エタネルセプトＢＳ皮下注用１０ｍｇ「ＭＡ」

警告

１．１．　〈効能共通〉本剤投与により、結核、敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患悪化等が報告されており、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症及び脱髄疾患の悪化等が報告されており、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
また、本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔２．１－２．３、２．５、８．１－８．３、８．７、８．８、９．１．１－９．１．５、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．５、１５．１．６、１５．１．８－１５．１．１０参照〕。
１．２．　〈効能共通〉感染症１．２．１．　〈効能共通〉重篤な感染症：敗血症、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること〔２．１、２．２、８．１、８．７、８．８、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．６参照〕。
１．２．２．　〈効能共通〉結核：播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（胸膜結核、リンパ節結核等）を含む結核が発症し、死亡例も報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
また、結核の既感染者には、抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること。
ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている〔２．３、８．１、８．２、８．７、８．８、９．１．２、９．１．３、１１．１．２参照〕。
１．３．　〈効能共通〉脱髄疾患の臨床症状・画像診断上の悪化が、本剤を含むＴＮＦ抑制作用を有する薬剤でみられたとの報告があるので、脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者には投与しないこととし、脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には、適宜画像診断等の検査を実施するなど、十分な観察を行うこと〔２．５、９．１．５、１１．１．５参照〕。
１．４．　〈効能共通〉本剤の治療を行う前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。
１．５．　〈関節リウマチ〉本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。
１．６．　〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉本剤についての十分な知識と若年性特発性関節炎治療の経験をもつ医師が使用すること。

禁忌

２．１．　敗血症の患者又は敗血症のリスクを有する患者［敗血症患者を対象とした臨床試験において、本剤投与群では用量の増加に伴い死亡率が上昇した］〔１．１、１．２．１、８．１、８．７、９．１．１、９．１．３、１１．１．１、１５．１．６参照〕。
２．２．　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．１、８．１、８．７、９．１．１、９．１．３、１１．１．１参照〕。
２．３．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．１、８．２、８．７、９．１．１－９．１．３、１１．１．２参照〕。
２．４．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．５．　脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者［症状の再燃及び悪化のおそれがある］〔１．１、１．３、９．１．５、１１．１．５参照〕。
２．６．　うっ血性心不全の患者〔１１．１．１２、１５．１．７参照〕。

効能・効果

既存治療で効果不十分な次記疾患：１）関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）、２）多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈関節リウマチ〉過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。
５．２．　〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉メトトレキサートの少量パルス療法を中核とする併用療法を行っても効果不十分あるいは治療不応の場合、本剤適応の可否を判断すること。
全身型若年性特発性関節炎については、全身症状に対する有効性及び安全性は確立していないため、全身症状が安定し、多関節炎が主症状である場合のみに本剤を投与すること。

