈アトピー性皮膚炎（小児）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉正常又はアトピー性皮膚炎＜小児＞で軽度腎機能障害、若年性特発性関節炎で軽度腎機能障害（アトピー性皮膚炎＜小児＞でｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３㎡、若年性特発性関節炎でｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３㎡）；体重３０ｋｇ以上：４ｍｇを１日１回投与、体重３０ｋｇ未満：２ｍｇを１日１回投与。
２）．　〈アトピー性皮膚炎（小児）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉アトピー性皮膚炎＜小児＞で中等度腎機能障害、若年性特発性関節炎で中等度腎機能障害（アトピー性皮膚炎＜小児＞で３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３㎡、若年性特発性関節炎で３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３㎡）；体重３０ｋｇ以上：２ｍｇを１日１回投与、体重３０ｋｇ未満：１ｍｇを１日１回投与。
３）．　〈アトピー性皮膚炎（小児）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉アトピー性皮膚炎で重度腎機能障害、若年性特発性関節炎で重度腎機能障害（アトピー性皮膚炎でｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡、若年性特発性関節炎でｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）：投与しない。
ｅＧＦＲ：推算糸球体ろ過量。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉本剤は、免疫反応に関与するＪＡＫファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性があり、本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること〔１．１、１．２．１、２．５、９．１．１、９．１．３参照〕。
８．２．　〈効能共通〉本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意すること。患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．２、９．１．２参照〕。
８．３．　〈効能共通〉好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること〔２．３、２．７、２．８、２．１０、９．１．９－９．１．１１、１１．１．３参照〕。
８．４．　〈効能共通〉ヘルペスウイルス再活性化を含むウイルス再活性化（帯状疱疹等）が報告されている。また、日本人関節リウマチ患者で認められた重篤な感染症のうち多くが重篤な帯状疱疹であったこと、播種性帯状疱疹も認められていることから、ヘルペスウイルス再活性化等の徴候や症状の発現に注意すること（ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと）。また、ヘルペスウイルス以外のウイルス再活性化にも注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．５．　〈効能共通〉抗リウマチ生物製剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔９．１．７参照〕。
８．６．　〈効能共通〉感染症発現のリスクを否定できないので、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと。
８．７．　〈効能共通〉総コレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇、ＨＤＬコレステロール上昇及びトリグリセリド上昇等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること（臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること）。
８．８．　〈効能共通〉トランスアミナーゼ値上昇があらわれることがあるので、本剤投与中は、観察を十分に行うこと。トランスアミナーゼ値が基準値上限の５～１０倍以上に上昇した症例も報告されている〔９．３肝機能障害患者の項、１１．１．４参照〕。
８．９．　〈効能共通〉悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１５．１．２、１５．１．３参照〕。
８．１０．　〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の場合、本剤が疾病を完治させる薬剤でなく、本剤投与中も保湿外用剤等を併用する必要があることを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。
８．１１．　〈アトピー性皮膚炎〉本剤は免疫抑制作用を有することから、皮膚バリア機能が低下しているアトピー性皮膚炎患者への投与に際しては十分な観察を行い、皮膚感染症の発現に注意すること（アトピー性皮膚炎患者を対象とした臨床試験において重篤な皮膚感染症が報告されている）。
８．１２．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉本剤投与時には、やむを得ない場合を除き、抗凝固薬の投与等による血栓塞栓予防を行うこと〔１１．１．６参照〕。
８．１３．　〈円形脱毛症〉円形脱毛症の場合、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症・ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を除く＞（関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎又は円形脱毛症の場合は重篤な感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎の場合はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を除く）の患者又は感染症が疑われる患者〔１．１、１．２．１、２．５、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。
（１）．　結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、１１．１．１参照〕。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること〔１．１、１．２．２、２．２、８．２、１１．１．１参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。
９．１．３．　易感染性の状態にある患者：感染症を発現するリスクが高い〔１．１、１．２．１、２．５、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　腸管憩室のある患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．５．　間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎があらわれるおそれがある）〔１１．１．５参照〕。
９．１．６．　静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者〔１１．１．６参照〕。
