トルツ皮下注８０ｍｇオートインジェクター

警告

１．１．　本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される症例のみに使用すること。
本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことを含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること〔２．２、８．１、８．２、８．５、９．１．２、１５．１．２参照〕。
１．２．　重篤な感染症ウイルス、細菌及び真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．３．　本剤の治療を開始する前に、適応疾患の既存治療の適用を十分に勘案すること〔５．１－５．３参照〕。

禁忌

２．１．　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．２、９．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴を有する患者。

効能・効果

既存治療で効果不十分な次記疾患：１）尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、２）強直性脊椎炎、Ｘ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉次のいずれかを満たす患者に投与すること［１）光線療法を含む既存の全身療法（生物製剤を除く）で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の１０％以上に及ぶ患者、２）難治性の皮疹、関節症状又は膿疱を有する患者］〔１．３参照〕。
５．２．　〈強直性脊椎炎〉過去の治療において、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症剤等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．３参照〕。
５．３．　〈Ｘ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎〉過去の治療において、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症剤等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状及び炎症の客観的徴候が認められる場合に投与すること〔１．３参照〕。

用法・用量

〈尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として初回に１６０ｍｇを皮下投与し、２週後から１２週後までは１回８０ｍｇを２週間隔で皮下投与し、以降は１回８０ｍｇを４週間隔で皮下投与する。
なお、１２週時点で効果不十分な場合には、１回８０ｍｇを２週間隔で皮下投与できる。
〈強直性脊椎炎、Ｘ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎〉
通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として１回８０ｍｇを４週間隔で皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤による治療反応は、通常投与開始から２０週以内に得られるため、２０週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。
７．２．　〈効能共通〉本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
７．３．　〈尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉投与開始から１２週以降に２週間隔投与で治療反応が得られた場合は、４週間隔投与への変更を検討すること。なお、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症の場合、４週間隔投与へ変更後に効果不十分となった患者に対する投与間隔短縮の有効性は確立していない。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、９．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加えインターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。
なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔１．１、２．２、９．１．２参照〕。
８．３．　本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。
８．４．　他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
８．５．　臨床試験において皮膚悪性腫瘍及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．２参照〕。
８．６．　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。
自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、自己投与の適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や、自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。更に、オートインジェクターの安全な廃棄方法に関する指導を行い、使用済みのオートインジェクターを廃棄する容器等を提供すること。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：症状を悪化させるおそれがある〔１．２、２．１、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　結核の既往歴を有する又は結核感染が疑われる患者。
（１）．　結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある〔８．２参照〕。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること〔１．１、２．２、８．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。
９．１．３．　炎症性腸疾患の患者：炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎）の患者に投与する場合は観察を十分に行うこと（症状を悪化させるおそれがある）〔１１．１．４参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な感染症（０．４％）：ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある（重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと）〔１．２、２．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　重篤な過敏症反応（０．１％）：アナフィラキシー（血管浮腫、蕁麻疹等）等の重篤な過敏症反応があらわれることがある。
１１．１．３．　好中球数減少（０．６％）。
１１．１．４．　炎症性腸疾患（０．４％）〔９．１．３参照〕。
１１．１．５．　間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎が報告されているので、咳嗽、呼吸困難、発熱等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症：（１～１０％未満）上気道感染（鼻咽頭炎、上気道感染）、白癬感染、（１％未満）口腔カンジダ症、鼻炎、結膜炎、インフルエンザ、食道カンジダ症。
２）．　呼吸器：（１％未満）口腔咽頭痛。
３）．　消化器：（１％未満）悪心。
４）．　皮膚：（１％未満）蕁麻疹。
５）．　注射部位：（１０％以上）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位疼痛等）。

