トレムフィア点滴静注２００ｍｇ

警告

１．１．　本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること〔２．１、２．２、８．１、８．２、８．５、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１５．１．２参照〕。
１．２．　重篤な感染症ウイルス、細菌及び真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．３．　本剤の治療を開始する前に、ステロイド又は免疫調節剤等の使用を十分に勘案すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。

禁忌

２．１．　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．３参照〕。

用法・用量

通常、成人にはグセルクマブ（遺伝子組換え）として、１回２００ｍｇを初回、４週後、８週後に点滴静注する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　維持療法については、本剤の３回目投与の８週後から、グセルクマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤の投与を開始すること（なお、患者の状態に応じ、本剤３回目投与の４週後から皮下投与用製剤の投与を開始することもできる）（維持療法における用法・用量は、グセルクマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤の電子添文を参照すること）。
７．２．　本剤と他の生物製剤、ヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤又はスフィンゴシン１－リン酸＜Ｓ１Ｐ＞受容体調節剤との併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者に指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔１．１、２．２、９．１．２参照〕。
８．３．　本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。
８．４．　他の生物製剤から変更する場合は、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。
８．５．　臨床試験において皮膚悪性腫瘍及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．２参照〕。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者。
（１）．　結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、８．２参照〕。
（２）．　結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次記のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること〔１．１、８．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な感染症（頻度不明）：ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある（重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと）〔１．１、１．２、２．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　重篤な過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー（血管浮腫、蕁麻疹、発疹等）等の重篤な過敏症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（１％未満＊）気道感染、単純ヘルペス、（頻度不明）白癬感染、胃腸炎。
２）．　神経系障害：（１％以上＊）頭痛。
３）．　胃腸障害：（１％未満＊）下痢。
４）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満＊）関節痛。
５）．　臨床検査：（１％未満＊）トランスアミナーゼ上昇、好中球数減少。
＊）発現頻度はＵＣＯ３００１試験（寛解導入試験１の２００ｍｇ群及び寛解導入試験２）の結果から算出した。

高齢者

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はカニクイザルにおいて胎仔への移行が報告されているが、胚・胎仔毒性及び催奇形性は認められていない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　無菌的に希釈調製を行うこと。本剤は１回使い切りのバイアル製剤である。
１４．１．２．　調製前に本剤を目視で確認すること（本剤は無色～淡黄色の澄明な溶液であり、半透明の微粒子を含むことがあり、大きい粒子や変色又は濁りが認められた場合は使用しないこと）。
１４．１．３．　日局生理食塩液２５０ｍＬ点滴バッグから２０ｍＬを抜き取り、廃棄する（本剤２０ｍＬをバイアルから抜き取り、日局生理食塩液２５０ｍＬ点滴バッグに加え、穏やかに混合する）。
１４．１．４．　調製後、室温で保管する場合は３０℃、１０時間を超えないこと。
１４．１．５．　希釈液は凍結させないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与前に希釈液に粒子状物質及び変色がないか目視で確認すること。
１４．２．２．　本剤の希釈液を１時間以上かけて投与すること。
１４．２．３．　調製後１０時間以内に投与を完了すること。
１４．２．４．　本剤は無菌・パイロジェンフリーで蛋白結合性の低いインラインフィルター（ポアサイズ０．２μｍ）を用いて投与すること。
１４．２．５．　他の薬剤＜日局生理食塩液を除く＞と同じ静注ラインで同時注入はしないこと。
１４．２．６．　未使用残液については適切に廃棄すること。
２０．１．　激しく振盪しないこと。
２０．２．　本剤は遮光保存する必要があるため、使用直前に外箱から取り出すこと。
２０．３．　凍結しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　局面型皮疹を有する乾癬患者における国内第３相臨床試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＯ３００４）では、グセルクマブ皮下投与用製剤を投与した１８０例中１３例（７．２％）が５２週までに抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で１例（１／１８０例、０．６％）に中和抗体が認められた。膿疱性乾癬患者又は乾癬性紅皮症患者における国内第３相臨床試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＯ３００５）ではグセルクマブ皮下投与用製剤を投与した２１例中に抗グセルクマブ抗体陽性は認められなかった。また、掌蹠膿疱症患者における国内第３相臨床試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＰＰ３００１）では、グセルクマブ皮下投与用製剤を投与した１５６例中４例（２．６％）が５２週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。この症例に中和抗体は認められなかった。
局面型皮疹を有する乾癬患者における海外臨床試験では、１７３４例中１０４例（６．０％）が抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で７例（７／１７３４例、０．４％）に中和抗体が認められた。
潰瘍性大腸炎患者における国際共同第２ｂ／３相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＵＣＯ３００１）では５２３例中６１例（１１．７％）が寛解維持試験の４４週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。その中で１１例（１１／５２３例、２．１％）に中和抗体が認められた。
１５．１．２．　乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験の結果、グセルクマブ皮下投与用製剤投与群１８０例（１６１人年）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．６２／１００人年（１／１８０例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。
乾癬患者を対象とした海外臨床試験の４８週までの併合解析の結果（グセルクマブ皮下投与用製剤投与例数１３６７例、１０１９人年）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．２９／１００人年（３／１３６７例）であり、併合解析での悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、一般人口で予測される発現率と同様であった［標準化発生比：０．６８（９５％信頼区間：０．１４，２．００）］、非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．５９／１００人年（６／１３６７例）であった。
掌蹠膿疱症患者を対象とした国内臨床試験の５２週までの結果（グセルクマブ皮下投与用
製剤投与例数１５７例、１３５人年）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．７４／１００人年（１／１５７例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は、認められなかった。
潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同第２ｂ／３相試験における寛解導入試験の１２週までの結果（グセルクマブ点滴静注製剤投与例数５４８例）において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現割合は、０．２％（１／５４８例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現割合は、０．４％（２／５４８例）であった〔１．１、８．５参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人に本剤２００ｍｇ、６００ｍｇ※及び１２００ｍｇ※を単回静脈内投与したとき、血清中グセルクマブ濃度は、約１８～２０日の消失半減期で低下した。
日本人健康成人に本剤を単回静脈内投与したときの血清中グセルクマブ濃度推移（平均値±ＳＤ、各群６例）

