エポエチンアルファＢＳ注１５００シリンジ「ＪＣＲ」

禁忌

本剤の成分又は他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤に過敏症の患者。

効能・効果

１）．　透析施行中の腎性貧血。
２）．　未熟児貧血。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈透析施行中の腎性貧血〉本剤の投与は貧血症に伴う日常生活活動の支障が認められる患者に限定すること（なお、投与対象はヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値で３０％）未満を目安とする）。
５．２．　〈透析施行中の腎性貧血〉本剤の投与に際しては、腎性貧血であることを確認し、他の貧血症（失血性貧血、汎血球減少症、アルミニウム蓄積症等）には投与しないこと。
５．３．　〈未熟児貧血〉本剤の投与は未熟児貧血に限定すること（なお、投与対象はヘモグロビン濃度で１２ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値で３６％）未満を目安とし、また、未熟児貧血におけるヘモグロビン濃度の低下は急速であるため、未熟児貧血発症早期より本剤を投与することが望ましい）。

用法・用量

〈透析施行中の腎性貧血〉
投与初期は、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）［後続１］として、通常、成人、１回３０００国際単位を週３回、できるだけ緩徐に静脈内投与する。
貧血改善効果が得られたら、維持量として、通常、成人、１回１５００国際単位を週２～３回、あるいは１回３０００国際単位を週２回投与する。
貧血改善効果の目標値はヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値で３０％）前後とする。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、維持量での最高投与量は、１回３０００国際単位、週３回投与とする。
〈未熟児貧血〉
通常、エポエチンアルファ（遺伝子組換え）［後続１］として、１回２００国際単位／ｋｇを週２回皮下投与する。
ただし、未熟児早期貧血期を脱し、ヘモグロビン濃度が１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値で３０％）前後で臨床症状が安定したと考えられる場合は投与を中止すること。
なお、貧血症状の程度により適宜増減する。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　〈効能共通〉本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。
８．２．　〈透析施行中の腎性貧血〉腎性貧血にはショック等の反応を予測するため十分な問診をする（なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量を静脈内に注入し、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい）〔１１．１．１参照〕。
８．３．　〈透析施行中の腎性貧血〉本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的（投与初期には週１回、維持投与期には２週に１回程度）に観察し、腎性貧血の場合、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で１２ｇ／ｄＬ以上、あるいはヘマトクリット値で３６％以上を目安とする）にならないように十分注意すること（必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること）。
８．４．　〈透析施行中の腎性貧血〉本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症が報告されているので、血圧、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値等の推移に十分注意しながら投与し、特に、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値は徐々に上昇させるよう注意すること（また、投与中止後もヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が上昇する場合があるので、観察を十分行うこと）〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．５．　〈透析施行中の腎性貧血〉本剤投与により抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、本剤投与中に貧血の改善がない、あるいは貧血が悪化する場合等は抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆を疑うこと〔１１．１．４参照〕。
８．６．　〈透析施行中の腎性貧血〉本剤投与により高カリウム血症を認める場合があるので、腎性貧血では、食事管理を適切に行うこと。
８．７．　〈透析施行中の腎性貧血〉本剤投与によりシャントの閉塞や血液透析装置内の残血を認める場合があるので、シャントの血流量や血液透析装置内の血流量には十分注意すること（このような場合にはシャントの再造設、抗凝固剤の増量等の適切な処置をとること）。
８．８．　〈未熟児貧血〉未熟児貧血の場合、ショック等の反応を予測するため親・兄姉のアレルギー歴等について十分な問診をする（なお、投与開始時には本剤の少量を皮内に注入し異常反応の発現しないことを確認して投与することが望ましい）〔１１．１．１参照〕。
８．９．　〈未熟児貧血〉本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、未熟児貧血の場合、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で１３ｇ／ｄＬ以上あるいはヘマトクリット値で３９％以上を目安とする）にならないように十分注意すること（必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること）。
８．１０．　〈未熟児貧血〉本剤投与により血圧上昇を認める場合があるので、血圧、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値等の推移に十分注意しながら投与すること〔９．１．２参照〕。
９．１．１．　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者：観察を十分に行うこと（血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある）〔１１．１．３参照〕。
９．１．２．　高血圧症の患者：血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれるおそれがある〔８．４、８．１０、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　薬物過敏症の既往歴のある患者。
９．１．４．　アレルギー素因のある患者。
９．１．５．　脳室内出血を有する未熟児及び脳実質内出血を有する未熟児：脳内出血を増悪する可能性がある。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（じん麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）があらわれることがある〔８．２、８．８参照〕。
１１．１．２．　高血圧性脳症、脳出血（いずれも頻度不明）：急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血があらわれることがある〔８．４、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）〔９．１．１参照〕。
１１．１．４．　赤芽球癆（頻度不明）：抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（また、他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤への切替えは避けること）〔８．５参照〕。
１１．１．５．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（０．１～５％未満）血圧上昇、（０．１％未満）動悸。
２）．　皮膚：（０．１～５％未満）皮膚そう痒感、（０．１％未満）発疹、（頻度不明）ざ瘡。
３）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（０．１％未満）ビリルビン上昇、（頻度不明）肝機能異常。
４）．　消化器：（０．１～５％未満）嘔気・嘔吐、（０．１％未満）食欲不振、下痢、（頻度不明）腹痛。
５）．　感覚器系：（０．１～５％未満）頭痛、発熱、（０．１％未満）熱感・ほてり感、全身倦怠感、関節痛、筋肉痛、不眠、（頻度不明）めまい、口内苦味感。
６）．　血液：（０．１～５％未満）好酸球増多、＊顆粒球減少、＊血小板増多［＊：未熟児貧血での報告］、（頻度不明）白血球増多。
７）．　その他：（０．１～５％未満）血清カリウム上昇、＊くる病［＊：未熟児貧血での報告］、（０．１％未満）ＢＵＮ上昇、尿酸上昇、クレアチニン上昇、浮腫、（頻度不明）眼底出血（網膜動脈血栓症、網膜静脈血栓症等）、脾腫増大、鼻出血。
発現頻度は使用成績調査を含む。