９．１．７．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値やＨＢＶＤＮＡのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、活動性Ｂ型肝炎の患者は臨床試験では除外されている〔８．５参照〕。
９．１．８．　Ｃ型肝炎患者：臨床試験では除外されている。
９．１．９．　好中球減少（好中球数５００／ｍｍ３未満を除く）のある患者：好中球数が低い＜好中球数５００／ｍｍ３未満を除く１０００／ｍｍ３未満＞患者については投与を開始しないことが望ましい（好中球減少が更に悪化するおそれがある）〔２．３、８．３、１１．１．３、１７．１．１０参照〕。
９．１．１０．　関節リウマチでリンパ球減少＜５００／ｍｍ３未満を除く＞、アトピー性皮膚炎でリンパ球減少＜５００／ｍｍ３未満を除く＞、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎でリンパ球減少＜５００／ｍｍ３未満を除く＞又は円形脱毛症でリンパ球減少＜５００／ｍｍ３未満を除く＞、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でリンパ球減少＜２００／ｍｍ３未満を除く＞のある患者：リンパ球減少が更に悪化するおそれがある〔２．７、２．１０、８．３、１１．１．３、１７．１．１０参照〕。
９．１．１１．　関節リウマチでヘモグロビン値減少＜８ｇ／ｄＬ未満を除く＞、アトピー性皮膚炎でヘモグロビン値減少＜８ｇ／ｄＬ未満を除く＞、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎でヘモグロビン値減少＜８ｇ／ｄＬ未満を除く＞又は円形脱毛症でヘモグロビン値減少＜８ｇ／ｄＬ未満を除く＞のある患者：ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある〔２．８、８．３、１１．１．３参照〕。
９．２．１．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、円形脱毛症〉関節リウマチで重度腎機能障害、アトピー性皮膚炎で重度腎機能障害、若年性特発性関節炎で重度腎機能障害、円形脱毛症で重度腎機能障害患者：投与しないこと（腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．６、７．３、７．１２、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で透析患者又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で末期腎不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎でｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３㎡未満）の患者：投与しないこと（腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔２．９、７．８、１６．６．１参照〕。
９．２．３．　〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で重度腎機能障害＜透析・末期腎不全を除く＞患者：重度の腎機能障害（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で１５≦ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３㎡）がある患者に対して治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合には、２ｍｇを４８時間ごとに投与することができる（本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること、腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔７．８、１６．６．１参照〕。
９．２．４．　〈関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎、円形脱毛症〉関節リウマチで中等度腎機能障害、アトピー性皮膚炎＜成人＞で中等度腎機能障害、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で中等度腎機能障害、円形脱毛症で中等度腎機能障害患者：２ｍｇ１日１回投与に減量し、慎重に投与すること（腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔７．３、７．８、１６．６．１参照〕。
９．２．５．　〈アトピー性皮膚炎（小児）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉アトピー性皮膚炎＜小児＞で中等度腎機能障害、若年性特発性関節炎で中等度腎機能障害患者：体重３０ｋｇ以上の場合は２ｍｇ１日１回に、体重３０ｋｇ未満の場合は１ｍｇ１日１回に減量し、慎重に投与すること（腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔７．１２、１６．６．１参照〕。
９．２．６．　〈効能共通〉軽度腎機能障害患者：腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加するため、副作用が強くあらわれるおそれがある〔７．３、７．８、７．１２、１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：副作用が強くあらわれるおそれがある。重度肝機能障害を有する患者は臨床試験で除外されている〔８．８、１１．１．４参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも１月経周期は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：プロベネシド〔７．１、７．１１、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、本剤とプロベネシド併用時に本剤のＡＵＣが２倍に増加したので、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎及び円形脱毛症患者では２ｍｇ１日１回投与、アトピー性皮膚炎（小児）及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者では体重に応じて規定された投与量を半量に減量するなど、用量に注意すること（ＯＡＴ３を阻害することにより本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症：帯状疱疹（２．６％）、肺炎（０．６％）、ニューモシスティス肺炎（０．１％未満）、敗血症（０．１％未満）、結核（０．１％未満）等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれ、致死的経過をたどることがあるので、本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合は、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること〔１．１、１．２．１、１．２．２、２．２、２．５、８．４、９．１．１－９．１．３参照〕。
１１．１．２．　消化管穿孔（０．１％未満）：異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部Ｘ線、ＣＴ等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと〔９．１．４参照〕。
１１．１．３．　好中球減少（０．９％）、リンパ球減少（１．１％）、ヘモグロビン減少（０．１％）。
好中球数：本剤投与開始後、好中球数が継続して５００～１０００／ｍｍ３である場合は、１０００／ｍｍ３を超えるまでは本剤の投与を中断すること。