日本人健康成人に本剤を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値（ＳＤ））
→図表を見る（PDF）

※本剤の承認用量は１回２００ｍｇである。
１６．１．２　反復投与
潰瘍性大腸炎患者に導入投与として本剤２００ｍｇを０、４及び８週に静脈内投与したとき、８週時点の平均最高血清中濃度は６８．６μｇ／ｍＬであった。
１６．７　薬物相互作用
局面型皮疹を有する外国人乾癬患者において、ミダゾラム［ＣＹＰ３Ａ４基質］、ワルファリン［ＣＹＰ２Ｃ９基質］、オメプラゾール［ＣＹＰ２Ｃ１９基質］、デキストロメトルファン［ＣＹＰ２Ｄ６基質］及びカフェイン［ＣＹＰ１Ａ２基質］）をグセルクマブ皮下投与用製剤２００ｍｇ単回皮下投与と併用した結果、これら基質薬の曝露量に明らかな変動は認められなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　第ＩＩｂ／ＩＩＩ相国際共同臨床試験（ＵＣＯ３００１試験、寛解導入試験２）
既存治療［６‐メルカプトプリン（６‐ＭＰ）、アザチオプリン（ＡＺＡ）又はコルチコステロイド］又はａｄｖａｎｃｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ［ＴＮＦα拮抗薬、ベドリズマブ（遺伝子組換え）又はトファシチニブ］で効果不十分又は忍容性不良の中等症から重症注１）の活動期潰瘍性大腸炎患者７３６例（日本人６１例）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。本剤２００ｍｇ又はプラセボを０、４、８週に点滴静注した。Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｍａｙｏスコアが５～９点であった７０１例（日本人５８例）において、主要評価項目である１２週時点のｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ注２）が得られた被験者の割合は、プラセボ群の７．９％に対し、本剤２００ｍｇ群で２２．６％であった。
注１）Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｍａｙｏスコアが４～９点であり、直腸出血サブスコアが１点以上かつ内視鏡所見サブスコアが２点以上である患者
注２）排便回数サブスコアが０又は１、直腸出血サブスコアが０、及び内視鏡サブスコアが０又は１で（排便回数サブスコアが寛解導入試験のベースラインから増加していない場合）内視鏡検査の所見で脆弱化が認められない。
投与１２週後のｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ
→図表を見る（PDF）

本剤２００ｍｇの副作用発現頻度は、１３．０％（５７例／４４０例）であった。主な副作用は、発疹５例（１．１％）、頭痛５例（１．１％）、関節痛４例（０．９％）、好中球数減少３例（０．７％）、気道感染３例（０．７％）であった。

１８．１　作用機序
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤はヒトインターロイキン（ＩＬ）‐２３を構成するｐ１９サブユニットに、高い特異性及び親和性で結合しＩＬ‐１２Ｒβ１及びＩＬ‐２３Ｒで構成されるＩＬ‐２３受容体複合体へのＩＬ‐２３の結合を阻害した。
１８．２　薬理作用
本剤は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ＩＬ‐２３によって活性化されるナチュラルキラー細胞及びヘルパーＴ細胞などの免疫担当細胞の細胞内シグナル伝達並びにＩＬ‐１７Ａ、ＩＬ‐１７Ｆ及びＩＬ‐２２の分泌を抑制した。また、炎症組織でのＩＬ‐２３の主な産生細胞である骨髄系細胞上の免疫グロブリンＦｃγ受容体Ｉ（ＣＤ６４）に結合し、同時に産生されるＩＬ‐２３を捕捉した。

製造販売会社

ヤンセンファーマ

販売会社