高齢者

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（また、本剤はカニクイザルにおいて胎仔への移行が報告されているが、胎仔・出生仔に毒性及び催奇形性は認められなかった）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトの乳汁への移行や授乳された乳児の血液中への移行の有無は不明であるが、カニクイザルでは乳汁への移行が認められた）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意投与３０分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温に戻しておくことが望ましい。
１４．２．　薬剤投与時の注意投与時は次の点を注意すること。
・　注射部位は、大腿部、腹部又は上腕部が望ましい。同じ部位の中で繰り返し注射する場合、毎回注射する箇所を変更すること。また、皮膚が敏感な部位、傷・発赤・硬結がある部位、乾癬の部位には注射しないこと。
・　本剤は１回使用の製剤であり、再利用しないこと。
・　１６０ｍｇを投与する場合は８０ｍｇオートインジェクターを２本皮下投与すること。
２０．１．　凍結を避けること。凍結した場合は使用しないこと。
２０．２．　光の影響を防ぐために、本剤は外箱に入れた状態で遮光保存すること。
２０．３．　激しく振とうしないこと。
２０．４．　室温で保存する場合は３０℃を超えない場所で保存し、５日以内に使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　免疫原性（１）．　乾癬患者を対象とした第３相臨床試験において、８０ｍｇを２週間隔で投与した１２週までに患者の９．０％（１０３／１１５０例）に抗イキセキズマブ抗体が認められ、また、１２週までイキセキズマブを投与され、レスポンダー（１２週時にｓＰＧＡスコアが０又は１の患者）と判断された患者のうち、再割り付け後、１２週以降に８０ｍｇを４週間隔で投与した患者の１７．３％（５７／３３０例）に抗イキセキズマブ抗体が認められた（イキセキズマブを投与された患者の約１％（２５／２２９３例）に中和抗体が確認され、イキセキズマブ血中濃度低下及び効果の減弱との関連が認められた）。
（２）．　日本人の乾癬患者を対象とした長期投与試験において、抗イキセキズマブ抗体は１２週までには認められず、１２週以降に患者の１１．０％（１０／９１例）に認められたが、中和抗体は確認されなかった。
（３）．　乾癬患者を対象とした第３相臨床試験において、８０ｍｇを２週間隔で投与した５２週までに患者の１３．９％（８４／６０６例）に抗イキセキズマブ抗体が認められた。イキセキズマブを投与された患者の約１％（６／６０６例）に中和抗体が確認され、イキセキズマブ血中濃度の低下傾向が認められた。
（４）．　強直性脊椎炎患者を対象とした第３相臨床試験において、８０ｍｇを４週間隔で投与した１６週までに患者の５．２％（１０／１９４例）に抗イキセキズマブ抗体が認められ、１．５％（３／１９４例）に中和抗体が確認され、イキセキズマブ血中濃度低下傾向が認められた。
（５）．　Ｘ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者を対象とした第３相臨床試験において、８０ｍｇを４週間隔で投与した５２週までに患者の８．９％（５／５６例）に抗イキセキズマブ抗体が認められ、中和抗体は確認されなかったが、母集団薬物動態解析より、抗イキセキズマブ抗体陽性例においてイキセキズマブ血中濃度低下傾向が認められた。
１５．１．２．　悪性腫瘍発現頻度（１）．　乾癬患者を対象とした国際共同試験の併合解析の結果（延べ投与例数：４２０４例、総曝露期間：４７２９．７人年）、本剤投与群において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．５／１００人年（発現割合：０．５％、２３／４２０４例）であった（悪性腫瘍の発現率は、一般の乾癬患者で報告されている発現率（１．１４／１００人年［９５％信頼区間：１．０７，１．２０］）と同程度であった）、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．５／１００人年（発現割合：０．５％、２３／４２０４例）であった。
（２）．　強直性脊椎炎患者を対象とした国際共同試験の併合解析の結果（延べ投与例数：６４１例、総曝露期間：７４９．６人年）、本剤投与群において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．４／１００人年（発現割合：０．５％、３／６４１例）であった。悪性腫瘍の発現率は、一般の脊椎関節炎患者で報告されている発現率（１．０５／１００人年［９５％信頼区間：０．９４，１．１７］）と同程度であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。
（３）．　Ｘ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者を対象とした国際共同試験の本剤投与群（１９８例、総曝露期間：１４３．５人年）において、悪性腫瘍の発現は認められなかった。
〔１．１、８．５参照〕。
１５．１．３．　尋常性乾癬、膿疱性乾癬及び乾癬性紅皮症において、免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
外国人乾癬患者に本剤１６０ｍｇをオートインジェクター又はシリンジで単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図１及び表１に示す。外国人乾癬患者に本剤１６０ｍｇを皮下投与したとき、血清中イキセキズマブ濃度は約４日で最高値に達した。
図１）外国人乾癬患者に本剤１６０ｍｇをオートインジェクター又はシリンジで単回皮下投与したときの血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