用法・用量

〈関節リウマチ〉
本剤を日本薬局方注射用水１ｍＬで溶解し、通常、成人にはエタネルセプト（遺伝子組換え）［エタネルセプト後続１］として１０～２５ｍｇを１日１回、週に２回、又は２５～５０ｍｇを１日１回、週に１回、皮下注射する。
〈多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉
本剤を日本薬局方注射用水１ｍＬで溶解し、通常、小児にはエタネルセプト（遺伝子組換え）［エタネルセプト後続１］として０．２～０．４ｍｇ／ｋｇを１日１回、週に２回、皮下注射する（小児の１回投与量は成人の標準用量（１回２５ｍｇ）を上限とすること）。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤を週に２回投与する場合は、投与間隔を３～４日間隔とすること。
７．２．　本剤とアバタセプト＜遺伝子組換え＞の併用は行わないこと（海外で実施したプラセボを対照とした臨床試験において、本剤を含む抗ＴＮＦ製剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず、感染症及び重篤な感染症の発現率が本剤を含む抗ＴＮＦ製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった）。また、本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、細胞性免疫反応を調整するＴＮＦの生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主側防御に影響を及ぼすことがある、そのため、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い感染症の発現や感染症増悪に注意すること（他の生物製剤との切替えの際も注意すること）。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること〔１．１、１．２、２．１－２．３、９．１．１－９．１．４、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
８．２．　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．３、９．１．１－９．１．３、１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤を含む抗ＴＮＦ製剤投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔１．１、９．１．４参照〕。
８．４．　本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと〔９．５．２、１５．１．３参照〕。
８．５．　本剤を含む抗ＴＮＦ療法において、新たな自己抗体発現が報告されている〔１１．１．７、１５．１．２参照〕。
８．６．　本剤投与時には、注射部位に紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等の注射部位反応あるいは注射部位出血等が多数認められているので、本剤を慎重に投与するとともに、発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔１４．２．１参照〕。
８．７．　患者に対し、本剤投与中に血液障害や感染症を疑う症状（発熱の持続、咽頭痛、挫傷、蒼白等）があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。
血液障害や感染症を疑う症状があらわれた患者には、速やかに血液検査等を実施すること〔１．１、１．２、２．１－２．３、９．１．１－９．１．４、９．１．６、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．４、１５．１．６参照〕。
８．８．　臨床試験及びその後５年間の長期試験で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている。一般に、慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合、感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されている。また、本剤を含む抗ＴＮＦ製剤を使用した小児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤に起因するか明らかでないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること〔１．１、１．２、１５．１．８－１５．１．１０参照〕。
８．９．　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、自己投与適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。自己投与を適用する場合は、使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底し、全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供すること。
８．１０．　本剤投与により乾癬が発現又は乾癬悪化することが報告されているので、重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること。
９．１．１．　感染症＜敗血症又はそのリスクを有する・重篤な感染症及び活動性結核を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者〔１．１、１．２．１、２．１－２．３、８．１、８．２、８．７、１１．１．１、１１．１．２、１５．１．６参照〕。
９．１．２．　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者〔１．１、１．２．２、２．３、８．１、８．２、８．７、１１．１．２参照〕。
（１）．　結核の既感染者では、問診及び胸部レントゲン検査等を定期的（投与開始後２ヵ月間は可能な限り１ヵ月に１回、以降は適宜必要に応じて）に行うなど、結核症状の発現に十分注意すること（結核を活動化させるおそれがある）。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。
９．１．３．　易感染性の状態にある患者：感染症を誘発するおそれがある〔１．１、１．２、２．１－２．３、８．１、８．２、８．７、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
９．１．４．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（本剤を含む抗ＴＮＦ製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が報告されており、なお、これらの報告の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与したＢ型肝炎ウイルスキャリア又は免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与したＢ型肝炎既往感染患者に起きている）〔１．１、８．１、８．３、８．７参照〕。
９．１．５．　脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者〔１．１、１．３、２．５、１１．１．５参照〕。
