ボナロン点滴静注バッグ９００μｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　低カルシウム血症の患者〔８．２、１１．１．２参照〕。

効能・効果

骨粗鬆症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人には４週に１回アレンドロン酸として９００μｇを３０分以上かけて点滴静脈内投与する。

生殖能を有する者

８．１．　患者には、食事等から十分なカルシウムを摂取させること〔１１．１．２参照〕。
８．２．　低カルシウム血症がある場合には、本剤投与前に低カルシウム血症を治療すること。また、ビタミンＤ欠乏症又はビタミンＤ代謝異常のようなミネラル代謝障害がある場合には、あらかじめ治療を行うこと〔２．２、１１．１．２参照〕。
８．３．　ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。
また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔１１．１．４参照〕。
８．４．　ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告があり、これらの報告では、耳感染や耳外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること〔１１．１．５参照〕。
８．５．　ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔１１．１．６参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者（１）．　重篤な腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。
（２）．　国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が８ｍｇ／ｄＬ未満）のリスクが増加したとの報告がある〔１１．１．２参照〕。
妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。
ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない）。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
副作用の頻度は３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）の臨床試験及び特定使用成績調査の合計より算出した。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．２．　低カルシウム血症（０．０９％）：痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、ＱＴ延長等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので、異常が認められた場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること〔２．２、８．１、８．２、９．２．１参照〕。
１１．１．３．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。
１１．１．４．　顎骨壊死・顎骨骨髄炎（０．０３％）〔８．３参照〕。
１１．１．５．　外耳道骨壊死（頻度不明）〔８．４参照〕。
１１．１．６．　大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１～５％未満）胃痛・心窩部痛、胃不快感・胃重感・腹部不快感、（１％未満）腹痛、嘔吐、食欲不振、腹部膨満感、口内炎、胃酸逆流、咽喉頭痛、咽喉頭不快感、おくび、嘔気、便秘、下痢、胃炎、消化不良、（頻度不明）鼓腸放屁、口内乾燥、嚥下困難、歯肉腫脹。
２）．　皮膚・皮膚付属器：（１％未満）発疹、皮膚かゆみ、脱毛、蕁麻疹、（頻度不明）紅斑、湿疹。
３）．　血液：（頻度不明）貧血（赤血球数減少、ヘモグロビン低下等）、白血球数減少、血小板数減少。
４）．　肝臓：（１％未満）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等）。
５）．　腎臓：（１％未満）ＢＵＮ上昇、（頻度不明）頻尿、排尿困難。
６）．　中枢・末梢神経系：（１％未満）浮動性めまい、頭痛、（頻度不明）回転性めまい、知覚減退。
７）．　筋・骨格系：（１％未満）関節痛、背痛（背部痛）、筋肉痛、骨痛［投与初日から数ヵ月後に、まれに、日常生活に支障を来たすような激しい関節痛、日常生活に支障を来たすような激しい背痛（日常生活に支障を来たすような激しい背部痛）、日常生活に支障を来たすような激しい筋肉痛、日常生活に支障を来たすような激しい骨痛を生じることが報告されており、なお、ほとんどが投与中止により軽快している］、筋痙攣。
８）．　精神・神経系：（頻度不明）不眠（不眠症）。
９）．　電解質代謝：（頻度不明）血清リン低下、血清カリウム上昇。
１０）．　眼：（１％未満）眼症状（眼のかすみ、眼異和感等）、強膜炎、（頻度不明）ぶどう膜炎、上強膜炎。
１１）．　その他：（１％未満）胸痛、倦怠（倦怠感）、味覚倒錯、末梢性浮腫、顔面浮腫、動悸、脱力（脱力感）、発熱、気分不良、ほてり（顔面紅潮、熱感等）、ＣＫ上昇、血圧上昇、（頻度不明）血管浮腫、ＬＤＨ上昇、総コレステロール値上昇、血清アルブミン低下、下肢痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）でアレンドロン酸が乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等の骨粗鬆症を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　本剤は点滴静脈内投与にのみ使用し、３０分以上かけてゆっくり投与すること。
１４．１．２．　カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して不溶性沈殿物を形成することがあるので、カルシウムを含有する点滴溶液又はマグネシウムを含有する点滴溶液とは混和しないこと。
２０．１．　製品の品質を保持するため、本品を包んでいる外袋は使用時まで開封しないこと。また、開封後は速やかに使用すること。
２０．２．　包装内に水滴が認められるものや内容液が着色又は混濁しているものは使用
しないこと。
２０．３．　容器の液目盛りは、およその目安として使用すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　閉経後の女性にアレンドロン酸として１００、２００、４００、８００、１，６００及び２，０００μｇを含有する注射剤を３０分間かけて単回持続点滴静脈内投与したとき、ｔｍａｘは持続投与終了時である投与開始後０．５時間であった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、血中消失半減期の幾何平均値（ＣＶ％）は、次のとおりであった。