表１）外国人乾癬患者にイキセキズマブ１６０ｍｇをオートインジェクター又はシリンジで単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
日本人乾癬患者に本剤の１６０ｍｇを開始用量とし、２週目より８０ｍｇを２週間隔、１２週以降、８０ｍｇを４週間隔で皮下投与したときのトラフ濃度は表２のとおりであった。
表２）日本人乾癬患者におけるイキセキズマブ濃度
→図表を見る（PDF）

日本人乾癬患者（９例）に本剤の１６０ｍｇを開始用量とし、２週目より８０ｍｇを２週間隔で皮下投与したときの定常状態（投与２４週時）のトラフ濃度の幾何平均値（変動係数％）は１１．４μｇ／ｍＬ（６１％）であった。
強直性脊椎炎患者（４２例）に本剤８０ｍｇを４週間隔で皮下投与したときの定常状態（投与１６週時）のトラフ濃度の幾何平均値（変動係数％）は３．４８μｇ／ｍＬ（５７％）であった。
日本人のＸ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者３例に本剤８０ｍｇを４週間隔で皮下投与したときの定常状態（投与１６週時）のトラフ濃度の幾何平均値（変動係数％）は２．５０μｇ／ｍＬ（４２％）であった。
１６．１．３　母集団薬物動態解析
母集団薬物動態解析より局面型皮疹を有する乾癬患者のクリアランスは０．０１６１Ｌ／ｈｒ、分布容積は７．１１Ｌ、半減期は約１３日と推定された。局面型皮疹を有する乾癬患者に本剤の１６０ｍｇを開始用量とし、２週目より８０ｍｇを２週間隔で皮下投与したときの、母集団薬物動態解析に基づく投与１０～１２週時の薬物動態パラメータの推定値は、表３のとおりであった。
表３）母集団薬物動態解析から得られた推定値
→図表を見る（PDF）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（ＵＮＣＯＶＥＲ‐１）
中等症又は重症の局面型皮疹を有する乾癬患者１２９６例（局面型皮疹の病変が体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上、かつＰＡＳＩスコアが１２以上。日本人３３例、うち尋常性乾癬３０例、乾癬性関節炎患者３例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）１６０ｍｇを初回に投与し、その後は８０ｍｇを２週間隔又は４週間隔注４）で皮下投与した（導入投与期間：０～１２週時）。導入投与期間（０～１２週時）でイキセキズマブを投与され、レスポンダー（１２週時にｓＰＧＡスコアが０又は１の被験者）と判断された患者を、１２週時にイキセキズマブ８０ｍｇ４週間隔投与群、８０ｍｇ１２週間隔投与群注４）、プラセボ投与群のいずれかに１：１：１の比率で再無作為化し投与した（維持投与期間：１２～６０週時）。
１２週後のＰＡＳＩスコアがベースラインから７５％以上、９０％以上又は１００％改善した患者の割合（以下、それぞれＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００）を表１に示す。本剤投与群における１２週後のＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０及びＰＡＳＩ１００は、プラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。再割り付け群の６０週後のＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０及びＰＡＳＩ１００についても、同様の結果が認められた（表２参照）。
表１）１２週後のＰＡＳＩ７５、９０、１００達成率注１）
→図表を見る（PDF）

注４）本剤の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として初回に１６０ｍｇを皮下投与し、２週後から１２週後までは１回８０ｍｇを２週間隔で皮下投与し、以降は１回８０ｍｇを４週間隔で皮下投与する。なお、１２週時点で効果不十分な場合には、１回８０ｍｇを２週間隔で皮下投与できる。」である。
表２）６０週後のＰＡＳＩ７５、９０、１００達成率注５）
→図表を見る（PDF）