（１）．　脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと（脱髄疾患発現のおそれがある）。
（２）．　脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること（脱髄疾患発現のおそれがある）。
９．１．６．　重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往を有する患者：症状が悪化するおそれがある〔８．７、１１．１．４参照〕。
９．１．７．　間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎が増悪又は再発することがある）〔１１．１．６参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：サラゾスルファピリジン［サラゾスルファピリジン投与中の患者に本剤を追加投与したところ、各々の単独投与群と比較して、平均白血球数が統計学的に有意に減少したとの報告がある（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な感染症：敗血症（０．２％）、肺炎（ニューモシスチス肺炎を含む、１．５％）、真菌感染症（０．２％）等の日和見感染症（２．５％）があらわれることがある。なお、感染症により死亡に至った症例が報告されている〔１．１、１．２．１、２．１、２．２、８．１、８．７、９．１．１、９．１．３、１５．１．６参照〕。
１１．１．２．　結核（０．１％未満）：本剤投与による結核の発症は、投与初期からあらわれる可能性がある（また、肺外結核（胸膜結核、リンパ節結核等）も報告されていることから、その可能性も十分考慮した観察を行うこと）〔１．１、１．２．２、２．３、８．１、８．２、８．７、９．１．１－９．１．３参照〕。
１１．１．３．　重篤なアレルギー反応（０．５％）：血管浮腫、アナフィラキシー、気管支痙攣及びじん麻疹等の重篤なアレルギー反応があらわれることがあるので、このような反応が認められた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　重篤な血液障害（０．８％）：再生不良性貧血及び汎血球減少（致命的転帰に至った例を含む）、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血、血球貪食症候群があらわれることがある〔８．７、９．１．６参照〕。
１１．１．５．　脱髄疾患（頻度不明）：多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等があらわれることがある〔１．１、１．３、２．５、９．１．５参照〕。
１１．１．６．　間質性肺炎（０．７％）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部レントゲン検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．７参照〕。
１１．１．７．　抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性化を伴うループス様症候群（０．１％未満）：抗ｄｓＤＮＡ抗体が陽性化し、関節痛、筋肉痛、皮疹等の症状があらわれることがあるので、このような場合には、投与を中止すること〔８．５、１５．１．２参照〕。
１１．１．８．　肝機能障害（３．１％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
１１．１．９．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．１％未満）、多形紅斑（０．１％未満）。
１１．１．１０．　抗好中球細胞質抗体陽性血管炎（ＡＮＣＡ陽性血管炎）（頻度不明）。
１１．１．１１．　急性腎障害（０．１％）、ネフローゼ症候群（０．１％未満）。
１１．１．１２．　心不全（０．１％未満）〔２．６、１５．１．７参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　呼吸器：（１％以上）感冒、上気道感染、気管支炎、（０．１～１％未満）咳嗽、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、鼻漏、扁桃炎、（０．１％未満）胸水、喘息、喀痰、嗄声、鼻閉、血痰、気管狭窄、気管支拡張症、気管支肺異形成症、肺嚢胞。
２）．　皮膚：（１％以上）発疹（湿疹、皮膚炎、紅斑等）、皮膚そう痒症、（０．１～１％未満）じん麻疹、皮膚白癬、脱毛、爪囲炎、（０．１％未満）膿痂疹、皮膚乾燥、爪感染、爪異常、皮膚胼胝、光線過敏症、膿疱性乾癬、乾癬（乾癬悪化を含む）、凍瘡、化膿性汗腺炎、色素性母斑、（頻度不明）乾癬様皮疹。
３）．　消化器：（０．１～１％未満）胃腸炎、下痢・軟便、口内炎、腹痛、咽喉頭疼痛、悪心、嘔吐、便秘、歯周炎、食欲不振、歯肉炎、齲歯、胃部不快感、消化性潰瘍、（０．１％未満）咽頭不快感、口唇炎（口角炎等）、腹部膨満、歯痛、歯髄炎、口腔感染、歯知覚過敏、歯肉腫脹、舌苔、膵炎。
４）．　投与部位：（１％以上）注射部位反応（紅斑、出血斑、そう痒感、皮膚炎、疼痛、挫傷等）［注射部位反応は、投与開始から１ヵ月の間に高頻度で発現し、その後減少している（注射部位反応は、以前に注射した部位にもあらわれる可能性がある）］。
５）．　泌尿器：（０．１～１％未満）尿路感染（膀胱炎等）、腎盂腎炎、ＢＵＮ増加、尿沈渣、血尿、（０．１％未満）蛋白尿、クレアチニン上昇、頻尿、尿糖、残尿感、腎結石、（頻度不明）糸球体腎炎。
６）．　精神神経系：（０．１～１％未満）頭痛、浮動性めまい、感覚減退（しびれ感等）、不眠、（０．１％未満）錯感覚（ピリピリ感等）、眠気、味覚異常、手根管症候群、不安、嗅覚異常、四肢異常感覚。
７）．　肝臓：（０．１～１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇。
８）．　循環器：（０．１～１％未満）高血圧、血圧上昇、動悸、潮紅、（０．１％未満）期外収縮、頻脈、血管炎（白血球破砕性血管炎、ＩｇＡ血管炎等）。
９）．　血液：（０．１～１％未満）白血球増加、貧血（鉄欠乏性貧血を含む）、ヘモグロビン減少、（０．１％未満）好酸球増加、ヘマトクリット減少、赤血球減少、血小板増加、リンパ球増加、血沈亢進、好中球増加、赤血球形態異常、白血球分画異常、網状赤血球増加。
１０）．　眼：（０．１～１％未満）結膜炎、麦粒腫、（０．１％未満）ブドウ膜炎、白内障、結膜充血、角膜潰瘍、眼精疲労、眼乾燥、眼のちらつき、眼痛、強膜炎、眼異常感。
１１）．　筋・骨格系：（０．１～１％未満）化膿性関節炎、疼痛（四肢疼痛、腰疼痛、背部疼痛、臀部疼痛等）、（０．１％未満）関節痛、筋痛、ループス様症候群、滑膜炎、肩こり、靭帯障害、関節脱臼、脊椎症。
１２）．　抵抗機構：（０．１～１％未満）帯状疱疹、インフルエンザ、蜂巣炎、膿瘍、（０．１％未満）創傷感染、化膿性リンパ節炎、サルコイドーシス。
１３）．　生殖器：（０．１％未満）月経不順、乳腺炎。
１４）．　その他：（１％以上）発熱、（０．１～１％未満）倦怠感、浮腫（局所性浮腫を含む）、出血、胸痛、中耳炎、胸部Ｘ線異常、（０．１％未満）コレステロール上昇、胸部不快感、疲労、脱力感、アルブミン減少、口渇、自己抗体陽性、難聴、気分不良、ＣＲＰ増加、体重減少、痙攣、外耳炎、四肢不快感、総蛋白増加、脱水、耳下腺腫脹、総蛋白減少。
関節リウマチ及び若年性特発性関節炎の使用成績調査結果を含む。