リンパ球数：本剤投与開始後、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎又は円形脱毛症患者ではリンパ球数が５００／ｍｍ３未満、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎患者ではリンパ球数が２００／ｍｍ３未満になった場合には、本剤の投与を中断すること。
ヘモグロビン値：関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎又は円形脱毛症患者において、本剤投与開始後、ヘモグロビン値が８ｇ／ｄＬ未満になった場合には、正常化するまで本剤の投与を中断すること。
〔２．３、２．７、２．８、２．１０、８．３、９．１．９－９．１．１１参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（０．７％）、ＡＬＴ上昇（０．９％）等を伴う肝機能障害、黄疸（頻度不明）があらわれることがある〔８．８、９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．５．　間質性肺炎（０．１％未満）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。
１１．１．６．　静脈血栓塞栓症（０．２％＊、１．０％※）：肺塞栓症及び深部静脈血栓症があらわれることがある〔８．１２、９．１．６参照〕。
＊）関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎及び円形脱毛症患者を対象とした臨床試験における発現割合。
※）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎患者を対象とした臨床試験における発現割合。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸障害：（１～１０％未満）悪心、腹痛。
２）．　感染症及び寄生虫症：（１～１０％未満）上気道感染（鼻炎、上咽頭炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、口腔咽頭痛、咽頭炎、咽頭扁桃炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管炎を含む）、帯状疱疹、単純ヘルペス（ヘルペス性状湿疹、性器ヘルペス、カポジ水痘様発疹、眼部単純ヘルペス、口腔ヘルペスを含む）、尿路感染。
３）．　精神神経系：（１～１０％未満）頭痛。
４）．　皮膚及び皮下組織障害：（１～１０％未満）ざ瘡、（頻度不明）発疹、顔面腫脹、蕁麻疹。
５）．　臨床検査：（１０％以上）ＬＤＬコレステロール上昇、（１～１０％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、血小板増加症、トリグリセリド上昇、ＣＫ上昇。
６）．　その他：（０．１～１％未満）体重増加。

高齢者

用量に留意して、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること（重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている、また、本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下している場合が多い）〔１６．５参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験では催奇形性が報告されており、ヒトに本剤を投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ２．３倍及び６．３倍であり、また、ラットで受胎能への影響、胎仔発達への影響、出生仔体重への影響が報告されている。雌ラットの受胎能及び初期胚発生に関する安全域は４．１倍、出生前及び出生後の発生に関する安全域は１．８倍であった）〔２．４、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
本剤投与中は授乳しないことが望ましい（ラットで乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

９．７．１．　〈関節リウマチ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎、円形脱毛症〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　〈アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．３．　〈アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉アトピー性皮膚炎、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎の場合、本剤を適切に経口投与できると判断された場合にのみ投与すること。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意〈効能共通〉ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤投与時の注意〈ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎〉ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎で本剤の経口投与が困難な場合、懸濁させた上で経口、胃瘻、経鼻又は経口胃管での投与を考慮できる。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　関節リウマチ患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験４試験及び長期試験の併合解析において、１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率（９５％信頼区間）は、本剤２ｍｇ投与群で３．５５（２．０７，５．６８）、４ｍｇ投与群で５．７７（３．７７，８．４５）であった。アトピー性皮膚炎患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験６試験の１６週時以降の長期試験を含む併合解析において、各試験の被験者数で調整した１００人・年あたりの重篤な感染症の調整済み発現率（発現率：９５％信頼区間）は、本剤２ｍｇ投与群で１．２１（１．４８：０．６，２．９）、４ｍｇ群で３．１（３．０：１．８，４．８）であった。円形脱毛症患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験２試験の３６週時以降のデータを含む併合解析において、１００人・年あたりの重篤な感染症の発現率（９５％信頼区間）は、本剤２ｍｇ投与群で０．５（０．１，１．７）、４ｍｇ群で０．７（０．２，１．６）であった〔１．１、１．２．１、２．５参照〕。
１５．１．２．　関節リウマチ患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験４試験の２４週時以降の長期試験を含む併合解析において、１００人・年あたりの悪性腫瘍の発現率は、本剤２ｍｇ投与群で０．４１（９５％信頼区間：０．０５，１．４７、発現割合：０．４％、２／４７９例）、４ｍｇ投与群で０．８７（９５％信頼区間：０．２４，２．２２、発現割合：０．８％、４／４７９例）であった。
関節リウマチ患者を対象とした長期試験を含む臨床試験９試験の併合解析において、本剤投与群での年齢・性別で調整して算出した悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）のＳＩＲ（標準化罹患比）は０．９６（９５％信頼区間：０．６７，１．３５）であった。既存の抗リウマチ薬投与下の関節リウマチ患者で報告されている悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）のＳＩＲ１．０５（９５％信頼区間：１．０１，１．０９）と比較し、大きな違いは認められなかった。