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１６．１．２　閉経後の女性に２パネル２期クロスオーバー法によるオープン試験にて、アレンドロン酸として２００μｇの単回点滴静脈内投与（ｎ＝２３）及びアレンドロン酸として３５ｍｇの単回経口投与（ｎ＝２４）を行ったとき、Ｃｍａｘの幾何平均値（ＣＶ％）はそれぞれ１７．２８（１６．６）及び１０．２５（１４２．４）ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣｔの幾何平均値（ＣＶ％）はそれぞれ１６．３５（１５．８）及び１６．２９（１４９．７）ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、ＡＵＣｉｎｆの幾何平均値（ＣＶ％）はそれぞれ１８．５９（１４．６）及び２６．５９（１２６．１）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。
１６．４　代謝
アレンドロン酸ナトリウム水和物投与により、動物又はヒトで代謝物は認められていない。
１６．５　排泄
１６．５．１　閉経後の女性にアレンドロン酸として１００、２００、４００、８００、１，６００及び２，０００μｇを含有する注射剤を、３０分間かけて単回持続点滴静脈内投与したとき、投与開始から４８時間まで（２，０００μｇ群は投与開始から３６時間まで）のアレンドロン酸の累積尿中排泄量の幾何平均値（ＣＶ％）は、次のとおりであった。
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以上より累積尿中排泄量は、用量に依存して増加した。そのほとんどは投与後８時間までに排泄された。
１６．５．２　閉経後の女性に２パネル２期クロスオーバー法によるオープン試験にて、朝食３０分前にアレンドロン酸として２００μｇの単回点滴静脈内投与（ｎ＝２３）及びアレンドロン酸として３５ｍｇの単回経口投与（ｎ＝２４）を行ったとき、投与開始時から４８時間までの累積尿中排泄量の幾何平均値（ＣＶ％）はそれぞれ９８．５５（１２．５）μｇ及び１０３．５９（１２４．３）μｇであった。累積尿中排泄率及び生物学的利用率は次記の結果が得られた。
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１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
閉経後女性の腎機能正常者（ｎ＝７）及び軽度（ｎ＝８）・中等度（ｎ＝７）・高度（ｎ＝４）の腎機能低下患者にアレンドロン酸として９００μｇを含有する注射剤を単回投与したとき、各群の腎機能正常者に対するＣｍａｘの幾何平均値の比率は、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ１．１、１．１、１．０であった。ＡＵＣｔの幾何平均値の比率は、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ１．１、１．２、１．３であった。また、血中消失半減期の幾何平均値（ＣＶ％）は、腎機能正常者群、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ１．２２４（５．３）、１．３８１（７．２）、１．３４２（１３．５）、１．６９２（６．８）ｈであった。また、投与開始から４８時間までのアレンドロン酸の累積尿中排泄量の幾何平均値（ＣＶ％）は、正常者群、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ４２３．６９（１８．５）、４４５．７３（１７．２）、２９８．０２（２９．２）、１５４．４７（２５．８）μｇであった。投与後４８時間までの累積尿中排泄率の幾何平均値（ＣＶ％）は、正常者群、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ４７．０８（１８．５）、４９．５３（１７．２）、３３．１１（２９．２）、１７．１５（２５．９）％であった。［９．２．１参照］
（注）本剤の承認された用法及び用量は４週に１回アレンドロン酸として９００μｇ点滴静脈内投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　骨密度試験
（１）国内第ＩＩＩ相試験
退行期骨粗鬆症患者（有効性評価対象３２５例、うち男性患者は、本剤（９００μｇ／４週）７／１６２例、対照薬３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）１２／１６３例）における５２週間の二重盲検試験において、腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度増加率の経時推移を添付文書の図１に示した。投与５２週後における腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度増加率の最小二乗平均値±標準誤差は、本剤（９００μｇ／４週）投与６．１±０．３％、対照薬の３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与５．５±０．３％であった。本剤（９００μｇ／４週）投与と３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与の腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値の差（差の９５％信頼区間）は０．６０（－０．２２～１．４２）であり、本剤（９００μｇ／４週）投与は３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与に劣らないことが検証された。また、大腿骨骨密度増加率の経時推移を添付文書の図２に示した。投与５２週後における大腿骨骨密度増加率の最小二乗平均値±標準誤差は、それぞれ２．４±０．２％（９００μｇ／４週）及び２．０±０．２％（３５ｍｇ／週）であった。本剤（９００μｇ／４週）投与と３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与の大腿骨骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値の差（差の９５％信頼区間）は０．４８（－０．０３～０．９９）であり、同程度の骨密度増加効果を示した。
本試験における本剤投与群（９００μｇ／４週）の安全性評価対象１６２例中２８例（１７．３％）に４４件の副作用が認められた。主な副作用は、背部痛８件（４．９％）、筋肉痛３件（１．９％）、発熱３件（１．９％）、白血球数減少２件（１．２％）であった。なお、安全性において、本剤（９００μｇ／４週）投与の副作用発現率は、３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与と同程度であった。
図１　腰椎（Ｌ２‐Ｌ４）骨密度の経時推移（平均値±標準誤差）