高齢者

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能（免疫機能等）が低下している）。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
９．５．２．　妊娠中に本剤を投与した患者からの出生児への生ワクチン接種時などには感染に注意すること（本剤は胎盤通過性があり、出生児の血清から本剤が検出されたとの報告があり、感染症発現のリスクが否定できない）〔８．４参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等

４歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　日局注射用水１ｍＬをゆっくりとバイアル内に注入し、内容物を泡立て過ぎないように注意し、ゆるやかに渦をまくように回しながら溶解し、激しく振とうしないこと。本剤は完全に溶解するまで、数分から１０分程度の時間を要する。
１４．１．２．　溶解後は速やかに使用する（なお、溶解後やむをえず保存する場合は、２～８℃で保存し、６時間以内に使用し、保存した注射液は、投与約１５～３０分前に室温に戻しておく）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　注射部位反応（紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等）が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること。注射部位を大腿部、腹部、上腕部等に求め、順序良く移動し、短期間に同一部位への反復注射は行わない（新注射部位は、前回の注射部位から少なくとも３ｃｍ離す）〔８．６参照〕。
１４．２．２．　皮膚が敏感なところ、挫傷のあるところ、発赤又は硬結しているところへの注射は避けること。
凍結を避けること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤の臨床試験は、国内では５２週間（長期試験の投与期間３～１１２週の中央値）まで、海外では５年間までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。
１５．１．２．　比較臨床試験において、抗核抗体陽性化（≧１：４０）、抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性化及び抗カルジオリピン抗体陽性化が認められた本剤投与患者の割合は、プラセボ群と比較して増加した。また、リウマトイド因子陽性の関節リウマチ患者を含めて、臨床症状発現及び生検により、亜急性皮膚ループス又は円板状ループスにみられる発疹及びループス様症候群を伴う新たな自己抗体発現した患者が報告されている〔８．５、１１．１．７参照〕。
１５．１．３．　海外において、本剤投与中の乾癬性関節炎患者では、肺炎球菌多糖体ワクチンに対して有効なＢ細胞免疫応答を得ることができたとの報告がある。しかし本剤を投与していない患者と比較すると、全体的にみて抗体価がやや低く、抗体価が２倍に達した患者は少なかった。この臨床的意義は不明である〔８．４参照〕。
１５．１．４．　本邦において、本剤と他の抗リウマチ薬との併用について、有効性及び安全性は確立されていない。
１５．１．５．　手術前後の本剤の投与について、安全性は確立されていない。
１５．１．６．　海外で敗血症性ショックの患者１４１例を対象に、プラセボ又は本剤０．１５、０．４５、１．５ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与するプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施され、それによると、本剤の投与では疾患の進行を妨げることができず、本剤投与群で用量の増加に伴い死亡率上昇がみられた。主要評価項目である２８日間死亡率は、プラセボ群で３０％（１０／３３例）、本剤０．１５ｍｇ／ｋｇ群で３０％（９／３０例）、０．４５ｍｇ／ｋｇ群で４８％（１４／２９例）、１．５ｍｇ／ｋｇ群で５３％（２６／４９例）であった〔１．１、１．２．１、２．１、８．７、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１５．１．７．　海外でうっ血性心不全＜ＮＹＨＡ心機能分類２～４＞患者を対象とした２つのプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施されたが、いずれも有効性が認められないことから早期に中止された（追跡期間中の中央値はそれぞれ、１２．７ヵ月、５．７ヵ月であった）、最初の試験では、本剤２５ｍｇ週２回群（３０８例）及び本剤２５ｍｇ週３回群（３０８例）のいずれも、プラセボ群（３０９例）と比較して心不全悪化及び死亡率が高い傾向にあった。
投与後２４週の心不全の悪化は、本剤２５ｍｇ週２回群が８９例（２９％）、２５ｍｇ週３回群が８３例（２７％）、プラセボ群が６２例（２０％）であった。また最終死亡例数は、本剤２５ｍｇ週２回群が５５例（１８％）、２５ｍｇ週３回群６１例（２０％）、プラセボ群が４４例（１４％）であった。２番目の試験では、１１２３例が本剤２５ｍｇ週１回群、本剤２５ｍｇ週２回群、又はプラセボ投与群のいずれかに割り付けられたが、心不全の悪化及び死亡において、本剤投与群とプラセボ群の間で差はみられなかった。