導入投与期間における有害事象の発現頻度は、本剤２週間隔投与及びプラセボでそれぞれ５９．４％及び４８．７％、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ１．４％及び１．２％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ２．３％及び１．４％であった。本剤２週間隔投与における主な副作用は、注射部位反応４０例（９．２％）、注射部位紅斑２７例（６．２％）であった。
表３）導入投与期間における有害事象の発現頻度
→図表を見る（PDF）

維持投与期間における本剤２週間隔投与／本剤４週間隔投与の有害事象の発現頻度は７９．８％、重篤な有害事象の発現頻度は５．９％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は３．４％であった。主な副作用は、鼻咽頭炎７例（５．９％）、注射部位反応４例（３．４％）であった。
表４）維持投与期間における有害事象の発現頻度
→図表を見る（PDF）

１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（ＩＸＯＲＡ‐Ｐ）
中等症又は重症の局面型皮疹を有する乾癬患者１２２７例（局面型皮疹の病変が体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上、かつＰＡＳＩスコアが１２以上。うち、乾癬性関節炎患者２１０例、日本人乾癬患者１６例を含む）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。イキセキズマブ（遺伝子組換え）１６０ｍｇを初回に投与し、その後は８０ｍｇを２週間隔、４週間隔、又は２週間隔への投与間隔短縮が可能な４週間隔で皮下投与した（治験薬投与期間：０～５２週時）。
本剤２週間隔投与群における５２週後のｓＰＧＡスコアが０又は１である患者の割合（以下、ｓＰＧＡ（０又は１））、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０及びＰＡＳＩ１００を表５に示す。
表５）５２週後の各評価指標の達成率注６）
→図表を見る（PDF）

１２週時でノンレスポンダー（ｓＰＧＡスコアが２以上の被験者）と判断された患者の本剤２週間隔投与群におけるｓＰＧＡ（０又は１）、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０及びＰＡＳＩ１００達成率を表６に示す。
表６）１２週時でノンレスポンダーと判断された患者の各評価指標の達成率（本剤２週間隔投与）注７）
→図表を見る（PDF）

本剤２週間隔投与群における５２週までの有害事象の発現頻度は７４．２％、重篤な有害事象の発現頻度は５．３％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は３．１％であった。主な副作用は、注射部位反応４６例（７．６％）、注射部位紅斑１８例（３．０％）であった。
表７）５２週までの有害事象の発現頻度
→図表を見る（PDF）

１７．１．３　国内第ＩＩＩ相非盲検長期投与試験（ＵＮＣＯＶＥＲ‐Ｊ）
中等症又は重症の局面型皮疹を有する乾癬患者（尋常性乾癬、乾癬性関節炎を含む）、乾癬性紅皮症患者及び膿疱性乾癬（汎発性）患者計９１例を対象とした５２週間非盲検長期投与試験を実施した。イキセキズマブ（遺伝子組換え）１６０ｍｇ初回投与後、８０ｍｇを１２週まで２週間隔で投与し、１２週以降５２週まで４週間隔で投与した。乾癬性紅皮症及び膿疱性乾癬患者における１２週後の全般改善度が「消失」又は「改善」の割合はそれぞれ１００％（８／８例）、１００％（５／５例）であった。その効果は５２週後まで持続し、それぞれ１００％（８／８例）、１００％（５／５例）であった。乾癬性関節炎患者における１２週後及び５２週後のＡＣＲ２０改善率注８）は、それぞれ８０．０％（４／５例）、１００．０％（５／５例）であった。
注８）ＡＣＲ２０における欠測値は、ノンレスポンダーとして取り扱った（Ｎｏｎ‐ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ　ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ、ＮＲＩ）。
５２週までの有害事象の発現頻度は８６．８％、重篤な有害事象の発現頻度は３．３％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は３．３％であった。主な副作用は、鼻咽頭炎８例（８．８％）、注射部位反応７例（７．７％）であった。
表８）５２週までの有害事象の発現頻度
→図表を見る（PDF）

１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（ＳＰＩＲＩＴ‐Ｐ１）
生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬による治療歴のない活動性乾癬性関節炎患者４１７例（腫脹関節及び圧痛関節数がそれぞれ３関節以上。日本人１２例を含む）を対象とした実薬及びプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）１６０ｍｇを初回に投与し、その後は８０ｍｇを２週間隔又は４週間隔注１２）で２４週まで皮下投与した。本剤投与群における１２週後及び２４週後のＡＣＲ２０改善率はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。
表９）１２週後及び２４週後のＡＣＲ２０改善率注９）
→図表を見る（PDF）

