エポジン皮下注シリンジ２４０００

禁忌

本剤又は他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤に過敏症の患者。

効能・効果

貯血量が８００ｍＬ以上で１週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の投与は手術施行予定患者の中で貯血式自己血輸血施行例を対象とすること。なお、造血機能障害を伴う疾患における自己血貯血の場合には、本剤の効果及び安全性が確認されていないため投与しないこと。

用法・用量

通常、ヘモグロビン濃度が１３ｇ／ｄＬ未満の患者には初回採血１週間前から、ヘモグロビン濃度が１３～１４ｇ／ｄＬの患者には初回採血後より、成人にはエポエチン　ベータ（遺伝子組換え）として１回２４０００国際単位を最終採血まで週１回皮下投与する。初回採血は、予定貯血量が８００ｍＬの場合は手術２週間前、１２００ｍＬの場合は手術３週間前を目安とする。なお、患者のヘモグロビン濃度や予定貯血量等に応じて投与回数や投与期間を適宜増減する。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤使用時の注意８．１．１．　本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、過度の上昇（原則としてヘモグロビン濃度で１４ｇ／ｄＬ以上、ヘマトクリット値で４２％以上を目安とする）が起こらないように注意し、過度のヘモグロビン濃度上昇あるいは過度のヘマトクリット値上昇があらわれた場合には、休薬あるいは採血等適切な処置を施すこと。
８．１．２．　ショック等の反応を予測するため十分な問診をし、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい〔９．１．３、９．１．４、１１．１．１参照〕。
８．１．３．　本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。
８．２．　貯血式自己血輸血に伴う一般的注意８．２．１．　術前貯血式自己血輸血の対象は、その施設の従来の経験あるいは記録等より輸血を施行することが確実と予想される患者に限ること。
８．２．２．　採血に先立って患者に貯血式自己血輸血について十分説明するとともに、その趣旨と採血血液の不使用の際の処分等につき患者の同意を得ること。
８．２．３．　自己血採血は、ヘモグロビン濃度が１１ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値３３％）未満では施行しないことが望ましい。
８．２．４．　採血は１週間前後の間隔をもって行い、採血量は１回４００ｍＬを上限とし、採血量は患者の年齢、体重、採血時の血液検査所見及び血圧、脈拍数等を考慮して決定すること。
８．２．５．　自己血採血時には採血を行う皮膚部位をポビドンヨード液等で十分に消毒し、無菌性を保つこと。
８．２．６．　最終採血は血漿蛋白量の回復期間を考慮し手術前３日以内は避けることが望ましい。
８．２．７．　「塩化ビニル樹脂製血液セット基準等について（平成１１年３月３０日医薬発第３９９号厚生省医薬安全局長通知）」の規格に適合し、「生物学的製剤基準：人全血液」に規定された所定量の血液保存液（ＣＰＤ液等）を注入した採血セット等を用いて採血し、閉鎖回路を無菌的に保ちながら保存すること。
８．２．８．　血液保存容器には自己血であることを明記するとともに、氏名、採血年月日、ＡＢＯ式血液型の別等を表示しておくこと。
８．２．９．　採血後の保存血液は温度記録計の設置されている保冷庫（血液保存庫）中で４～６℃で保管し、血液の返血は保存血液の有効期限内に行うこと。
８．２．１０．　保存血液の返血は、患者本人の血液であることを十分確認してから施行し、また、外観上異常を認めた場合は使用しないこと。
９．１．１．　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者：本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある（また、自己血貯血に使用する場合には、術後は一般に血液凝固能が亢進するおそれがある）〔１１．１．３参照〕。
９．１．２．　高血圧症の患者：本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、高血圧性脳症があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．３．　薬物過敏症の既往歴のある患者〔８．１．２、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　アレルギー素因のある患者〔８．１．２、１１．１．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）を起こすことがある〔８．１．２、９．１．３、９．１．４参照〕。
１１．１．２．　高血圧性脳症、脳出血（いずれも頻度不明）：急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血があらわれる場合があるので、血圧等の推移に十分注意しながら投与すること〔９．１．２参照〕。
１１．１．３．　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）〔９．１．１参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．５．　赤芽球癆（頻度不明）：抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、赤芽球癆と診断された場合には本剤の投与を中止し、また、他のエリスロポエチン製剤への切り替えは避け、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（頻度不明）血圧上昇、動悸。
２）．　皮膚：（頻度不明）ざ瘡、皮膚そう痒感、皮疹。
３）．　消化器：（０．１～２％未満）嘔気、腹痛、（頻度不明）嘔吐、食欲不振、下痢。
４）．　感覚器系：（０．１～２％未満）頭痛・頭重感、全身倦怠感、（頻度不明）めまい、体熱感・ほてり感、発汗、発熱、関節痛、筋肉痛、不眠。
５）．　血液：（０．１～２％未満）血小板増多、血中フィブリノゲン増加、白血球増多、好酸球増多。
６）．　腎臓：（頻度不明）腎機能障害増悪（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）。
７）．　その他：（頻度不明）鼻出血、口内苦味感、血清カリウム上昇、眼底出血（網膜動脈血栓症、網膜静脈血栓症等）。
副作用の発現頻度は製造販売後調査を含む。