また投与期間別の発現状況は次の通りであった〔１．１、８．９参照〕。
［投与期間別の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率（関節リウマチ患者を対象とした試験の併合解析）］１）．　投与期間全体（評価対象例数３４９２例・曝露期間５２３３．３人・年）：１．１％（例数３８）；発現率０．７３／１００人・年（９５％信頼区間：０．５１，１．００）。
２）．　投与期間０～２４週（評価対象例数３４９２例・曝露期間１５３０．７人・年）：０．２％（例数７）；発現率０．４６／１００人・年（９５％信頼区間：０．１８，０．９４）。
３）．　投与期間２４～４８週（評価対象例数３１１４例・曝露期間１２８９．２人・年）：０．３％（例数１０）；発現率０．７８／１００人・年（９５％信頼区間：０．３７，１．４３）。
４）．　投与期間４８～７２週（評価対象例数２５８３例・曝露期間１０５１．９人・年）：０．５％（例数１２）；発現率１．１４／１００人・年（９５％信頼区間：０．５９，１．９９）。
５）．　投与期間７２～９６週（評価対象例数１９４０例・曝露期間７１６．０人・年）：０．３％（例数５）；発現率０．７０／１００人・年（９５％信頼区間：０．２３，１．６３）。
６）．　投与期間９６週～（評価対象例数１１６７例・曝露期間６４５．４人・年）：０．３％（例数４）；発現率０．６２／１００人・年（９５％信頼区間：０．１７，１．５９）。
アトピー性皮膚炎患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験６試験の１６週時以降の長期試験を含む併合解析において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現は認められなかった。また、各試験の被験者数で調整した１００人・年あたりの非黒色腫皮膚癌の調整済み発現率は、本剤２ｍｇ投与群で０．１４（発現率：０．１８、９５％信頼区間：０．０，１．０、調整済み発現割合：０．１％、１／５８４例）、４ｍｇ投与群で０（０／４９７例）であった。
アトピー性皮膚炎患者を対象とした長期試験を含む臨床試験８試験の併合解析において、本剤群での１００人・年あたり悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．２１（９５％信頼区間：０．１，０．５、発現割合：０．２％、６／２５６２例）であり、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．２４（９５％信頼区間：０．１，０．５、発現割合：０．３％、７／２５６２例）であった。
円形脱毛症患者を対象とした本剤２ｍｇ投与群及び４ｍｇ投与群がある二重盲検比較試験２試験の３６週時以降のデータを含む併合解析において、１００人・年あたりの悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、本剤４ｍｇ投与群で０．３（９５％信頼区間：０．０，１．０、発現割合：０．４％、２／５４０例）であり、本剤２ｍｇ投与群で発現は認められなかった。非黒色腫皮膚癌の発現率は、本剤２ｍｇ投与群で０．２（９５％信頼区間：０．０，１．３、発現割合：０．３％、１／３６５例）であり、本剤４ｍｇ投与群で発現は認められなかった。
円形脱毛症患者を対象とした臨床試験２試験の併合解析において、本剤投与群での１００人・年あたりの悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．２（９５％信頼区間：０．０，０．５、発現割合：０．２％、３／１２４４例）であり、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．１（９５％信頼区間：０．０，０．４、発現割合：０．２％、２／１２４４例）であった〔１．１、８．９参照〕。
１５．１．３．　心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたＪＡＫ阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（Ｍａｊｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｖｅｎｔｓ：ＭＡＣＥ）及び悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率について、ＴＮＦ阻害剤群に対するハザード比（９５％信頼区間）はそれぞれ１．３３（０．９１，１．９４）及び１．４８（１．０４，２．０９）であり、９５％信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン１．８を超え、ＴＮＦ阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている〔１．１、８．９参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤はＪＡＫ阻害作用を有することから免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験ではリンパ球数減少及び赤血球数減少等に加え、免疫抑制に起因する二次的な作用（毛包虫症並びに細菌感染、原虫感染及び酵母感染）がみられた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康被験者１６例にバリシチニブ４及び８ｍｇ注７）を空腹時単回投与したときのバリシチニブの血漿中濃度は投与後約１時間でピークに達した。消失半減期は約６～７時間であった。
表１）健康被験者にバリシチニブ４及び８ｍｇ注７）を単回投与したときのバリシチニブの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

図１）健康被験者にバリシチニブ４及び８ｍｇ注７）を単回投与したときの血漿中バリシチニブ濃度推移（平均±標準偏差）
注７）本剤の承認された用法・用量は、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による肺炎及び円形脱毛症には通常４ｍｇ、アトピー性皮膚炎（小児）及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎には通常、体重３０ｋｇ以上の患者には４ｍｇ、３０ｋｇ未満の患者には２ｍｇである。

１６．１．２　反復投与
〈関節リウマチ〉
第ＩＩ相試験及び第ＩＩＩ相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。日本人関節リウマチ患者に本剤４ｍｇを１日１回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数％）］は、Ｃｍａｘ，ｓｓが５８．１ｎｇ／ｍＬ（２１％）、Ｃｍｉｎ，ｓｓが３．５５ｎｇ／ｍＬ（７３％）、ＡＵＣτ，ｓｓが４１４ｎｇ・ｈ／ｍＬ（３０％）、消失半減期が１０．９時間（１５％）と推定された。
〈アトピー性皮膚炎〉
（１）成人
第ＩＩ相試験及び第ＩＩＩ相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。日本人アトピー性皮膚炎患者に本剤４ｍｇを１日１回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数％）］は、Ｃｍａｘ，ｓｓが４７．２ｎｇ／ｍＬ（１６％）、Ｃｍｉｎ，ｓｓが３．５４ｎｇ／ｍＬ（７９％）、ＡＵＣτ，ｓｓが３６８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（３１％）、消失半減期が１１．４時間（２１％）と推定された。
（２）小児
