ヘルニコア椎間板注用１．２５単位

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　急性両下肢麻痺を呈する馬尾障害や膀胱直腸障害を呈する馬尾障害のある患者［緊急手術が必要とされるため、本剤の投与は適さない］。
２．３．　骨軟骨異形成症による症状又は骨軟骨異形成症による脊柱弯曲がある患者［症状の悪化や腰椎不安定性が強まるおそれがある］。

効能・効果

保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型の腰椎椎間板ヘルニア。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　画像上ヘルニアによる神経根の圧迫が明確であり、腰椎椎間板ヘルニアの症状が画像所見から説明可能な患者にのみ投与すること。
５．２．　本剤は異種タンパクであり、再投与によりアナフィラキシー等の副作用が発現する可能性が高くなるため、本剤の投与前に十分な問診を行い、本剤の投与経験がない患者にのみ投与すること〔１１．１．１参照〕。
５．３．　変形性脊椎症、脊椎すべり症、脊柱管狭窄症等の腰椎椎間板ヘルニア以外の腰椎疾患を合併する患者、骨粗鬆症により椎体に症状が認められる、関節リウマチにより椎体に症状が認められる等の合併により椎体に症状が認められる患者の場合は、本剤投与により強い腰椎不安定性が認められるおそれがあり、これらの患者において、合併症が原因で症状が認められる場合は、本剤の有効性が得られない可能性があるため、本剤のリスクを考慮し、症状の原因を精査した上で、本剤による治療を優先すべきか慎重に判断し、投与を行った場合には、患者の状態を慎重に観察すること〔９．１．２参照〕。
５．４．　２０歳未満の患者に対する有効性及び安全性は確立されていない。また、成長期の患者では、成長板が閉鎖していないため、本剤投与による成長板限局性欠損により、腰椎不安定性を誘発するおそれ、本剤投与による軟骨層骨化により、軟骨細胞増殖抑制され、椎体伸長阻害されるおそれがあるため、投与の可否を慎重に判断するとともに、投与を行った場合には、患者の状態を慎重に観察すること〔９．７小児等の項、１５．２．１参照〕。

用法・用量

通常、成人にはコンドリアーゼとして１．２５単位を症状の原因である高位の椎間板内に単回投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
複数高位への同時投与の経験はなく、有効性及び安全性は確立されていないので、本剤投与によりアナフィラキシー、腰椎不安定性等が発現するおそれがあり、複数高位への同時投与によりリスクが高まるおそれがあることから、複数高位への同時投与は行わないこと。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の投与は、腰椎椎間板ヘルニアの診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行い、また、椎間板穿刺に熟達した医師が投与すること。
８．２．　本剤の投与に際しては、ショック、アナフィラキシー等の発現のおそれがあるので、救急処置のとれる準備をしておき、投与終了後も十分な観察を行い、症状が発現した場合には直ちに適切な処置を行うこと〔９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．３．　本剤投与により椎間板変性し、生体力学的バランス異常をきたし腰椎不安定性が発現するおそれがあるので、本剤投与後は、腰椎不安定性に伴う症状の発現の有無を十分に観察するとともに、腰椎が安定化するまでの期間は、過度な運動や腰に過度の負担がかかる動作（重量物を持ち上げる等）を避ける、コルセット等の装具療法の併用を検討すること。
８．４．　本剤投与後にアナフィラキシーや腰椎不安定性が発現する可能性があること、並びにその徴候や症状について患者に十分に説明し、異常が認められた場合には、速やかに担当医師に連絡するよう、患者を指導すること〔１１．１．１参照〕。
８．５．　全身麻酔下での投与は、穿刺針の神経根への接触に伴う放散痛等を感知できず神経を損傷する可能性や、アナフィラキシー等が発現した場合に発見が遅れるおそれがあるので推奨されない。
９．１．１．　アレルギー素因のある患者：過敏症の発現が増すおそれがある〔８．２参照〕。
９．１．２．　腰椎不安定性が疑われる患者：腰椎不安定性が増すおそれがある〔５．３参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：本剤は異種タンパクであり、ショック、アナフィラキシーがあらわれるおそれがある〔５．２、８．２、８．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
その他の副作用を次に示す。
１）．　筋・骨格系：（５％以上）腰痛（２５．２％）、（１％以上５％未満）下肢痛、（１％未満）下肢違和感、（頻度不明）頚部痛、筋骨格痛。
２）．　過敏症：（１％以上５％未満）蕁麻疹、（１％未満）発疹、中毒性皮疹、そう痒症、（頻度不明）薬疹。
３）．　その他：（１％以上５％未満）発熱、頭痛、（１％未満）感覚障害、（頻度不明）リンパ節炎、感覚鈍麻。
４）．　臨床検査：（５％以上）Ｍｏｄｉｃ分類の椎体輝度変化（ＭＲ画像異常）（２３．７％）、椎間板高の３０％以上の低下（Ｘ線画像異常）（１６．８％）、（１％以上５％未満）５°以上の椎間後方開大（Ｘ線画像異常）、好中球数減少、トリグリセリド増加、（１％未満）Ｃ－反応性蛋白増加、ビリルビン増加、健側の一過性ラセーグ陽性、（頻度不明）白血球数減少、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血小板数減少。