高齢者

本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること（一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で、胎仔発育遅延・出生仔発育遅延が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行、並びに出生仔発育遅延が報告されている）。

小児等

新生児、乳児、幼児又は小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意他剤との混注は行わないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。またバックストップは、投与終了後まで外さないこと。
２０．１．　できるだけ使用直前までピロー包装からシリンジを取り出さないこと。外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　シリンジ先端部のフィルム・チップキャップが外れている、またはシリンジの破損等の異常が認められるときは使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　エリスロポエチン製剤を投与した未熟児貧血患児において、因果関係は認められないものの未熟児網膜症の発症に関与することを示唆する報告がある。
１５．１．２．　心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を１４ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値４２％）に維持＜本邦では承認外＞した群では、１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値３０％）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある。
１５．１．３．　保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を１３．５ｇ／ｄＬに設定＜本邦では承認外＞した患者では、１１．３ｇ／ｄＬに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある。
１５．１．４．　２型糖尿病の保存期慢性腎臓病で腎性貧血を合併している患者において、目標ヘモグロビン濃度を１３．０ｇ／ｄＬに設定＜本邦では承認外＞して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が９．０ｇ／ｄＬを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある。
１５．１．５．　がん化学療法又は放射線療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間短縮が認められたとの報告がある。
１５．１．６．　放射線療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は腫瘍局所再発のリスクが増加したとの報告がある。
１５．１．７．　プラセボを投与されたがん化学療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある。
１５．１．８．　がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験で、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
〈本剤〉
（１）健康成人への静脈内投与
健康成人男性に本剤３００、１５００及び３０００国際単位（以下ＩＵ）を単回静脈内投与したとき、血漿中濃度は投与量に依存して増大した。また、血漿中濃度は緩徐に減少し、３００ＩＵ投与では投与２４時間後に、１５００及び３０００ＩＵ投与では投与４８時間後にほぼ投与前値に復した。
また、投与７２時間後までの尿中排泄率は３００、１５００及び３０００ＩＵ投与でそれぞれ０．３７、０．８８及び１．７８％であった。
健康成人男性における単回静脈内投与時の血漿中エリスロポエチン濃度推移（平均値±標準偏差）

