ヒアルロン酸Ｎａ関節注２５ｍｇシリンジ「明治」

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　変形性膝関節症、肩関節周囲炎。
２）．　関節リウマチにおける膝関節痛（次記（１）～（４）の基準を全て満たす場合に限る）。
（１）．　抗リウマチ薬等による治療で全身の病勢がコントロールできていても膝関節痛のある場合。
（２）．　全身の炎症症状がＣＲＰ値として１０ｍｇ／ｄＬ以下の場合。
（３）．　膝関節の症状が軽症から中等症の場合。
（４）．　膝関節のＬａｒｓｅｎ　Ｘ線分類がＧｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ３の場合。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈関節リウマチにおける膝関節痛〉膝関節以外の使用経験はなく、他の関節については有効性・安全性が確立していないため本剤を投与しないこと。
５．２．　〈関節リウマチにおける膝関節痛〉関節リウマチでは膝関節の器質的変化が高度なものは有効性・安全性が確立していないため本剤を投与しないこと。

用法・用量

〈変形性膝関節症、肩関節周囲炎〉
通常、成人１回１シリンジを１週間ごとに連続５回膝関節腔内又は肩関節（肩関節腔、肩峰下滑液包又は上腕二頭筋長頭腱腱鞘）内に投与するが、症状により投与回数を適宜増減する。
〈関節リウマチにおける膝関節痛〉
通常、成人１回２．５ｍＬを１週間毎に連続５回膝関節腔内に投与する。
本剤は関節内に投与するので、厳重な無菌的操作のもとに行うこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉症状の改善が認められない場合は、５回を限度として投与を中止すること。
７．２．　〈関節リウマチにおける膝関節痛〉本剤による治療は原因療法ではなく局所に対する対症療法であるので抗リウマチ薬等と併用すること（本剤は漫然と連用する薬剤ではない）。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与により、ときに局所痛があらわれることがあるので、投与後の局所安静を指示するなどの措置を講じること。
８．２．　〈効能共通〉関節腔外に漏れると疼痛を起こすおそれがあるので、関節腔内に確実に投与すること。
８．３．　〈変形性膝関節症、関節リウマチにおける膝関節痛〉投与関節の炎症が著しい変形性膝関節症又は関節液貯留が著しい変形性膝関節症、投与関節の炎症が著しい関節リウマチにおける膝関節痛又は関節液貯留が著しい関節リウマチにおける膝関節痛の場合は、本剤の投与により局所炎症症状悪化を招くことがあるので、炎症症状を抑えてから本剤を投与することが望ましい。
９．１．１．　他の薬剤に対して過敏症の既往歴のある患者。
９．１．２．　投与関節部に皮膚疾患又は投与関節部に感染のある患者：本剤は関節内に投与するため。
９．３．１．　肝障害又はその既往歴のある患者：肝障害の既往歴のある患者においてＡＳＴ異常値、ＡＬＴ異常値例がみられた。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）：ショック症状があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）蕁麻疹等の発疹、そう痒感、浮腫（顔面浮腫、眼瞼浮腫等）、顔面発赤。
２）．　投与関節：（０．１～５％未満）投与関節疼痛（主に投与後の一過性投与関節疼痛）、投与関節熱感、投与関節局所の重苦しさ、（頻度不明）投与関節腫脹、投与関節水腫、投与関節発赤、投与関節周囲のしびれ感。
３）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。
４）．　血液：（頻度不明）好酸球増多、ヘマトクリット低下、白血球増多。
５）．　その他：（頻度不明）嘔気・嘔吐、発熱、倦怠感、蛋白尿、尿沈渣異常、動悸、ほてり、総蛋白低下、ＢＵＮ上昇。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）では催奇形性は認められていない。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　関節液の貯留があるときには、必要に応じ穿刺により排液すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は膝関節腔内又は肩関節内に投与するので、厳重な無菌的操作のもとに行うこと。
１４．２．２．　ルアー部が破損しないようゴム栓を回しながら引き抜くこと。
１４．２．３．　本剤は粘稠なため、２２～２３Ｇ程度の注射針を用いて投与することが望ましい。
１４．２．４．　眼科用には使用しないこと。
１４．２．５．　血管内へは投与しないこと。
１４．３．　薬剤投与後の注意１４．３．１．　本剤の使用は１回限りとし、使用後は廃棄すること。
２０．１．　シリンジにひび・破損等の異常が認められるときは使用しないこと。
２０．２．　本品は、落としたり衝撃を与えたりしないこと（容器の破損の原因となることがある）。

