ファビハルタカプセル２００ｍｇ

警告

１．１．　本剤は補体経路を阻害するため、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症を発症することがあり、特に髄膜炎菌感染症は急激に重症化し、死亡に至るおそれもあるため、次の点に十分注意すること〔５．２、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
１．１．１．　本剤の投与に際しては、髄膜炎菌等による感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直等）に注意して観察を十分に行い、髄膜炎菌等の重篤な感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１．１．２．　髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌ｂ型に対するワクチンの接種歴を確認し、未接種の場合又は追加接種が必要な場合は、原則、本剤投与前にワクチンを接種すること（必要に応じて、本剤投与中のワクチンの追加接種を考慮すること）。
１．１．３．　髄膜炎菌感染症は致命的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び医師のもとで、あるいは髄膜炎菌感染症の診断及び治療が可能な医療施設との連携下で本剤を投与すること。
１．１．４．　髄膜炎菌等の莢膜形成細菌による感染症のリスクについて患者に説明し、当該感染症の初期徴候を確実に理解させ、感染症に関連する症状が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
１．２．　発作性夜間ヘモグロビン尿症に十分な知識を持つ医師のもとで、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与開始に先立ち、本剤は疾病を完治させる薬剤ではないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者又はその家族に十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

２．１．　髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１１．１．１参照〕。
２．２．　肺炎球菌感染症、インフルエンザ菌感染症等の重篤な莢膜形成細菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１１．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

発作性夜間ヘモグロビン尿症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　補体（Ｃ５）阻害剤による適切な治療を行っても、十分な効果が得られない場合に投与すること〔１７．１．１参照〕。
５．２．　本剤は、補体Ｂ因子に結合して第二経路を阻害するため、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に使用すること。また、本剤投与に際しては、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌ｂ型ワクチン接種歴を確認し未接種又は追加接種が必要な場合、原則本剤投与開始少なくとも２週間前迄にそれらのワクチンを接種し必要に応じ本剤投与中のワクチン追加接種を考慮すること〔１．１、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２、１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人にはイプタコパンとして１回２００ｍｇを１日２回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　補体（Ｃ５）阻害剤から本剤に切り替える際は、補体（Ｃ５）阻害剤の中止に伴う溶血のリスクを低減するため、前治療薬との投与間隔を考慮すること〔１７．１．１参照〕。
・　エクリズマブ（遺伝子組換え）から切り替える場合、エクリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与１週間後を目安に本剤の投与を開始すること。
・　ラブリズマブ（遺伝子組換え）から切り替える場合、ラブリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与６週間後を目安に本剤の投与を開始すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤を中止した場合に溶血が認められるおそれがある（本剤の投与を中止した患者では本剤の最終投与から最低２週間は溶血に付随する臨床症状及びその徴候［ＬＤＨ値の上昇を伴うヘモグロビン（Ｈｂ）値の急激な減少、疲労、ヘモグロビン尿、腹痛、呼吸困難、主要血管事象（血栓症）、嚥下障害又は勃起不全等］の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと）。
８．２．　本剤投与により、総コレステロール上昇、ＬＤＬコレステロール上昇及びトリグリセリド上昇等の脂質異常症があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に血液検査を実施すること。
９．１．１．　髄膜炎菌感染症の既往のある患者：髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなるおそれがある〔１．１、５．２、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症の患者又は感染症が疑われる患者：特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症が悪化するおそれがある〔１．１、５．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、本剤の副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（非結合型の血中イプタコパン濃度が上昇し、本剤の副作用が増強されるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８で代謝され、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質である。また、本剤は、ＣＹＰ２Ｃ８阻害作用及びＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ２Ｃ８を阻害する薬剤（クロピドグレル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬剤及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬剤（シクロスポリン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤のＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤（ミダゾラム等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．　ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（レパグリニド等）〔１６．７．４参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　髄膜炎菌感染症（頻度不明）：髄膜炎又は敗血症を発症し、急速に生命を脅かす、あるいは死亡に至るおそれがあるので、本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと（髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔１．１、２．１、５．２、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　重篤な感染症（頻度不明）：肺炎球菌感染、インフルエンザ菌感染等の重篤な莢膜形成細菌感染症があらわれることがある〔１．１、２．２、５．２、９．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液およびリンパ系障害：（５％以上）血小板数減少。
２）．　胃腸障害：（５％未満）下痢、腹痛、悪心。
３）．　感染症および寄生虫症：（５％未満）上気道感染、尿路感染、気管支炎、（頻度不明）細菌性肺炎。
４）．　筋骨格系および結合組織障害：（５％未満）関節痛。
５）．　神経系障害：（５％以上）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。
６）．　皮膚および皮下組織障害：（頻度不明）蕁麻疹。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（雌ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生試験において、臨床用量の５．４倍の曝露（ＡＵＣ）で、着床前胚死亡率高値及び着床後胚死亡率高値、並びに生存胎仔数低値が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の母乳中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人（２４例）に本剤２５、１００及び４００ｍｇ注１）を単回経口投与したとき、投与１．５～２．２５時間後（中央値）にＣｍａｘに到達し、曝露量は用量比を下回った。Ｔ１／２は１３．２～２４．７時間であった。
本剤２５、１００及び４００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