健康成人男性における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

（２）透析施行中の腎性貧血患者への静脈内投与
血液透析施行中の腎性貧血患者に本剤１５００及び３０００ＩＵを単回静脈内投与したとき、血漿中濃度はいずれの用量においても１相性の消失パターンで推移し、いずれの用量においてもエスポー注射液と同様の推移を示した。
透析施行中の腎性貧血患者における単回静脈内投与時の血漿中エリスロポエチン濃度推移（平均値±標準偏差）

透析施行中の腎性貧血患者における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

（３）健康成人への皮下投与
健康成人男性に本剤１５００及び３０００ＩＵを単回皮下投与したとき、血漿中濃度はいずれの用量においてもエスポー注射液と同様の推移を示した。
健康成人男性における単回皮下投与時の血漿中エリスロポエチン濃度推移（平均値±標準偏差）

健康成人男性における単回皮下投与時の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

〈エスポー注射液〉
（４）健康成人
健康成人男性７例に３００ＩＵを単回静脈内投与したときの血漿中濃度は、投与後、ｔ１／２　０．４時間及び７．０時間の２相性の消失を示した。
エスポー及びプラセボを静脈内投与したときの血漿中濃度推移

（５）透析施行中の腎不全患者
透析施行中の腎不全患者１１例に３００ＩＵを単回静脈内投与したときの血漿中濃度は、健康成人とほぼ同様の推移を示し、ｔ１／２は６．０時間であった。１５００ＩＵ（８例）又は３０００ＩＵ（１２例）を静脈内投与したときのｔ１／２はそれぞれ５．９時間又は７．５時間であり、投与量の増加に伴い血漿中からの消失はやや緩やかとなった。
エスポーを静脈内投与したときの血漿中濃度推移

（６）未熟児
極小未熟児３例に２００ＩＵ／ｋｇを単回皮下投与したとき、Ｃｍａｘは４３４．０ｍＩＵ／ｍＬを示し、ｔ１／２は１０．４時間であった。
エスポーを皮下投与したときの血清中濃度推移

１６．３　分布
〈エスポー注射液〉
１６．３．１　組織移行性
（１）静脈内投与
雄性ラットに１２５Ｉ‐エポエチン　アルファ　６０ＩＵ／ｋｇを静脈内投与したとき、骨髄、甲状腺、血液、腎臓、脾臓、肺、肝臓及び副腎に高い放射能が認められた。
（２）皮下投与
雄性ラットに１２５Ｉ‐エポエチン　アルファ　２００ＩＵ／ｋｇを皮下投与したとき、骨髄、脾臓、腎臓及び血漿に高い放射能が認められた。
１６．５　排泄
〈エスポー注射液〉
健康成人男性７例に３００ＩＵを単回静脈内投与したとき、投与後２４時間までに投与量の０．８８％が尿中へ排泄された。
極小未熟児２例に２００ＩＵ／ｋｇを皮下投与したとき、投与後４８時間までに投与量の０．１８％が排泄された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈本剤〉
〈透析施行中の腎性貧血〉
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
血液透析施行中の腎性貧血患者３２９例（本剤群１６６例、エスポー注射液群１６３例）を対象とした二重盲検比較試験において、本剤又はエスポー注射液を２４週間静脈内投与した結果、主要評価項目であるヘモグロビン濃度変化量は、本剤群０．１３±０．７３ｇ／ｄＬ（平均値±標準偏差、以下同様）、エスポー注射液群０．０８±０．８１ｇ／ｄＬ、変化量の差は０．０５ｇ／ｄＬ（両側９５％信頼区間：－０．１２、０．２２）であり、両側９５％信頼区間が同等性の許容域（－０．５ｇ／ｄＬ以上０．５ｇ／ｄＬ以下）の範囲内であったことから、本剤とエスポー注射液の同等性が検証され、本剤の１回１５００又は３０００ＩＵの週２～３回投与は、エスポー注射液の同用量と同等の貧血改善効果を有することが確認された。
副作用発現頻度は本剤投与群で２３．５％（３９／１６６例）、エスポー注射液投与群で１５．３％（２５／１６３例）であった。本剤投与群で発現した主な副作用は血圧上昇６例（３．６％）及び好酸球増多４例（２．４％）であった。
透析施行中の腎性貧血患者におけるヘモグロビン濃度推移（平均値±標準偏差）

