スベニールディスポ関節注２５ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　変形性膝関節症、肩関節周囲炎。
２）．　関節リウマチにおける膝関節痛（次記（１）～（４）の基準を全て満たす場合に限る）。
（１）．　抗リウマチ薬等による治療で全身の病勢がコントロールできていても膝関節痛のある場合。
（２）．　全身の炎症症状がＣＲＰ値として１０ｍｇ／ｄＬ以下の場合。
（３）．　膝関節の症状が軽症から中等症の場合。
（４）．　膝関節のＬａｒｓｅｎ　Ｘ線分類がＧｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ３の場合。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈関節リウマチにおける膝関節痛〉膝関節以外の使用経験はなく、他の関節については有効性・安全性が確立していないため本剤を投与しないこと。
５．２．　〈関節リウマチにおける膝関節痛〉関節リウマチでは膝関節の器質的変化が高度なものは有効性・安全性が確立していないため本剤を投与しないこと。

用法・用量

〈変形性膝関節症〉
通常、成人１回２．５ｍＬを１週間毎に連続５回膝関節腔内に投与する。その後、症状の維持を目的とする場合は、２～４週間隔で投与する。
〈肩関節周囲炎〉
通常、成人１回２．５ｍＬを１週間毎に連続５回肩関節（肩関節腔、肩峰下滑液包又は上腕二頭筋長頭腱腱鞘）内に投与する。
〈関節リウマチにおける膝関節痛〉
通常、成人１回２．５ｍＬを１週間毎に連続５回膝関節腔内に投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉症状の改善が認められない場合は、５回を限度として投与を中止すること。
７．２．　〈関節リウマチにおける膝関節痛〉本剤による治療は原因療法ではなく局所に対する対症療法であるので抗リウマチ薬等と併用すること（本剤は漫然と連用する薬剤ではない）。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与により、ときに局所痛があらわれることがあるので、投与後の局所安静を指示するなどの措置を講じること。
８．２．　〈効能共通〉注入部位以外に漏れると疼痛を起こすおそれがあるので、確実に投与すること。
８．３．　〈変形性膝関節症、関節リウマチにおける膝関節痛〉投与関節の炎症が著しい変形性膝関節症又は関節液貯留が著しい変形性膝関節症、投与関節の炎症が著しい関節リウマチにおける膝関節痛又は関節液貯留が著しい関節リウマチにおける膝関節痛の場合、本剤の投与により当該部位の炎症症状の悪化を招くことがあるので、炎症症状を抑えてから本剤を投与することが望ましい。
９．１．１．　他の薬剤に対して過敏症の既往歴のある患者。
９．１．２．　対象関節部に皮膚疾患又は対象関節部に感染症のある患者：本剤は関節内に投与するため。
９．３．１．　肝障害又はその既往歴のある患者：肝障害を悪化させるおそれがある。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）：ショック症状があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～２％未満）発疹、（０．１％未満）発熱、そう痒症、蕁麻疹、紅斑。
２）．　投与部位：（０．１～２％未満）疼痛、腫脹、関節液貯留、熱感、（０．１％未満）関節周囲のしびれ感。
３）．　肝臓：（０．１～２％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。
４）．　腎臓：（０．１～２％未満）尿沈渣異常、ＢＵＮ上昇、（０．１％未満）尿中蛋白陽性。
５）．　血液：（０．１～２％未満）白血球数増加、（０．１％未満）好酸球数増加、ヘマトクリット減少。
６）．　その他：（０．１％未満）総蛋白減少、倦怠感、動悸、ほてり。
副作用の発現頻度は製造販売後調査を含む。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラットｉ．ｖ．）で乳汁中へわずかに移行することが認められている）〔１６．５参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　関節液の貯留があるときには、必要に応じ穿刺により排液すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は、関節内に投与するので、厳重な無菌的操作のもとに行うこと。
１４．２．２．　血管内へは投与しないこと。
１４．２．３．　眼科用には使用しないこと。
１４．３．　薬剤投与後の注意１４．３．１．　本剤の使用は開封後１回限りとして速やかに使用し、使用後は残液を廃棄すること。