日本人健康成人に本剤２５、１００及び４００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移（平均値±標準偏差）

１６．１．２　反復投与
健康成人（６例）に本剤２００ｍｇを１日２回反復経口投与したとき、投与約２時間後（中央値）にＣｍａｘに到達した。トラフ濃度の推移から投与約５日目で定常状態に達し、投与１４日目の累積率は約１．４であった。本剤２００ｍｇを１日２回反復経口投与したときの、定常状態におけるイプタコパンのＴ１／２は、２５時間であった。本剤２５ｍｇ～２００ｍｇ注１）１日２回反復経口投与したとき、２５～１００ｍｇの用量間では曝露量の増加は用量比を下回ったが、１００ｍｇ及び２００ｍｇ間では概ね用量に比例して曝露量が増加した（外国人データ）。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人（１２例）に本剤１００ｍｇ注１）を空腹時及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、イプタコパンの曝露量は食事による影響を受けなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
イプタコパンは全身循環血中でＢ因子に結合することにより濃度依存的な血漿蛋白結合を示した。イプタコパンの１０００～１００００ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度において、血漿蛋白結合率は７５％～９３％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．２　体組織への分布
健康成人（６例）に本剤２００ｍｇを１日２回反復経口投与したとき、定常状態における見かけの分布容積は２８８Ｌであった（外国人データ）。
１６．４　代謝
イプタコパンの主な消失経路は代謝であった。イプタコパンの代謝にはＮ‐脱アルキル化、Ｏ‐脱エチル化、酸化等があり、主にＣＹＰ２Ｃ８（酸化的代謝における寄与率９８％）により代謝される。健康成人に１４Ｃ標識した本剤１００ｍｇ注１）を単回経口投与したときの血漿中の主な成分は未変化体であるイプタコパンであり、血漿中総放射能のＡＵＣ０－４８ｈの８３．０％であった（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃ標識した本剤１００ｍｇ注１）を単回経口投与したときの、総放射能（イプタコパン及び代謝物）の平均総排泄率は、投与量のそれぞれ便中７１．５％及び尿中２４．８％であり、投与量の９６％以上が排泄された。未変化体として投与量の１７．９％が尿中に、１６．８％が便中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害者
母集団薬物動態解析を用いて、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者における腎機能障害がイプタコパンの曝露量に及ぼす影響を評価した結果、腎機能が正常な患者（９８例）、軽度（ｅＧＦＲ６０以上、９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）（４５例）、中等度（ｅＧＦＲ　３０以上、６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）（１７例）及び重度（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）（１例）の腎機能障害患者におけるイプタコパンのＡＵＣｔａｕの平均値は、それぞれ３２１００、３７５００、４３８００及び４７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、Ｃｍａｘの平均値はそれぞれ３９４０、４４８０、５１７０及び５６１０ｎｇ／ｍＬと推定された。なお、透析患者については評価を行っていない。［９．２．１参照］
１６．６．２　肝機能障害者
軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）、中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）又は重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）の肝機能障害患者に本剤２００ｍｇを単回経口投与し、肝機能障害がイプタコパンの曝露量に及ぼす影響を評価した。血漿中のイプタコパンについて、軽度の肝機能障害患者（８例）ではＣｍａｘが約１．０４倍に増加したが、中等度（８例）又は重度（６例）の肝機能障害患者では変化は認められなかった。軽度及び重度の肝機能障害患者ではいずれもＡＵＣｉｎｆが１．０３倍に増加したが、中等度の肝機能障害患者では変化は認められなかった。その一方、血漿中の非結合型のイプタコパンについて、軽度、中等度及び重度の肝機能障害患者でＣｍａｘはそれぞれ１．３８倍、１．６７倍及び２．１１倍に増加した。また、ＡＵＣｉｎｆはそれぞれ１．４８倍、１．５８倍及び３．７１倍に増加した（外国人データ）。［９．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　クロピドグレル
健康成人（１８例）にクロピドグレル（ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤）を投与初日に３００ｍｇ、２日目から７５ｍｇを１日１回４日間反復経口投与し、２日目に本剤１００ｍｇ注１）を単回投与したとき、本剤の単独投与時に対するクロピドグレル併用時のイプタコパンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．０５及び１．３６であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　シクロスポリン
健康成人（２０例）にシクロスポリン（ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３阻害剤）１７５ｍｇを１日２回４日間反復経口投与し、１日目に本剤１００ｍｇ注１）を単回投与したとき、本剤の単独投与時に対するシクロスポリン併用時のイプタコパンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．４１及び１．５０であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　ジゴキシン、ロスバスタチン
健康成人（１７例）に本剤２００ｍｇを１日２回１５日間反復経口投与し、投与６日目にジゴキシン（Ｐ‐ｇｐの基質）０．２５ｍｇ及びロスバスタチン（ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３の基質）１０ｍｇを単回投与したとき、ジゴキシンの単独投与時に対する本剤併用時のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．０８及び１．０２であった。ロスバスタチンの単独投与時に対する本剤併用時のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値の比はそれぞれ１．００及び１．０１であった（外国人データ）。
１６．７．４　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてイプタコパンはＣＹＰ２Ｃ８の阻害作用及びＣＹＰ３Ａ４の誘導作用を示した。［１０．２参照］
注１）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイプタコパンとして１回２００ｍｇを１日２回経口投与する」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＰＰＬＹ‐ＰＮＨ試験）
補体Ｃ５阻害剤（エクリズマブ又はラブリズマブ）による治療を行ってもヘモグロビン（Ｈｂ）値が１０ｇ／ｄＬ未満である発作性夜間ヘモグロビン尿症患者９７例（日本人９例を含む）を対象として、多施設共同ランダム化非盲検実薬対照並行群間比較試験を実施した。なお、治験薬初回投与２週間前までの髄膜炎菌ワクチン接種を必須とし、肺炎球菌及びインフルエンザ菌に対するワクチンも、実施国又は地域で使用可能であれば接種することとした。また、接種から２週間以内に本剤の投与を開始する必要がある場合は、抗菌剤を予防投与することとした。試験は２４週間の主要評価期（本剤又は補体Ｃ５阻害剤を投与）、及び２４週間の継続投与期（本剤を投与）で構成された。本剤は、１回２００ｍｇを１日２回経口投与した。
主要評価項目である「無輸血でＤａｙ１２６～１６８にＨｂ値のベースラインから２ｇ／ｄＬ以上の増加」及び「無輸血でＤａｙ１２６～１６８にＨｂ値１２ｇ／ｄＬ以上」と定義する奏効の有無について、奏効患者数及び調整群間差は次のとおりであり、いずれにおいても補体Ｃ５阻害剤に対する本剤の優越性が検証された。
→図表を見る（PDF）