１７．１．２　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
血液透析施行中の腎性貧血患者１４３例を対象とした長期投与試験において、本剤投与により長期に亘り安定した貧血改善維持効果が確認された。
副作用発現頻度は２３．８％（３４／１４３例）であった。主な副作用は血圧上昇８例（５．６％）、頭痛、高血圧及びそう痒症各３例（２．１％）であった。
〈エスポー注射液〉
〈透析施行中の腎性貧血〉
１７．１．３　国内一般臨床試験及び国内二重盲検比較試験
透析施行中の腎性貧血患者６５０例に対して、エポエチン　アルファ（遺伝子組み換え）注射剤１５００～３０００ＩＵを毎透析終了時に静脈内投与したとき、貧血改善効果は６０２例に認められ、その有効率は９２．６％であった。
８週間投与におけるヘマトクリットの上昇は１５００ＩＵ投与群で平均６．４％、３０００ＩＵ投与群で平均８．４％であった。
腎性貧血の改善に伴い自他覚症状（動悸、息切れ、皮膚粘膜の蒼白など）の改善が認められた。
〈未熟児貧血〉
１７．１．４　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
未熟児貧血患児７２例に対して、エポエチン　アルファ（遺伝子組み換え）注射剤２００ＩＵ／ｋｇを週２回皮下投与したとき、貧血改善効果は６２例に認められ、その有効率は８６．１％であり、最低ヘモグロビン濃度低下抑制効果及び輸血回避効果が認められた。
各試験の副作用発現頻度は次のとおりであった。
・国内後期第ＩＩ相試験における副作用の発現は認められなかった。
・国内第ＩＩＩ相非盲検比較試験の副作用発現頻度は２．８％（１／３６例）であった。認められた副作用は、血圧上昇であった。
・国内第ＩＩＩ相一般臨床試験の副作用発現頻度は３．８％（１／２６例）であった。認められた副作用は、血圧上昇であった。
１７．３　その他
〈エスポー注射液〉
１７．３．１　輸血量に及ぼす影響
国内第ＩＩ相試験から移行した透析施行中の腎性貧血患者を対象とした長期投与試験において、エポエチン　アルファ（遺伝子組み換え）注射剤投与開始前３ヵ月と試験期間４８週の輸血量を比較した結果、輸血を受けていた症例は４０例から６例に減少し、総輸血量も２３６単位から２０単位に減少した。

１８．１　作用機序
本剤は、主に骨髄中の赤芽球系前駆細胞に発現しているｈＥＰＯ受容体に結合し、赤血球への分化・増殖を促進する。
１８．２　エリスロポエチン受容体への作用
〈本剤〉
１８．２．１　ヒトエリスロポエチン受容体発現細胞であるＢａＦ／ＥＰＯＲ細胞を用いた受容体結合試験において、本剤はヒトエリスロポエチン受容体に対して高い親和性を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　ヒトエリスロポエチン依存性増殖能を示すＢａＦ／ＥＰＯＲ細胞において、濃度依存的な細胞増殖作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、ヒト骨髄赤芽球系前駆細胞において、後期赤芽球前駆細胞（ＣＦＵ‐Ｅ）及び前期赤芽球前駆細胞（ＢＦＵ‐Ｅ）のコロニー数を濃度依存的に増加させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　正常及び病態モデル動物に対する作用
〈本剤〉
１８．３．１　正常ラットへの単回静脈内及び単回皮下投与により網状赤血球数を用量依存的に増加させた。また、週３回の３週間静脈内投与により持続的にヘモグロビン濃度を上昇させた。
１８．３．２　５／６腎臓摘出により作製した腎性貧血モデルラットにおいて、週３回の３週間静脈内投与により持続的にヘモグロビン濃度を上昇させた。
１８．４　造血作用
〈エスポー注射液〉
エポエチン　アルファ（遺伝子組み換え）注射剤を正常ラットに静脈内投与したとき、用量及び投与回数に依存して顕著な造血効果が認められた。
また、部分腎摘出ラット、ゲンタマイシン誘導腎障害ラット及び遺伝性嚢胞腎マウスを用いた腎性貧血モデルで、エポエチン　アルファ（遺伝子組み換え）注射剤の静脈内投与により、顕著な貧血改善が認められた。

製造販売会社

ＪＣＲファーマ

販売会社

キッセイ薬品