１６．１　血中濃度
ウサギの膝関節腔内に１％１４Ｃ‐ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｍＬ／ｋｇを単回投与した結果、投与後約４８時間に最高値を示し、以後徐々に減少した。
１６．２　吸収
ウサギの膝関節腔内に１％１４Ｃ‐ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｍＬ／ｋｇを単回投与した結果、投与後７２時間（約３日間）で関節液中より消失した。関節液中半減期は約２０時間であった。
１６．３　分布
ウサギの膝関節腔内に１％１４Ｃ‐ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｍＬ／ｋｇを単回投与した結果、関節組織内濃度は、靱帯、滑膜組織に高く、次いで半月板、関節軟骨で高い分布が認められた。肝臓、脾臓でも高い分布が認められたが、蓄積は認められなかった。
１６．４　代謝
ウサギの膝関節腔内に１％１４Ｃ‐ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｍＬ／ｋｇを単回投与した結果、関節液中ではほとんど代謝されることなく滑膜組織にとり込まれ、そこで一部低分子化をうけ血中へ移行したのち、主に肝臓で代謝された。
１６．５　排泄
ウサギの膝関節腔内に１％１４Ｃ‐ヒアルロン酸ナトリウム０．１ｍＬ／ｋｇを単回投与した結果、大部分が呼気中の１４ＣＯ２として排泄され、一部が尿・糞中に単糖およびヒアルロン酸の低分子化物として排泄された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈変形性膝関節症〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相群間比較試験
変形性膝関節症患者２２３例を対象とした多施設群間比較試験において、本剤（１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液２．５ｍＬ）または対照薬剤（０．０１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液２．５ｍＬ）を１週に１回、連続５回膝関節腔内に注射し、評価は試験開始時、毎回投与時に行った。運動時痛、安静時痛、圧痛、日常生活動作等を指標とし、試験終了時に各週の改善度の推移を総合的に考慮した有効率（最終全般改善度）（「中等度改善」以上）は、本剤投与群では６４．１％（６６／１０３例）であり、対照薬剤投与群に比し有意に優れていた。副作用発現率は本剤投与群で０．９％（１／１１０例）であり、膝関節の局所痛がみられた。また、有用率（「かなり有用」以上）は６４．１％（６６／１０３例）であった。
〈肩関節周囲炎〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相群間比較試験
肩関節周囲炎患者１５２例を対象とした群間比較試験において、本剤（１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液２．５ｍＬ）または対照薬剤（０．０１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液２．５ｍＬ）を１週に１回、連続５回肩関節（肩関節腔、肩峰下滑液包または上腕二頭筋長頭腱腱鞘）内に注射し、評価は試験開始時と毎回投与時に行った。夜間時痛、運動時痛、圧痛、日常生活動作等を指標とし、試験終了時に各週の改善度の推移を総合的に考慮した有効率（最終全般改善度）（「中等度改善」以上）は、本剤投与群では７０．２％（４７／６７例）であり、対照薬剤投与群に比し有意に優れていた。副作用発現率は本剤投与群で２．７％（２／７４例）であり、いずれも注射時局所痛であった。また、有用率は６８．７％（４６／６７例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相一般臨床試験
肩関節周囲炎患者３７例を対象とした多施設共同（７施設）一般臨床試験において、本剤（１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液２．５ｍＬ）を、群間比較試験と同様の試験方法で投与・評価した結果、有効率は７０．６％（２４／３４例）であった。副作用発現率は２．８％（１／３６例）であり、肩の疼痛増強がみられた。また、有用率は７０．６％（２４／３４例）であった。
〈関節リウマチにおける膝関節痛〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相群間比較試験
アメリカリウマチ協会の診断基準でＣｌａｓｓｉｃａｌ又はＤｅｆｉｎｉｔｅ　ＲＡと診断され膝関節に疼痛、炎症等の症状を有する軽症から中等症の患者２０３例に、１％ヒアルロン酸ナトリウム関節注２．５ｍＬおよび対照として０．０１％ヒアルロン酸ナトリウム関節注２．５ｍＬを用いて、無作為割り付け群間比較試験を各々１回２．５ｍＬ、週１回、連続５回膝関節腔内注入により行った。１３８例について解析を行った結果、全般改善度（「中等度改善」以上）は１％ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群６４．７％（４４／６８例）、０．０１％投与群５．７％（４／７０例）であり、両者間に有意差（Ｐ＝０．０００１　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定）が認められた。副作用は、１％ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群に軽度のそう痒感が１例（１％）認められたが臨床的に問題となるものではなかった。

１８．１　作用機序
関節軟骨表面の被覆・保護作用、軟骨組織の変性変化抑制作用、拘縮関節の可動域改善作用、関節疼痛抑制作用を有する。
１８．２　関節軟骨に対する作用
１８．２．１　正常ウサギ膝関節腔内投与により、軟骨表層への取り込みが認められた。また、ヒト変形性膝関節症軟骨（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）において、分布は時間とともに軟骨表層から全層へと広がり、この軟骨内分布はプロテオグリカンの喪失部位と一致していた。
１８．２．２　ウシ関節軟骨細胞（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）のプロテオグリカンの遊離を抑制した。
１８．２．３　ウサギを用いた変形性膝関節症モデル及び固定膝関節拘縮モデルにおいて、関節腔内投与により、軟骨の変性を抑制した。
１８．３　関節可動域の改善作用
ウサギを用いた固定膝関節拘縮モデルにおいて、関節腔内投与により関節可動域を改善した。
１８．４　疼痛抑制作用
イヌを用いた尿酸塩結晶誘発膝関節疼痛に対し、抑制作用が認められた。

製造販売会社

ＭｅｉｊｉＳｅｉｋａファルマ

販売会社

Ｍｅ　ファルマ