図２　大腿骨骨密度の経時推移（平均値±標準誤差）

（２）国内第ＩＩＩ相試験（参考）
退行期骨粗鬆症患者（有効性評価対象２９７例）における５２週間の二重盲検試験において、腰椎（Ｌ１‐Ｌ４）骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値±標準誤差は、３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与６．３±０．４％、対照薬の５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与５．８±０．４％であった。３５ｍｇ錠投与と５ｍｇ錠投与の腰椎（Ｌ１‐Ｌ４）骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値の差（差の９５％信頼区間）は０．５８（－０．３１～１．４８）であり、骨密度増加効果は同等であった。また、大腿骨骨密度（投与５２週）においても、それぞれ３．０±０．４％（３５ｍｇ／週）及び２．８±０．４％（５ｍｇ／日）であり、同程度の骨密度増加効果を示した。３５ｍｇ錠投与と５ｍｇ錠投与の大腿骨骨密度増加率（投与５２週後）の最小二乗平均値の差（差の９５％信頼区間）は０．１５（－０．６５～０．９５）であった。なお、安全性において、３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）投与の副作用発現率は、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与と同程度であった。
本試験における３５ｍｇ錠（３５ｍｇ／週）の安全性評価対象１６８例中２２例（１３．１％）に２８件の副作用が認められた。主な症状は消化管障害であり、２４件［上腹部痛４件（２．４％）、胃不快感４件（２．４％）、胃潰瘍３件（１．８％）、胃炎３件（１．８％）等］であった。また、臨床検査値異常変動は１６８例中６例（３．６％）に１０件認められた。主なものはγ‐ＧＴＰ上昇４件（２．４％）、ＡＳＴ上昇２件（１．２％）、ＡＬＴ上昇２件（１．２％）であった。なお、５％を超える頻度の副作用は認められなかった。
１７．１．２　骨折試験（参考）
（１）国内第ＩＩＩ相試験
退行期骨粗鬆症患者３６５例における２年間の二重盲検比較試験（骨折発生頻度）において、胸腰椎の新規骨折発生率は５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与で１２．２％、対照薬（アルファカルシドール、１μｇ／日）で１６．７％であり、対照薬に対する５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）の非劣性が検証された。この試験において、投与６ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与では対照薬に比して８．４％低く統計的に有意差を認めた（相対危険減少率６６％）。また、２年間における胸腰椎での複数の新規骨折発生率は５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与では対照薬に比して４．９％低かった（相対危険減少率６７％）。さらに、延長試験として実施された３年間の成績においても投与６ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与で７．８％、対照薬で１８．８％であり、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）の有意な椎体骨折抑制効果が３年間にわたり確認された。
（２）海外第ＩＩＩ相試験
閉経後骨粗鬆症患者２，０２７例における錠剤３年間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、最初の２年間は５ｍｇ／日、３年目は１０ｍｇ／日投与した結果は次表のとおりである。
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なお、５ｍｇ錠（５ｍｇ／日）投与後の平均腰椎骨密度増加率は、海外における１０ｍｇ／日投与１２ヵ月後の値と国内における５ｍｇ／日投与４８週後の値に類似性が認められた。また、骨密度増加効果と骨折抑制効果は相関することが確認されている。
（注）国内における錠剤の承認された用法及び用量はアレンドロン酸として週１回３５ｍｇ、あるいは１日１回５ｍｇである。

１８．１　作用機序
アレンドロン酸は骨のハイドロキシアパタイトに強い親和性を持ち、ラットでは破骨細胞が存在する骨表面に選択的に分布した。アレンドロン酸は破骨細胞に取り込まれた後その活性を抑制することにより、骨吸収を減少させる。
１８．２　骨量減少に対する作用
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１８．３　骨石灰化に対する影響
アレンドロン酸ナトリウム水和物は、前記の骨量減少モデルにおいて１年以上の投与（ラット：１年、ヒヒ：２年）を行ったとき、骨量減少を抑制する投与量では骨石灰化障害を示唆する結果が得られていない。成長過程のラット（Ｓｃｈｅｎｋ評価系）において、骨吸収を抑制する投与量は骨石灰化を障害する投与量の約１／６０００であり、広い安全域が示されている。
１８．４　骨強度、骨折治癒過程に対する影響
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製造販売会社

帝人ファーマ

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