高齢者

９．８．１．　本剤投与に際しては特に循環系機能のモニターを頻回に行い、循環器異常、脳血管異常等に注意すること（一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い）。
９．８．２．　本剤の投与に際してはヘモグロビン濃度を頻回に測定して投与回数、投与期間及び投与量等を適宜調節すること（一般に高齢者では造血機能の低下が推定される）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトでの乳汁移行に関するデータはない）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を１４ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値４２％）に維持＜本邦では承認外＞した群では、１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値３０％）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある（外国人データ）。
１５．１．２．　保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を１３．５ｇ／ｄＬに設定＜本邦では承認外＞した患者では、１１．３ｇ／ｄＬに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある（外国人データ）。
１５．１．３．　２型糖尿病の保存期慢性腎臓病で腎性貧血を合併している患者において、目標ヘモグロビン濃度を１３．０ｇ／ｄＬに設定＜本邦では承認外＞して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が９．０ｇ／ｄＬを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある（外国人データ）。
１５．１．４．　がん化学療法又は放射線療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間短縮が認められたとの報告がある（外国人データ）。
１５．１．５．　放射線療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は腫瘍局所再発のリスクが増加したとの報告がある（外国人データ）。
１５．１．６．　プラセボを投与されたがん化学療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある（外国人データ）。
１５．１．７．　がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験において、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある（外国人データ）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回皮下投与
健康成人男子４名に１５００、３０００国際単位（ＩＵ）注）をそれぞれ単回皮下投与した場合の血清中濃度推移、最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）、生物学的利用率（Ｆ；ＡＵＣｓｃ／ＡＵＣｉｖ）は次記の通りであった。
注）本剤の成人の承認用量は２４０００ＩＵである。
単回皮下投与時の血清中エリスロポエチン濃度の推移（健康成人）

単回皮下投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復皮下投与
健康成人男子に１５００国際単位（ＩＵ）注）を５日間隔で３回皮下投与した場合の１回目及び３回目の血清中濃度推移、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、Ｆ；ＡＵＣｓｃ／ＡＵＣｉｖは次記の通りであった。また、３回目投与後の各パラメータを１回目と比較した場合、変化は認められなかった。
反復皮下投与時の血清中エリスロポエチン濃度の推移（健康成人）

反復皮下投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．５　排泄
１６．５．１　単回皮下投与時の尿中排泄
健康成人男子４名に１５００、３０００国際単位（ＩＵ）注）をそれぞれ単回皮下投与した場合の投与１２０時間までの尿中排泄量はいずれもプラセボ群（内因性エリスロポエチンの尿中排泄量）と同程度であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験
心臓血管外科手術（人工心肺使用）が予定されている患者に対して、１２００ｍＬの貯血を目標に本剤２４０００国際単位（ＩＵ）又はプラセボを手術３週間前から週１回皮下投与した場合、ΔＨｂ※を指標とした有効率は本剤群及びプラセボ群でそれぞれ７７．８％（２８／３６例）及び３４．１％（１５／４４例）であり、治験実施計画書に規定された対象のみで事後集計した場合はそれぞれ６６．７％（１２／１８例）及び３６．４％（８／２２例）であった。また、目標貯血の完遂率は本剤群及びプラセボ群でそれぞれ９４．４％（３４／３６例）及び７９．５％（３５／４４例）であり、治験実施計画書に規定された対象のみで事後集計した場合はそれぞれ９４．４％（１７／１８例）及び７２．７％（１６／２２例）であった。
※ΔＨｂ＝手術前Ｈｂ濃度－投与開始時Ｈｂ濃度＋ｎΣｉ（採血時Ｈｂ濃度（ｉ）×採血量（ｉ）／循環血液量）
（ただし、ｎは採血回数）

本剤投与群での安全性評価対象例４８例のうち４例（８．３％）で副作用が認められた。副作用は白血球数減少、ＡＰＴＴ亢進、血小板数増加、フィブリノゲン低下、ＢＵＮ上昇、気分不良、舌違和感、高ビリルビン血症であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　ヒト由来の天然エリスロポエチンと基本的に差異のない構造を有する糖蛋白質性の造血因子で、骨髄中の赤芽球系前駆細胞に働き、赤血球への分化と増殖を促すと考えられている。
１８．１．２　マウスの骨髄細胞を本剤存在下で培養し、コロニー形成能を測定した結果、赤芽球コロニー形成細胞（ＣＦＵ‐Ｅ）をはじめとして赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ‐Ｅ）、巨核球系前駆細胞（ＣＦＵ‐Ｍｅｇ）にも作用したが、顆粒球マクロファージ系前駆細胞（ＣＦＵ‐ＧＭ）には全く作用しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２　赤血球増加作用
１８．２．１　正常ラット、マウスにおいて網状赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、赤血球数の用量依存的な増加が認められた。
１８．２．２　各種腎性貧血モデル動物（５／６腎摘ラット、慢性腎炎ラット、腎不全イヌ）において赤血球増加による貧血改善効果が認められた。
１８．２．３　本剤とヒト尿由来エリスロポエチンの造血効果を、正常ラット及び５／６腎摘ラットを用いて比較したとき、両者間に有意な差は認められなかった。
１８．２．４　瀉血したラット及びイヌにおいて、ヘモグロビン濃度の低下抑制や回復の促進効果が認められた。
１８．２．５　本剤をマウスに連日静脈内投与したとき、骨髄と脾臓におけるＣＦＵ‐Ｅ数が有意に増加した。ＣＦＵ‐Ｅ数（骨髄）の増加のピークは２日目にみられたのに対し、網状赤血球の増加のピークは５日目にみられた。
１８．２．６　健康成人男子を対象とした臨床薬理試験において、本剤又はエポエチン　アルファ製剤を２４０００国際単位（ＩＵ）皮下投与した結果、網状赤血球数は次記の通り推移し、薬力学的に同様であった。
単回皮下投与時の網状赤血球数の推移（健康成人）

製造販売会社

中外製薬

販売会社