第ＩＩＩ相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。日本人アトピー性皮膚炎小児患者に体重３０ｋｇ以上の場合はバリシチニブ４ｍｇを、体重３０ｋｇ未満の場合は２ｍｇを１日１回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数％）］は、Ｃｍａｘ，ｓｓがそれぞれ５２．６ｎｇ／ｍＬ（３２％）及び５１．１ｎｇ／ｍＬ（２０％）、ＡＵＣτ，ｓｓがそれぞれ３３３ｎｇ・ｈ／ｍＬ（５１％）及び２２８ｎｇ・ｈ／ｍＬ（３０％）、消失半減期がそれぞれ１３．４時間（４８％）及び１０．５時間（５０％）と推定された。
〈円形脱毛症〉
第ＩＩ／ＩＩＩ相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。日本人円形脱毛症患者に本剤４ｍｇを１日１回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数％）］は、Ｃｍａｘ，ｓｓが５２．２ｎｇ／ｍＬ（１６％）、Ｃｍｉｎ，ｓｓが２．６３ｎｇ／ｍＬ（７７％）、ＡＵＣτ，ｓｓが３５６ｎｇ・ｈ／ｍＬ（３０％）、消失半減期が１２．９時間（２４％）と推定された。
〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉
第ＩＩＩ相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。多関節に活動性を有する日本人若年性特発性関節炎患者に体重３０ｋｇ以上の場合はバリシチニブ４ｍｇを、体重３０ｋｇ未満の場合は２ｍｇを１日１回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数％）］は、Ｃｍａｘ，ｓｓがそれぞれ５４．３ｎｇ／ｍＬ（２１％）及び５８．９ｎｇ／ｍＬ（３３％）、ＡＵＣτ，ｓｓがそれぞれ２９５ｎｇ・ｈ／ｍＬ（１５％）及び３０２ｎｇ・ｈ／ｍＬ（８１％）、消失半減期がそれぞれ６．３１時間（３４％）及び８．９７時間（５１％）と推定された。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
外国人健康被験者８例にバリシチニブ４ｍｇを単回経口投与及び４μｇを単回静脈内投与注７）したとき、バリシチニブ経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約８０％であった。
１６．２．２　食事の影響
日本人健康被験者１６例にバリシチニブ４ｍｇを空腹時及び低脂肪食摂取後に単回経口投与した。低脂肪食摂取後に投与したとき、空腹時に比べＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘはそれぞれ１４％及び１１％低下した。
外国人健康被験者１５例にバリシチニブ８ｍｇ注７）を空腹時及び高脂肪・高カロリー食摂取後に単回経口投与した。高脂肪・高カロリー食摂取後に投与したとき、空腹時に比べＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘはそれぞれ１１％及び１８％低下した。
１６．３　分布
外国人健康被験者８例にバリシチニブ４μｇを単回静脈内投与注７）したときの分布容積は７６Ｌであった。バリシチニブの血漿タンパク結合率は約５０％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、バリシチニブの代謝にＣＹＰ３Ａ４が関与することが示された。外国人健康被験者６例に１４Ｃで標識したバリシチニブ１０ｍｇ注７）（１００μＣｉ）を単回投与したとき、血漿中総放射能のうち未変化体の占める割合は９５％以上であった。血漿中にバリシチニブの代謝物は認められなかった。尿中に投与量の約５％に相当する３種類の酸化代謝物が検出され、糞中には投与量の約１％に相当する１種類の酸化代謝物が検出された。
１６．５　排泄
外国人健康被験者６例に１４Ｃで標識したバリシチニブ１０ｍｇ注７）（１００μＣｉ）を単回投与したとき、バリシチニブは７５％（未変化体６９％）が尿中に、２０％（未変化体１５％）が糞中に排泄された。また、健康被験者を対象とした薬物動態試験において、本剤４０ｍｇを単回投与したところ、投与量の９０％以上は２４時間以内に排泄されることが示唆された。［９．８参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
正常な腎機能を有する被験者（１０例）、軽度（１０例）及び中等度（１０例）の腎機能障害を有する被験者にバリシチニブ１０ｍｇ注７）を、重度の腎機能障害を有する被験者（８例）にバリシチニブ５ｍｇ注７）を単回投与したとき、腎機能障害の重症度の悪化に伴いＡＵＣ０－∞は増加し、バリシチニブの薬物動態に対する腎機能障害の影響が認められた。投与量で補正したＡＵＣ０－∞は正常な腎機能を有する被験者に比べ、軽度、中等度及び重度の腎機能障害を有する被験者でそれぞれ４１％、１２２％、３０５％増加し、Ｃｍａｘはそれぞれ１６％、４６％、４０％増加した（外国人データ）。［２．６、２．９、７．３、７．８、７．１２、９．２．１－９．２．６参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
正常な肝機能を有する被験者８例及びＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂの中等度肝機能障害を有する被験者８例にバリシチニブ４ｍｇを単回投与したとき、正常な肝機能を有する被験者に比べ、中等度の肝機能障害を有する被験者でバリシチニブのＡＵＣ０－∞は２％低下し、Ｃｍａｘは８％増加した（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　併用薬がバリシチニブの薬物動態に及ぼす影響
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、バリシチニブはＣＹＰ３Ａの基質であった。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、バリシチニブはＯＡＴ３、Ｐ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ及びＭＡＴＥ２‐Ｋトランスポーターの基質であった。薬物相互作用を検討した臨床試験の結果、ＯＡＴ３阻害剤であるプロベネシドの併用によりバリシチニブのＡＵＣ０－∞は約２倍に増加した（外国人データ）。［７．１、７．１１、１０．２参照］
表２）併用薬がバリシチニブの薬物動態に及ぼす影響
→図表を見る（PDF）

１６．７．２　バリシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、バリシチニブはＣＹＰ３Ａ、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６においてＩＣ５０が算出可能な程度の代謝阻害は認められず（ＩＣ５０＞２０μｍｏｌ／Ｌ）、またＣＹＰ３Ａ、１Ａ２、２Ｂ６を５０μｍｏｌ／Ｌまで誘導しなかった。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、バリシチニブはＰ‐ｇｐ、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１に対してそれぞれ５０μｍｏｌ／Ｌ、１００μｍｏｌ／Ｌまで阻害しなかった。また、バリシチニブはＯＡＴ１（ＩＣ５０＞１００μｍｏｌ／Ｌ）、ＯＡＴ２（ＩＣ５０＝９９．１μｍｏｌ／Ｌ）、ＯＡＴ３（ＩＣ５０＝８．４μｍｏｌ／Ｌ）、有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）１（ＩＣ５０＝６．９μｍｏｌ／Ｌ）、ＯＣＴ２（ＩＣ５０＝１１．６μｍｏｌ／Ｌ）、ＯＡＴＰ１Ｂ３（ＩＣ５０＝４９．４μｍｏｌ／Ｌ）、ＢＣＲＰ（ＩＣ５０＝５０．３μｍｏｌ／Ｌ）、ＭＡＴＥ１（ＩＣ５０＝７６．７μｍｏｌ／Ｌ）、ＭＡＴＥ２‐Ｋ（ＩＣ５０＝１３．７μｍｏｌ／Ｌ）を阻害した。
表３）バリシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
→図表を見る（PDF）