高齢者

９．８．１．　本剤の治療効果が得られない可能性があることから、投与の可否を慎重に判断すること（一般的に加齢による椎間板の変性により髄核中のプロテオグリカン含量が低下していることが知られている）。
９．８．２．　一般に軟骨終板が菲薄化しており、椎体変性が発現する可能性が高まる〔１５．２．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（本剤投与の際にはＸ線照射を伴う）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（１２５Ｉ標識コンドリアーゼを用いた動物実験（ラット）で、放射能の乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない〔５．４参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤を個装箱に入れた状態（遮光）で室温に戻す。
１４．１．２．　日局「生理食塩液」１．２ｍＬをゆっくりとバイアル内に注入する。溶解にあたっては、泡立ちや激しい攪拌を避ける。
１４．１．３．　バイアルの溶解液をルアーロック付きディスポーザブルシリンジで抜き取る。
１４．１．４．　溶解後は速やかに投与すること。
１４．１．５．　バイアルに破損や亀裂等の不良が認められる場合やバイアル内が陰圧に保たれていない場合は、投与しないこと。
１４．１．６．　ガラスに有効成分が吸着するおそれがあるため、ガラス製のシリンジは使用せず、ルアーロック付のディスポーザブルシリンジを使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　Ｘ線透視装置を用い、厳重な無菌操作のもと腰椎椎間板ヘルニアに罹患した椎間板内の中心に本剤１．０ｍＬをゆっくり投与すること。
１４．２．２．　原則として正中からの経硬膜穿刺による投与は行わず、後外側経路にて投与すること（正中穿刺により神経損傷や硬膜損傷を生じる可能性がある）。
１４．２．３．　造影剤等他の薬剤を腰椎椎間板内で併用しない（椎間板内で混合した際の安定性、安全性及び有効性のデータがなく、また、造影剤等の使用により神経症状（横断性脊髄炎、対麻痺、脳出血）等の合併症が危惧される）。
１４．２．４．　本剤投与時に抵抗を感じた場合は、投与を中止すること。
１４．３．　薬剤投与後の注意残液は、使用せず廃棄すること。
遮光保存の必要があるため、本剤は個装箱（外箱）に入れて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　カニクイザルにコンドリアーゼを０．２５～１０単位／ｄｉｓｃ（臨床投与量の１２～４９４倍）で単回椎間板内投与した場合、投与後２６週に軟骨終板骨化及び成長板骨化並びに軟骨終板菲薄化がみられ、いずれも回復性は確認されていない〔５．４参照〕。
１５．２．２．　ウサギ（ヒトやカニクイザルよりも軟骨終板が薄い）にコンドリアーゼを４単位／ｄｉｓｃ（臨床投与量の１０５６倍）で単回椎間板内投与した場合、投与後２年に軟骨終板を挟んで髄核に接する椎体に骨細胞壊死がみられ、回復性は確認されていない〔９．８．２参照〕。

１６．１　血中濃度
腰椎椎間板ヘルニア患者にコンドリアーゼ０．５単位から１０単位注）を単回椎間板内投与した場合、血漿中コンドリアーゼ濃度（酵素活性）はすべての症例でいずれの時点においても定量下限（１００μ単位／ｍＬ）未満であった。
注）本剤は、通常、成人にはコンドリアーゼとして１．２５単位を症状の原因である高位の椎間板内に単回投与する。
１６．２　吸収
イヌに５０単位／ｄｉｓｃの用量で１２５Ｉ標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、血漿中コンドリアーゼ濃度は定量下限（ＥＬＩＳＡ：０．３６ｍ単位／ｍＬ、酵素活性：２０ｍ単位／ｍＬ）未満であった。
１６．３　分布
イヌに５０単位／ｄｉｓｃの用量で１２５Ｉ標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、遊離した１２５Ｉに起因すると思われる甲状腺への放射能分布が観察されたほかは、主要組織（腎臓、肝臓、肺、投与部位周辺筋組織及び脾臓）への放射能分布はほとんど認められなかった。イヌ及びカニクイザルに２単位／ｄｉｓｃの用量でコンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与されたコンドリアーゼは投与部位に投与後３０日まで残存した。
１６．４　代謝
イヌに５０単位／ｄｉｓｃの用量で１２５Ｉ標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与後１４日までの椎間板組織抽出物における主な放射能は未変化体のコンドリアーゼであった。
１６．５　排泄
イヌに５０単位／ｄｉｓｃの用量で１２５Ｉ標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与後１４日までに投与放射能の３８．４％が尿中、４．０％が糞中へと排泄された。なお、コンドリアーゼはタンパク質であり、最終的には、小さなペプチド及びアミノ酸へ分解されると考えられる。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
腰椎椎間板ヘルニア患者を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験（国内第ＩＩＩ相試験）における有効性の主要な成績は表のとおりであった。
→図表を見る（PDF）

副作用の発現率は、コンドリアーゼ１．２５単位群５７．３％（４７／８２例）であった。主な副作用は、腰痛（２４．４％）、Ｍｏｄｉｃ分類の椎体輝度変化（２４．４％）、椎間板高の３０％以上の低下（２２．０％）及び５°以上の椎間後方開大（４．９％）であった。

１８．１　作用機序
コンドリアーゼは、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン及びヒアルロン酸の分解作用を示し、椎間板髄核中におけるグリコサミノグリカンを分解して髄核の保水能を低下させ、椎間板内圧を低下させることによりヘルニアの臨床症状を改善すると考えられている。
１８．２　椎間板ヘルニア症状改善作用
椎間板ヘルニアを罹患したイヌにコンドリアーゼを椎間板内投与すると、臨床症状（姿勢反応、脊髄反射及び患部の疼痛）の改善が認められた。
１８．３　椎間板高狭小化作用
正常なウサギにコンドリアーゼを椎間板内投与すると、椎間板内水分含量の低下及び椎間板高の狭小化が認められた。
１８．４　椎間板内圧低下作用
正常なヒツジにコンドリアーゼを椎間板内投与すると、椎間板内圧最低値の低下及び椎間板高の狭小化が認められた。

製造販売会社

生化学

販売会社

　科研製薬