なお、他の抗ＴＮＦ療法においては、心不全症状の悪化及び死亡が、プラセボ群よりも高率に認められたとの報告がある〔２．６、１１．１．１２参照〕。
１５．１．８．　米国におけるＤＭＡＲＤ無効関節リウマチ患者を対象とした長期試験での５年間の安全性報告において、本剤を投与した７８３例のうち、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫等が２６例、非黒色腫皮膚癌が１５例報告されている〔１．１、８．８参照〕。
１５．１．９．　悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌は除く）：本剤投与と悪性腫瘍発現との関連性を検討するため、実際に悪性腫瘍が観察された例数と一般集団の大規模データベースから推定した予測例数を［悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の観察例数及び予測例数］に示した。これらの予測例数は、症例毎の性、年齢をもとにＮａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ＳＥＥＲ（Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ　Ｅｎｄ　Ｒｅｓｕｌｔｓ）データベース（ＳＥＥＲ１９９２～１９９９年；２００２年４月版）から推定した値を用いた。その結果、本剤投与群での非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の観察例数は、予測例数２３．５９４例に対し２６例であり、そのうち悪性リンパ腫の観察例数は、予測例数０．９１４例に対し５例であった。一方、プラセボ投与群における悪性腫瘍及び悪性リンパ腫の観察例数は、それぞれ予測例数０．２５９例、０．０１０例に対して０例であった（外国人データ）〔１．１、８．８参照〕。
［悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の観察例数及び予測例数］１）．　悪性リンパ腫：プラセボ投与群＊※（全例の追跡期間４１人・年、観察例数０、予測例数０．０１０）；エンブレル投与群※（全例の追跡期間２８５５人・年、観察例数５、予測例数０．９１４）。
２）．　悪性リンパ腫以外：プラセボ投与群＊※（全例の追跡期間４１人・年、観察例数０、予測例数０．２４９）；エンブレル投与群※（全例の追跡期間２８５５人・年、観察例数２１、予測例数２２．６８０）。
３）．　悪性腫瘍合計：プラセボ投与群＊※（全例の追跡期間４１人・年、観察例数０、予測例数０．２５９）；エンブレル投与群※（全例の追跡期間２８５５人・年、観察例数２６、予測例数２３．５９４）。
＊：長期試験移行前の臨床試験におけるプラセボ投与患者を対象とした。
※：メトトレキサート併用例を含む。
１５．１．１０．　非黒色腫皮膚癌：本剤投与と非黒色腫皮膚癌発現との関連性を検討するため、実際にこれらの癌が観察された例数と一般集団のデータから推定した予測例数を［非黒色腫皮膚癌の観察例数及び予測例数］に示した。これらの予測例数は、症例毎の性、年齢をもとに参照データから推定した値を用いた。
なお参照データは、非黒色腫皮膚癌がＮａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ＳＥＥＲデータベースに含まれていないため、Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ　Ａｒｉｚｏｎａ　Ｓｋｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（Ｈａｒｒｉｓ　ｅｔ　ａｌ，２００１）のデータを使用した。
その結果、本剤投与群での非黒色腫皮膚癌の観察例数は、予測例数４１．７４５例に対し、１５例（皮膚扁平上皮癌４例、基底細胞癌１１例）であった。一方、プラセボ投与群における非黒色腫皮膚癌の観察例数は、予測例数０．５７３例に対し、０例であった（外国人データ）〔１．１、８．８参照〕。
［非黒色腫皮膚癌の観察例数及び予測例数］１）．　皮膚扁平上皮癌：プラセボ投与群＊※（全例の追跡期間４１人・年、観察例数０、予測例数０．１０７）；エンブレル投与群※（全例の追跡期間２６１８人・年、観察例数４、予測例数８．２２１）。
２）．　基底細胞癌：プラセボ投与群＊※（全例の追跡期間４１人・年、観察例数０、予測例数０．４６６）；エンブレル投与群※（全例の追跡期間２６１８人・年、観察例数１１、予測例数３３．５２４）。
３）．　非黒色腫皮膚癌合計：プラセボ投与群＊※（全例の追跡期間４１人・年、観察例数０、予測例数０．５７３）；エンブレル投与群※（全例の追跡期間２６１８人・年、観察例数１５、予測例数４１．７４５）。
＊：長期試験移行前の臨床試験におけるプラセボ投与患者を対象とした。
※：メトトレキサート併用例を含む。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤をマウス、ラット等のげっ歯類に投与すると、中和抗体陽性化と薬理学的活性の消失が認められ、十分な曝露量が得られない。このため、がん原性試験は実施されていない。