注７）本剤の承認された用法・用量は、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎（成人）、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による肺炎及び円形脱毛症には通常４ｍｇ、アトピー性皮膚炎（小児）及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎には通常、体重３０ｋｇ以上の患者には４ｍｇ、３０ｋｇ未満の患者には２ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈関節リウマチ〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験［ＲＡ‐ＢＥＡＭ（ＪＡＤＶ）試験］
メトトレキサート（ＭＴＸ）で効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者１３０５例（日本人２４９例を含む）を対象としたプラセボ及び実薬（アダリムマブ）対照二重盲検比較試験を実施した。ＭＴＸ併用下、本剤４ｍｇを１日１回経口投与、アダリムマブ４０ｍｇを２週間に１回皮下投与、又はプラセボを投与した。本剤投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。
表１）投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ｍＩＴＴ集団）
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また、２４週時の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｔｏｔａｌ　Ｓｈａｒｐ　Ｓｃｏｒｅ、ｍＴＳＳ）で評価した結果、プラセボ投与群に比べ、本剤投与群での増加が小さく、統計学的な有意差が認められた。
表２）投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ｍＩＴＴ集団）
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また、投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は本剤４ｍｇにおいて、上咽頭炎９例（１．８％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加８例（１．６％）であった。
表３）投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの有害事象
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１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験［ＲＡ‐ＢＥＧＩＮ（ＪＡＤＺ）試験］
抗リウマチ薬の使用経験のない中等度から重度の活動性関節リウマチ患者５８４例（日本人１０４例を含む）を対象とした実薬対照二重盲検比較試験を実施した。本剤単独投与群には本剤４ｍｇを１日１回、本剤＋ＭＴＸ併用投与群には本剤４ｍｇを１日１回及びＭＴＸを１週間に１回、ＭＴＸ単独投与群にはＭＴＸを１週間に１回経口投与した。本剤単独投与群における２４週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、ＭＴＸ単独投与群に比べて高く、非劣性が検証された。
表４）投与２４週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ｍＩＴＴ集団）
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また、２４週時の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍＴＳＳ）で評価した結果、ＭＴＸ単独投与群に比べ、本剤＋ＭＴＸ併用投与群での増加が小さく、統計学的な有意差が認められた。
表５）投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ｍＩＴＴ集団）
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また、投与５２週時又は本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用投与への変更前までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤４ｍｇ単独群では上咽頭炎６例（３．８％）、帯状疱疹、血中クレアチンホスホキナーゼ増加各４例（２．５％）、本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用群では悪心１１例（５．１％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加１０例（４．７％）であった。
表６）投与５２週時又は本剤４ｍｇ／ＭＴＸ併用投与への変更前までの有害事象
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１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験［ＲＡ‐ＢＵＩＬＤ（ＪＡＤＸ）試験］
ＭＴＸを含む従来型疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃＤＭＡＲＤ）に対して効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者６８４例（日本人２１例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ｃＤＭＡＲＤ併用下、プラセボ又は本剤（４又は２ｍｇ）を１日１回経口投与した。１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、本剤４及び２ｍｇ投与群においてプラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。
表７）投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ｍＩＴＴ集団）
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また、２４週時の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍＴＳＳ）を評価した結果は次の通りであった。［７．２参照］
表８）投与２４週時のｍＴＳＳのベースラインからの変化量（ｍＩＴＴ集団）
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また、投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では上気道感染６例（２．６％）、帯状疱疹、血中クレアチンホスホキナーゼ増加各４例（１．７％）、本剤４ｍｇ群では血中クレアチンホスホキナーゼ増加１０例（４．４％）、上気道感染８例（３．５％）であった。
表９）投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの有害事象
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１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相無作為化比較試験［ＲＡ‐ＢＥＡＣＯＮ（ＪＡＤＷ）試験］