また、２４週後の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｔｏｔａｌ　Ｓｈａｒｐ　Ｓｃｏｒｅ、ｍＴＳＳ）で評価した結果、イキセキズマブ投与群（２週間隔投与群及び４週間隔投与群）のベースラインからの変化量はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に小さかった。
表１０）２４週後のｍＴＳＳにおけるベースラインからの変化量
→図表を見る（PDF）

２４週までの有害事象の発現頻度は、本剤２週間隔投与、本剤４週間隔投与及びプラセボでそれぞれ６５．７％、６６．４％及び４７．２％、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ２．９％、５．６％及び１．９％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ３．９％、１．９％及び１．９％であった。主な副作用は、本剤２週間隔投与では注射部位反応１５例（１４．７％）、注射部位紅斑１３例（１２．７％）、本剤４週間隔投与では注射部位反応１２例（１１．２％）、注射部位紅斑７例（６．５％）であった。
表１１）２４週までの有害事象の発現頻度
→図表を見る（PDF）

注１２）本剤の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として初回に１６０ｍｇを皮下投与し、２週後から１２週後までは１回８０ｍｇを２週間隔で皮下投与し、以降は１回８０ｍｇを４週間隔で皮下投与する。なお、１２週時点で効果不十分な場合には、１回８０ｍｇを２週間隔で皮下投与できる。」である。
〈強直性脊椎炎〉
１７．１．５　国際共同第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（ＣＯＡＳＴ‐Ｖ）
非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｔｉ‐ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｒｕｇｓ：ＮＳＡＩＤｓ）治療で効果不十分又は不忍容であった生物製剤による治療歴のない強直性脊椎炎患者３４１例（日本人７例を含む）を対象とした実薬及びプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）８０ｍｇ又は１６０ｍｇ注１３）を初回に投与し、その後は８０ｍｇを２週間隔注１３）又は４週間隔で１６週まで皮下投与した。本剤４週間隔投与群（初回投与８０ｍｇと１６０ｍｇの併合）における１６週後のＡＳＡＳ４０反応率及びＡＳＡＳ２０反応率はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。
注１３）本剤の強直性脊椎炎における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として１回８０ｍｇを４週間隔で皮下投与する。」である。
表１２）１６週後のＡＳＡＳ４０反応率及びＡＳＡＳ２０反応率（ＩＴＴ集団、ＮＲＩ）
→図表を見る（PDF）

本剤４週間隔投与を１６週以降継続したときの５２週時ＡＳＡＳ４０反応率及びＡＳＡＳ２０反応率は、それぞれ５５．１％（４３／７８例）及び６７．９％（５３／７８例）であり、長期投与による有効性の維持が示された。
１６週までの有害事象の発現頻度は、本剤４週間隔投与及びプラセボでそれぞれ４２．０％及び３９．５％、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ１．２％及び０％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はともに０％であった。主な副作用は、注射部位紅斑２例（２．５％）、上気道感染１例（１．２％）であった。
表１３）１６週までの有害事象の発現頻度
→図表を見る（PDF）

５２週までの本剤４週間隔投与による有害事象の発現頻度は７１．６％、重篤な有害事象の発現頻度は６．２％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は１．２％であった。主な副作用は、注射部位紅斑３例（３．７％）、注射部位反応３例（３．７％）、上咽頭炎３例（３．７％）であった。
１７．１．６　外国第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（ＣＯＡＳＴ‐Ｗ）
ＮＳＡＩＤｓ及びＴＮＦ阻害薬治療で効果不十分又は不忍容であった外国人強直性脊椎炎患者３１６例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）８０ｍｇ又は１６０ｍｇ注１６）を初回に投与し、その後は８０ｍｇを２週間隔注１６）又は４週間隔で１６週まで皮下投与した。本剤４週間隔投与群における１６週後のＡＳＡＳ４０反応率及びＡＳＡＳ２０反応率はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。
注１６）本剤の強直性脊椎炎における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として１回８０ｍｇを４週間隔で皮下投与する。」である。
表１４）１６週後のＡＳＡＳ４０反応率及びＡＳＡＳ２０反応率（ＩＴＴ集団、ＮＲＩ）
→図表を見る（PDF）