１６．１　血中濃度
健康成人の膝関節腔内へヒアルロン酸ナトリウムとして１５～５０ｍｇを単回投与注）したときの血清中ヒアルロン酸濃度は、投与前から投与１６８時間後を通じて約５０～１５０ｎｇ／ｍＬの範囲内で変動し、対照のプラセボ（生理食塩液）投与群の約３０～１１０ｎｇ／ｍＬの範囲内の変動とほぼ同様の推移を示していた。
ウサギ及びイヌの膝関節腔内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（１ｍｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）した際の血中放射能濃度は、投与４８時間後に最高濃度に達し、その後緩徐に消失した。
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを７回反復投与（１ｍｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）した際の血中放射能濃度は、投与６回目でほぼ定常状態に達し、最終回投与以降は緩徐に消失した。
注）本剤の承認された１回用量は２５ｍｇ（２．５ｍＬ中）である。
１６．２　吸収
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約１９０万のヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（１ｍｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）したとき、関節腔内における貯留は投与後約５日間認められた。
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（１ｍｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）したとき、軟骨表層、滑膜及び関節液中における放射能の残存は投与後２１６時間（９日間）まで認められた。
１６．３　分布
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（１ｍｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）した際の組織内放射能濃度は投与２４及び４８時間後に肝、脾、下顎腺で高く、脊髄、副腎、骨格筋、皮膚、精巣及び精巣上体は投与７２時間後に、また、他の組織は投与４８時間後に最高濃度を示した。
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを週２回、７回反復投与（１ｍｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）した際、軟骨、半月板、骨髄、副腎、リンパ節、皮膚は投与７２時間後に、骨格筋、脊髄、甲状腺、脂肪は投与後１２０時間後に最高濃度を示し、他の組織は４８時間後に最高濃度を示した。
妊娠ラットの静脈内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（１ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇ）した際の胎児のオートラジオグラムの放射能分布は、投与１０分後では認められず、投与６時間後では母体血漿より高い放射能濃度が認められた。なお、本現象はヒアルロン酸ナトリウムの代謝分解物を生体が再利用したことによるものと考えられる。
１６．４　代謝
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（１ｍｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）したとき、投与後２４時間では軟骨組織、滑膜組織及び関節液中の分子量の低下はほとんどみられなかった。
１６．５　排泄
ウサギ及びイヌの膝関節腔内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（１ｍｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）した際の投与後２１６時間までの呼気中、尿中及び糞中への排泄率は、それぞれ７４．７％及び７５．６％、７．３％及び７．１％、０．３％及び１．１％であった。
分娩後１３日目の哺育中ラットの静脈内へ粘度平均分子量約１９０万の１４Ｃ－ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（１ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇ）した際の乳汁中放射能濃度は、投与１時間後までは血漿中濃度より低く、投与４時間後に最高濃度を示したのち、投与２４時間後には検出限界以下まで減少した。［９．６参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈変形性膝関節症〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
第ＩＩＩ相比較臨床試験における本剤群の最終全般改善度評価対象例９５例の成績は次のとおりである。
→図表を見る（PDF）

本剤群の安全性評価対象例１００例中２例（２．０％）に副作用が発現し、膝関節周囲の痛み・しびれ、肝機能異常各１例であった。
〈肩関節周囲炎〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
第ＩＩＩ相比較臨床試験における本剤群の最終全般改善度評価対象例９９例の成績は次のとおりである。
→図表を見る（PDF）

本剤群の安全性評価対象例１０９例中１例（０．９％）に副作用が発現し、肩関節の熱感・疼痛増強であった。
〈関節リウマチにおける膝関節痛〉
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
第ＩＩＩ相比較臨床試験での、関節リウマチにおける膝関節痛に対する使用基準に適合した、本剤群の最終全般改善度評価対象例６８例の成績は次のとおりである。
→図表を見る（PDF）

関節リウマチにおける膝関節痛に対する使用基準に適合した、本剤群の安全性評価対象例７２例中１例（１．４％）に副作用が発現し、そう痒感であった。

１８．１　作用機序
本剤は、軟骨組織表面を被覆することによる粘弾性及び潤滑作用、軟骨基質の安定化による関節軟骨保護作用（変性抑制作用、修復作用）、発痛増強物質の産生抑制等による鎮痛作用、及び炎症性細胞における遊走活性抑制及び貪食活性抑制を示す。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　関節軟骨に対する作用
（１）ウサギの実験的変形性膝関節症モデルにおいて、濃度及び分子量依存的な軟骨変性抑制作用を示した。
（２）ラットの実験的関節軟骨損傷モデルにおいて、軟骨修復作用を示した。
（３）ウサギの関節軟骨培養系において、軟骨基質を保持し、プロテオグリカン及びフィブロネクチンの遊離を濃度及び分子量依存的に抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　関節可動域改善及び腱癒着防止作用
（１）ウサギの実験的関節拘縮モデルにおいて、関節の可動域を改善した。
（２）ニワトリの趾屈筋腱を外科的に半切した損傷腱に対して、腱癒着防止作用が認められた。
１８．２．３　滑膜に対する作用
（１）ヒトの滑膜細胞培養系において、サイクリックＡＭＰの産生を分子量依存的に抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）ヒトの滑膜細胞培養系において、本薬無添加培地のものに比べ、本薬添加培地のものでは高分子量のヒアルロン酸の産生を促進した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（３）ヒトの滑膜細胞培養系において、血管新生に関与する塩基性線維芽細胞増殖因子の産生を濃度及び分子量依存的に抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．４　関節疼痛抑制作用
（１）イヌの尿酸塩結晶誘発関節疼痛モデルにおいて、濃度及び分子量依存的な関節疼痛抑制作用（歩行動作及び体重負荷率を指標）が認められた。
（２）ヒトの滑膜細胞培養系において、ＰＧＥ２の産生を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（３）サル及びラットのコラーゲン関節炎モデルにおいて、投与関節で発痛増強物質の産生抑制が認められた。
（４）ラットのコラーゲン関節炎モデルにおいて、安静時及び連続他動運動時の膝関節内侵害受容器からの発射活動電位が抑制され、疼痛抑制作用が認められた。
１８．２．５　関節液に対する作用
ウシの関節軟骨から抽出されたプロテオグリカン及びコンドロイチン硫酸に本薬を添加することにより、相互干渉に基づく比粘度の上昇が認められた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．６　潤滑作用
ヒトの関節軟骨とガラス板との間の摩擦係数を、分子量依存的に減少させるとともに、液体膜の厚さを維持した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．７　粘弾性効果
貯蔵弾性率（弾性）、損失弾性率（粘性）からなる粘弾性が分子量依存的に上昇することが認められた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

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