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤に対して効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者５２７例（日本人２０例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ｃＤＭＡＲＤ併用下、プラセボ又は本剤（４又は２ｍｇ）を１日１回経口投与した。本剤４ｍｇ投与群における１２週時のＡＣＲ２０改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［７．２参照］
表１０）投与１２週時のＡＣＲ２０、５０、７０改善率（ｍＩＴＴ集団）
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また、投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では上咽頭炎５例（２．９％）、上気道感染、悪心各４例（２．３％）、本剤４ｍｇ群では帯状疱疹７例（４．０％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、上気道感染、上咽頭炎各４例（２．３％）であった。
表１１）投与２４週時又は本剤４ｍｇ投与への変更前までの有害事象
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１７．１．５　国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験［ＲＡ‐ＢＥＹＯＮＤ（ＪＡＤＹ）試験］
継続投与試験として、本剤の長期の安全性及び忍容性を検討した。本試験に組み入れられた症例のうち、先行試験又は本試験において効果不十分と判定されず、本剤４ｍｇの１日１回投与を１５ヵ月以上継続され、低疾患活動性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎｄｅｘ（ＣＤＡＩ）≦１０）又は寛解（ＣＤＡＩ≦２．８）を維持していた患者を対象に、二重盲検下で本剤４ｍｇ継続投与又は本剤２ｍｇへの減量投与のいずれかに再割付し、低疾患活動性又は寛解が維持されるかを評価した。再割付後２４週時のＣＤＡＩに基づく低疾患活動性、寛解を達成した患者割合は次の通りであった。［７．２参照］
主な副作用は、帯状疱疹６８例（２．６％）、上咽頭炎４９例（１．８％）であった注２７）。
表１２）再割付後２４週時のＣＤＡＩに基づく低疾患活動性、寛解達成率注２７）
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注２７）２０１６年１月１日データカットオフ
〈アトピー性皮膚炎（成人）〉
１７．１．６　国際共同第ＩＩＩ相試験［ＢＲＥＥＺＥ‐ＡＤ７（ＪＡＩＹ）試験］
日本の分類でミディアム～ストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬に対して効果不十分であった中等症から重症注２８）のアトピー性皮膚炎患者３２９例（日本人６３例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ステロイド外用薬併用下、プラセボ又は本剤（４又は２ｍｇ）を１日１回経口投与した注２９）。本剤４ｍｇ投与群における１６週時に治験担当医師による総合評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＩＧＡ注３０））スコアが０又は１、かつ、ベースラインから２ポイント以上の改善（ＩＧＡ（０、１））を達成した被験者の割合及び１６週時にＥｃｚｅｍａ　Ａｒｅａ　ａｎｄ　Ｓｅｖｅｒｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）スコアでベースラインからの７５％以上の改善（ＥＡＳＩ‐７５）を達成した被験者の割合（いずれも主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．２、７．２参照］
注２８）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上
注２９）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。
注３０）ｖＩＧＡ‐ＡＤ　ｓｃａｌｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｃｚｅｍａ　Ｃｏｕｎｃｉｌ　２０１７）
表１３）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団）
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投与１６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では上咽頭炎５例（４．６％）、上気道感染３例（２．８％）、本剤４ｍｇ群では上咽頭炎４例（３．６％）、口腔ヘルペス３例（２．７％）であった。
表１４）投与１６週時までの有害事象
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１７．１．７　国際共同第ＩＩＩ相試験［ＢＲＥＥＺＥ‐ＡＤ１（ＪＡＨＬ）試験］
日本の分類でミディアム～ストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬に対して効果不十分又は不耐であった中等症から重症注３７）のアトピー性皮膚炎患者６２４例（日本人１１１例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。単剤でプラセボ又は本剤（４、２又は１ｍｇ）を１日１回経口投与した注３８）。本剤４及び２ｍｇ投与群における１６週時にＩＧＡ（０、１）を達成した被験者の割合及び１６週時にＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者の割合（いずれも主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．２、７．２参照］
注３７）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上
注３８）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。
表１５）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団）
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投与１６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では頭痛４例（３．３％）、上咽頭炎３例（２．４％）、本剤４ｍｇ群では単純ヘルペス、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、頭痛各３例（２．４％）であった。
表１６）投与１６週時までの有害事象
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１７．１．８　国際共同第ＩＩＩ相試験［ＢＲＥＥＺＥ‐ＡＤ２（ＪＡＨＭ）試験］
日本の分類でミディアム～ストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬に対して効果不十分又は不耐であった中等症から重症注４５）のアトピー性皮膚炎患者６１５例（日本人１１２例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。単剤でプラセボ又は本剤（４、２又は１ｍｇ）を１日１回経口投与した注４６）。本剤４及び２ｍｇ投与群における１６週時にＩＧＡ（０、１）を達成した被験者の割合及び１６週時にＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者の割合（いずれも主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．２、７．２参照］
注４５）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上