本剤４週間隔投与を１６週以降継続したときの５２週時ＡＳＡＳ４０反応率及びＡＳＡＳ２０反応率は、それぞれ３９．８％（３９／９８例）及び６１．２％（６０／９８例）であり、長期投与による有効性の維持が示された。
１６週までの有害事象の発現頻度は、本剤４週間隔投与及びプラセボでそれぞれ６４．０％及び４９．０％、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ３．５％及び４．８％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ８．８％及び１．９％であった。主な副作用は、上気道感染６例（５．３％）、注射部位疼痛４例（３．５％）であった。
表１５）１６週までの有害事象の発現頻度
→図表を見る（PDF）

５２週までの本剤４週間隔投与による有害事象の発現頻度は８６．０％、重篤な有害事象の発現頻度は５．３％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は１２．３％であった。主な副作用は、上気道感染１０例（８．８％）、注射部位疼痛４例（３．５％）、上咽頭炎４例（３．５％）であった。
〈Ｘ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎〉
１７．１．７　国際共同第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（ＣＯＡＳＴ‐Ｘ）
生物製剤による治療歴がなく、ＮＳＡＩＤｓ治療で効果不十分又は不忍容であったＸ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者３０３例（日本人１６例を含む）（ＢＡＳＤＡＩ総スコアが４以上、全般背部痛のＮＲＳスコアが４以上、かつＣＲＰ５ｍｇ／Ｌ超又はＭＲＩ画像所見上の仙腸関節炎が認められる）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）８０ｍｇ又は１６０ｍｇ注１９）を初回に投与し、その後は８０ｍｇを２週間隔注１９）又は４週間隔で５２週まで皮下投与した。本剤４週間隔投与群（初回投与８０ｍｇと１６０ｍｇの併合）における１６週後のＡＳＡＳ４０反応率はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。
注１９）本剤のＸ線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として１回８０ｍｇを４週間隔で皮下投与する。」である。
表１６）１６週後のＡＳＡＳ４０反応率（ＩＴＴ集団、ＮＲＩ）
→図表を見る（PDF）

本剤４週間隔投与を１６週以降継続したときの５２週時ＡＳＡＳ４０反応率は３０．２％（２９／９６例）であり、長期投与による有効性の維持が示された。
５２週までの有害事象の発現頻度は、本剤４週間隔投与及びプラセボでそれぞれ６５．６％及び５７．７％、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ２．１％及び１．０％、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ１．０％及び１．９％であった。主な副作用は、注射部位反応１０例（１０．４％）、注射部位紅斑３例（３．１％）であった。
表１７）５２週までの有害事象の発現頻度
→図表を見る（PDF）

１８．１　作用機序
本剤は、炎症性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）‐１７Ａに対するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、自己免疫疾患の発症に関与していると考えられるＩＬ‐１７Ａに結合してＩＬ‐１７Ａの作用を中和すると考えられる。
１８．２　ＩＬ‐１７Ａに対する結合親和性及び特異性
本剤はヒトＩＬ‐１７Ａに高い親和性で結合したが（解離定数：３ｐＭ未満）、ＩＬ‐１７Ｂ、ＩＬ‐１７Ｃ、ＩＬ‐１７Ｄ、ＩＬ‐１７Ｅ及びＩＬ‐１７Ｆには結合しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　ＩＬ‐１７Ａ誘導ケモカイン産生に対する阻害作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験及びＩＬ‐１７Ａを投与したマウスにおいて、本剤はＩＬ‐１７Ａにより誘導されるケモカイン産生を阻害した。
１８．４　薬力学
第Ｉ相臨床試験で実施した乾癬患者の皮膚生検において、１日目から４３日目にかけて表皮厚並びに増殖性ケラチノサイト、Ｔ細胞及び樹状細胞数の用量依存的な減少傾向が認められた。

製造販売会社

日本イーライリリー

販売会社