イバンドロン酸静注１ｍｇシリンジ「サワイ」

禁忌

２．１．　本剤の成分又は他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　低カルシウム血症の患者〔８．１、１１．１．５参照〕。
２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

骨粗鬆症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。

用法・用量

通常、成人にはイバンドロン酸として１ｍｇを１カ月に１回、静脈内投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤はできるだけ緩徐に静脈内投与すること。
７．２．　本剤は月１回投与する薬剤であり、本剤の投与が予定から遅れた場合は可能な限り速やかに投与を行い、以後、その投与を基点とし、１カ月間隔で投与すること。

生殖能を有する者

８．１．　低カルシウム血症や骨・ミネラル代謝障害がある場合には、本剤投与前にあらかじめ治療すること〔２．２、１１．１．５参照〕。
８．２．　本剤投与中は、必要に応じてカルシウム及びビタミンＤを補給すること。また、本剤投与後は、一過性血清カルシウム値低下する可能性があるので、血清カルシウム値には注意すること。
８．３．　ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。
また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔１１．１．２参照〕。
８．４．　ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告があり、これらの報告では、耳感染や耳外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること〔１１．１．３参照〕。
８．５．　ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数カ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔１１．１．４参照〕。
９．２．１．　高度の腎障害のある患者（１）．　高度腎障害のある患者：排泄が遅延するおそれがある〔１６．６．１参照〕。
（２）．　高度の腎障害のある患者：国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が８ｍｇ／ｄＬ未満）のリスクが増加したとの報告がある〔１１．１．５参照〕。
妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。
ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない）。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応（頻度不明）：投与に際しては、適切な処置のとれる準備をしておくこと。なお、海外では死亡に至った例も報告されている。
１１．１．２．　顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）〔８．３参照〕。
１１．１．３．　外耳道骨壊死（頻度不明）〔８．４参照〕。
１１．１．４．　大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．５．　低カルシウム血症（頻度不明）：痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、ＱＴ延長等を伴う低カルシウム血症が認められることがある〔２．２、８．１、９．２．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　消化器：（１～５％未満）胃炎、（１％未満）胃不快感、下痢、逆流性食道炎、便秘、食欲不振、（頻度不明）悪心、嘔吐。
２）．　精神神経系：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）感覚異常、めまい。
３）．　肝臓：（１％未満）肝機能異常［ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇等］。
４）．　皮膚：（１％未満）発疹、蕁麻疹、（頻度不明）多形紅斑、水疱性皮膚炎。
５）．　眼：（１％未満）結膜炎、（頻度不明）ぶどう膜炎、強膜炎、上強膜炎。
６）．　筋・骨格系：（１～５％未満）背部痛、筋肉痛、関節痛、骨痛、（１％未満）関節炎、筋骨格硬直、四肢痛。
７）．　その他：（１～５％未満）倦怠感、注射部位反応（注射部位腫脹、注射部位疼痛、注射部位紅斑等）、＊インフルエンザ様症状［＊：主に初回投与時に、投与３日以内に発現し７日以内に回復する一過性急性期反応と呼ばれる症状（背部痛、筋肉痛、関節痛、骨痛、頭痛、倦怠感等）を発現することがある］、（１％未満）疼痛、ほてり（熱感等）、高血圧、発熱、胸痛、尿検査異常（尿中血陽性等）、浮腫（末梢浮腫、顔面浮腫等）、上気道感染（鼻咽頭炎等）、貧血、（頻度不明）喘息増悪。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること）、他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物死亡等がみられている〔２．３参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（母動物（ラット）へ投与した場合、乳汁中に移行することが示されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　本剤は静脈内注射にのみ使用すること。静脈内投与以外の経路から投与すると組織障害を起こすおそれがある。
１４．１．２．　カルシウムを含有する溶液又はマグネシウムを含有する溶液と混合しないこと（カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して錯体を形成することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報若齢イヌ（６カ月間静脈内投与毒性試験及び１年間経口投与毒性試験）において、骨端成長帯骨基質壊死が認められた。イヌ６カ月間静脈内投与毒性試験ではイバンドロン酸として０．３ｍｇ／ｋｇ（月２回）の用量まで骨基質の壊死は認められず、当該用量（無毒性量）における曝露量（ＡＵＣ０－２４ｈ）は、ヒトにイバンドロン酸として１ｍｇ（月１回）を静脈内投与した際の曝露量の約５．６倍に相当した。なお、骨基質の壊死は、骨端線閉鎖した成熟動物には認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性にイバンドロン酸として０．１２５、０．２５又は０．５ｍｇを単回静脈内投与注）したときの薬物動態パラメータは次記のとおりであり、血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）は投与量に比例して増加し、血中半減期（ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）及び腎クリアランス（ＣＬｒ）は投与量に依存せずほぼ一定であった。
健康成人男性に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差、Ｎ＝８）
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
閉経後骨減少女性にイバンドロン酸として０．２５、０．５、１又は２ｍｇを１３週間隔で２回静脈内投与注）したときの初回投与時の薬物動態パラメータは次記のとおりであった。血清中未変化体濃度推移は初回投与と２回目投与で同様であり、ＡＵＣｉｎｆは投与量に比例して増加し、ｔ１／２、ＣＬｔｏｔ及びＣＬｒは投与量に依存せずほぼ一定であった。
閉経後骨減少女性に反復静脈内投与したときの初回投与時の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差、Ｎ＝１０）
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ヒト血清蛋白結合率は、イバンドロン酸濃度が５ｎｇ／ｍＬのとき９０％であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、イバンドロン酸ナトリウム水和物をヒト肝ミクロソーム中でインキュベートした場合、代謝物の生成は認められなかった。
１６．４．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、イバンドロン酸ナトリウム水和物はヒト肝ミクロソームの７種類のＣＹＰ酵素分子種（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４）に対して阻害作用を示さなかった。
１６．５　排泄
閉経後骨減少女性にイバンドロン酸として０．２５、０．５、１又は２ｍｇを静脈内投与注）したとき、７２時間までの尿中未変化体排泄率は４７．０～６４．６％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎障害時の薬物動態
クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）が９０ｍＬ／ｍｉｎを超える健康成人、ＣＬｃｒが４０～７０ｍＬ／ｍｉｎ及び３０ｍＬ／ｍｉｎ未満の腎障害患者にイバンドロン酸として０．５ｍｇを静脈内投与注）したときのＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘ（Ｃ５ｍｉｎ）は次記のとおりであり、腎機能の低下に伴った上昇を示し、ＣＬｒはＣＬｃｒと比例した（外国人データ）。［９．２．１参照］
健康成人及び腎障害患者に静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
→図表を見る（PDF）