注４６）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。
表１７）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団）
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投与１６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、本剤２ｍｇ群では単純ヘルペス４例（３．３％）、上咽頭炎３例（２．４％）、本剤４ｍｇ群では上咽頭炎、血中クレアチンホスホキナーゼ増加各４例（３．３％）、頭痛３例（２．４％）であった。
表１８）投与１６週時までの有害事象
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〈アトピー性皮膚炎（小児）〉
１７．１．９　国際共同第ＩＩＩ相試験［ＢＲＥＥＺＥ‐ＡＤ‐ＰＥＤＳ（ＪＡＩＰ）試験］
日本の分類でミディアム～ストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬に対して効果不十分、及び外用カルシニューリン阻害剤に対して効果不十分又は不耐であった中等症から重症注５３）の２歳以上１８歳未満のアトピー性皮膚炎患者４８３例（日本人３８例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ、バリシチニブ高用量（１０歳以上１８歳未満は４ｍｇ、２歳以上１０歳未満は２ｍｇ）注５４）又はバリシチニブ中用量（１０歳以上１８歳未満は２ｍｇ、２歳以上１０歳未満は１ｍｇ）注５４）をステロイド外用薬併用下、１日１回経口投与した注５５）。バリシチニブ高用量投与群における１６週時にＩＧＡ（０、１）を達成した被験者の割合（主要評価項目）及び１６週時にＥＡＳＩ‐７５を達成した被験者の割合は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。［５．２参照］
注５３）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるアトピー性皮膚炎病変の割合が１０％以上
注５４）本剤の承認された用法・用量は、通常、体重３０ｋｇ以上の患者には４ｍｇ、３０ｋｇ未満の患者には２ｍｇである。
注５５）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。
表１９）投与１６週時の有効性成績（ＩＴＴ集団）
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投与１６週時までの各群における有害事象、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象の発現頻度は次の通りであった。主な副作用は、バリシチニブ高用量投与群ではざ瘡５例（４．２％）、頭痛３例（２．５％）、バリシチニブ中用量投与群では頭痛５例（４．２％）、ざ瘡３例（２．５％）であった。
表２０）投与１６週時までの有害事象
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〈ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による肺炎〉
１７．１．１０　国際共同第ＩＩＩ相試験［ＡＣＴＴ‐２試験］
１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による肺炎患者１０３３例（日本人１例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。レムデシビル併用下、プラセボ又は本剤４ｍｇを１日１回最長１４日間経口投与した。レムデシビルは投与初日に２００ｍｇ、２～１０日目は１００ｍｇを１日１回静脈内投与した。なお、退院した場合には治験薬及びレムデシビルの投与を中止することとした。
また、本試験では静脈血栓塞栓症の予防の実施が推奨され、本剤群９４．３％、プラセボ群９４．５％の患者においてヘパリン（低分子ヘパリンを含む）が併用投与されていた。
本試験の主な選択・除外基準は次表の通りであった。
表２１）ＡＣＴＴ‐２試験の主な選択・除外基準
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主要評価項目は、無作為化後２８日時点での回復（８段階の順序尺度注６０）のＯＳ‐１～３に該当）までの期間とされた。回復までの期間の中央値［９５％ＣＩ］は、本剤群で７［６、８］日、プラセボ群で８［７、９］日であり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された（ハザード比［９５％ＣＩ］：１．１５［１．００～１．３１］、層別Ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、ｐ〔両側〕＝０．０４７、有意水準〔両側〕０．０５、添付文書の図１参照）。
図１）無作為化後２８日時点での回復までの期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＩＴＴ集団）

副次評価項目である無作為化後１４日時点での８段階の順序尺度に基づく臨床状態の比例オッズ比［９５％ＣＩ］は１．２６［１．０１、１．５７］であった。
また、ベースラインにおける８段階の順序尺度別の主要評価項目、副次評価項目の結果は次表のとおりであった。［５．５、９．１．９、９．１．１０参照］
表２２）ベースラインにおける８段階の順序尺度別の主要評価項目及び副次評価項目の結果
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始

１８．１　作用機序
造血、炎症、免疫機能に関与する各種サイトカインや成長因子が受容体に結合する際にＪＡＫが介在した細胞内シグナル伝達が行われる。細胞内シグナル伝達経路の中でＪＡＫ自体のリン酸化とともに対応するシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）がリン酸化される。リン酸化されたＳＴＡＴは核内に移行し、サイトカインに反応する遺伝子群の転写を亢進する。バリシチニブはＪＡＫ１及びＪＡＫ２活性を阻害し、ＳＴＡＴのリン酸化及び活性化を抑制することによりシグナル伝達を阻害する。
１８．２　ＪＡＫ阻害活性
バリシチニブはＪＡＫ１／ＪＡＫ２の選択的かつ可逆的阻害剤であり、酵素阻害試験でＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２及びＪＡＫ３活性を阻害し、その阻害作用のＩＣ５０はそれぞれ、５．９、５．７、５３及び＞４００ｎＭである（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　ＩＬ‐６により誘導されるＳＴＡＴ３リン酸化の阻害作用
バリシチニブを投与した健康被験者の全血を用いたアッセイにおいて、ＩＬ‐６により誘導されるＳＴＡＴ３リン酸化を用量依存的に阻害した。その阻害作用はバリシチニブ投与２時間後に最大になり、ＳＴＡＴ３リン酸化レベルは２４時間後にほぼベースラインに戻った。ＩＬ‐６（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２を介したシグナル伝達）又はトロンボポエチン（ＪＡＫ２／ＪＡＫ２を介したシグナル伝達）のどちらで刺激した場合にも同様の阻害効果が認められた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

分割・粉砕した際の有効性および安定性に関するデータはない。また、本剤を粉砕・分割した際に錠剤内部の粉末が発生する。この粉末を繰り返し吸い込むと、人体に有害な影響が出る可能性があるため、本剤を粉砕しない。＠懸濁しやすくするために錠剤を粉砕する場合は、内容物に曝露するリスクがあるため、換気付き装置や防護具など適切な対処を行う。

製造販売会社

日本イーライリリー

販売会社