継続投与期終了時の本剤投与による副作用発現割合は、２１．９％（２１／９６例）であった。主な副作用は頭痛５．２％（５／９６例）、血小板数減少及び悪心４．２％（４／９６例）、下痢及び関節痛３．１％（３／９６例）であった。［５．１、５．２、７．１参照］

１８．１　作用機序
イプタコパンは補体Ｂ因子に結合してその活性を阻害することで、Ｃ３転換酵素の活性を阻害して補体第二経路の活性化を阻害し、下流のＣ５転換酵素形成を含むカスケード反応を阻止する。発作性夜間ヘモグロビン尿症患者において、イプタコパンは膜侵襲複合体形成を阻害して血管内溶血を抑制するとともに、Ｃ３フラグメントのオプソニン化を阻害して血管外溶血を抑制する。
１８．２　補体Ｂ因子への結合作用
イプタコパンは競合結合アッセイでレポーター分子の補体Ｂ因子触媒ドメインへの結合を阻害した（ＩＣ５０値：９．６ｎＭ）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　補体第二経路活性化の阻害作用
１８．３．１　イプタコパンはマウス血清でＣ３フラグメント沈着を阻害し、ヒト血清で膜侵襲複合体の形成を阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．２　イプタコパンは発作性夜間ヘモグロビン尿症患者由来赤血球の溶血及び赤血球表面へのＣ３フラグメント沈着を阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３．３　イプタコパンは、関節炎を自然発症するマウス血清を移入することにより作製した関節炎モデルマウス、及びラット尿細管上皮タンパク質Ｆｘ１Ａに対する抗体を含有したヒツジ血清を投与して作製した受動的ヘイマン腎炎モデルラットに対し、疾患の進行又は発症を抑制した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社