注）承認された用法・用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として１ｍｇを１カ月に１回、静脈内投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
６０歳以上の原発性骨粗鬆症患者を対象にした無作為化二重盲検群間比較試験（被験薬群は、イバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤０．５ｍｇ注）及びイバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤１ｍｇ）において、３年間の非外傷性椎体骨折発生頻度の生命表法による推定値（９５％信頼区間）は、イバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤１ｍｇ群（イバンドロン酸として１ｍｇを１カ月に１回静脈内投与、３８２例うち男性２８例）及び対照群（リセドロン酸ナトリウムとして２．５ｍｇを連日経口投与、３７６例うち男性３３例）で、それぞれ１６．０７％（１２．１９～１９．９４％）及び１７．５８％（１３．５５～２１．６２％）であった。非外傷性椎体骨折発生頻度の層別Ｃｏｘ回帰分析による対照群に対するイバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤１ｍｇ群のハザード比（９０％信頼区間）は０．８８（０．６５～１．２０）であり、イバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤の対照薬に対する非劣性が証明された（非劣性限界値１．５５）。
３年後の腰椎骨密度変化率の平均値（９５％信頼区間）は、イバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤１ｍｇ群９．０２％（８．３２～９．７２％）及び対照群７．６１％（６．９２～８．３０％）で、３年後の大腿骨近位部骨密度変化率の平均値（９５％信頼区間）は、イバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤１ｍｇ群３．０９％（２．６８～３．５１％）及び対照群２．０２％（１．５８～２．４５％）であった。
副作用発現頻度は、安全性評価対象例において、イバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤１ｍｇ群で２５．１％（１０３／４１１例）、対照群で２０．４％（８３／４０６例）であった。主な副作用は背部痛で、イバンドロン酸ナトリウム水和物注射剤１ｍｇ群で２．９％（１２／４１１例）、対照群で１．２％（５／４０６例）であった。
注）承認された用法・用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として１ｍｇを１カ月に１回、静脈内投与する。」である。

１８．１　作用機序
イバンドロン酸は、骨基質であるハイドロキシアパタイトに対する高い親和性を有しており、投与後骨に分布する。破骨細胞に取り込まれた後ファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害し、これにより破骨細胞の機能を抑制することで骨吸収抑制作用を示すと考えられる。
１８．２　骨吸収抑制作用
ウサギ破骨細胞培養系を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、破骨細胞が象牙切片に形成する吸収窩を減少させる。
１８．３　骨粗鬆症モデル動物における作用
１８．３．１　ラット卵巣摘除モデルにおいて、１２カ月間連日皮下投与したとき、骨密度及び骨強度の低下を用量依存的に抑制した。また、１２カ月間間欠（２５日に１回）皮下投与したときにも、骨密度及び骨強度の低下を抑制した。
１８．３．２　カニクイザル卵巣摘除モデルにおいて、１６カ月間間欠（３０日に１回）静脈内投与したとき、骨密度及び骨強度の低下を抑制し、骨密度と骨強度には正の相関が認められた。また、血清・尿中の骨代謝マーカー（血清骨型アルカリホスファターゼ、血清オステオカルシン、尿中Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ‐テロペプチド、尿中デオキシピリジノリン）の上昇を抑制した。
１８．４　骨石灰化に及ぼす影響
１８．４．１　成長期ラットにおいて、７日間連日皮下投与したとき、イバンドロン酸として４７８０μｇ／ｋｇ（１０００μｇＰ／ｋｇ注１）：骨量増加作用を示す用量の約１００倍）の用量まで、骨石灰化過程の障害は認められなかった注２）。
１８．４．２　イヌ卵巣・子宮摘除モデルにおいて、イバンドロン酸として１００μｇ／ｋｇ（骨量減少抑制作用を示す用量の約１００倍）の用量まで、類骨幅の増加や石灰化速度の低下は認められなかった注３）。
１８．４．３　カニクイザル卵巣摘除モデルにおいて、骨量減少抑制作用を示す３０及び１５０μｇ／ｋｇ（イバンドロン酸としての用量：１６カ月間間欠（３０日に１回）静脈内投与）では、類骨幅の増加は認められなかった。
注１）分子内に含まれるリン原子の重量をもとにした重量表示
注２）４７８０μｇ／ｋｇの用量では、脛骨骨幹端の成長板直下に骨基質添加の抑制に基づくと考えられる低石灰化領域が認められた。
注３）投与前値との比較
１８．５　骨折修復に及ぼす影響
骨髄除去及び骨欠損孔作製イヌ骨折モデルに、イバンドロン酸として１μｇ／ｋｇの用量を３６週間連日皮下投与したとき、骨髄除去大腿骨皮質骨における骨単位数及び脛骨骨欠損孔における仮骨形成に影響は認められなかった。

製造販売会社

沢井製薬

販売会社