１６．１　血中濃度
〈本剤〉
１６．１．１　単回投与（生物学的同等性試験）
エタネルセプトＢＳ皮下注２５ｍｇシリンジ０．５ｍＬ「ＭＡ」とＥｎｂｒｅｌ皮下注２５ｍｇシリンジ０．５ｍＬ（韓国で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤）をクロスオーバー法により健康成人男子４３名に絶食単回皮下投与して血清中薬物濃度を測定した。薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）の常用対数変換した値について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、８０～１２５％の範囲内であり、両剤の同等性が確認された。両剤の血清中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図１及び表１に示す。
図１　エタネルセプトＢＳ皮下注２５ｍｇシリンジ０．５ｍＬ「ＭＡ」及びＥｎｂｒｅｌ皮下注２５ｍｇシリンジ０．５ｍＬ単回投与後の血清中薬物濃度推移

表１　薬物動態パラメータ
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〈エンブレル〉
１６．１．２　単回投与
（１）日本人における成績
８名の日本人健康成人男子に、エタネルセプト１０ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇを単回皮下投与したときの血清中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータを添付文書の図２及び表２に示す。
図２　エタネルセプト単回投与後の血清中薬物濃度推移

表２　薬物動態パラメータ（ｎ＝８）
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８名の健康成人男子に、５０ｍｇを単回皮下投与したときの結果から、エタネルセプトの薬物動態は良好な線形性を示した。
（２）外国人における成績
米国の健康成人に、エタネルセプト１０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは表３の通りで、日本人健康成人の値とほぼ同様であった。
表３　薬物動態パラメータ
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１６．１．３　反復投与
〈関節リウマチ患者〉
（１）週２回投与
日本人関節リウマチ患者９９名に１０ｍｇ又は２５ｍｇのエタネルセプトを１週間に２回１２週間皮下投与したときの血清中エタネルセプト濃度（トラフ値）は、投与開始１ヵ月後には定常状態に達し、以後ほぼ一定の濃度を維持していた（表４）。また、５２週間投与したときの血清中濃度も１２週間投与時と同様であり、長期投与による薬物動態への影響はみられなかった。
（２）週１回投与
日本人関節リウマチ患者に５０ｍｇのエタネルセプトを１週間に１回皮下投与したときのエタネルセプトの曝露量は、２５ｍｇのエタネルセプトを１週間に２回皮下投与したときと同様であり、また、２５ｍｇのエタネルセプトを１週間に１回皮下投与したときのエタネルセプトの曝露量は、１０ｍｇのエタネルセプトを１週間に２回皮下投与したときとほぼ同様であった。
〈若年性特発性関節炎患者〉
日本人若年性特発性関節炎患者１３名に０．２ｍｇ／ｋｇ、２１名に０．４ｍｇ／ｋｇのエタネルセプトを１週間に２回１２週間皮下投与したときの血清中エタネルセプト濃度（トラフ値）は、投与開始２週間後には定常状態に達し、以後ほぼ一定の濃度を維持しており、反復投与による薬物動態への影響はみられなかった（表４）。
０．２ｍｇ／ｋｇ又は０．４ｍｇ／ｋｇ投与における日本人若年性特発性関節炎患者の血清中エタネルセプト濃度のトラフ値の範囲は、それぞれ関節リウマチ患者の１０ｍｇ及び２５ｍｇ投与とほぼ同様であった。０．２ｍｇ／ｋｇ週２回投与におけるトラフ濃度は０．４ｍｇ／ｋｇ週２回投与のほぼ１／２であった。
表４　エタネルセプト反復投与における関節リウマチ患者及び若年性特発性関節炎患者の血清中エタネルセプト濃度（トラフ値）
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１６．４　代謝
〈エンブレル〉
エタネルセプトがＴＮＦに結合すると、複合体はアミノ酸の再循環又は胆汁及び尿への排泄のいずれかによってペプチド経路及びアミノ酸経路を通じて代謝されると推察される。
１６．５　排泄
〈エンブレル〉
エタネルセプトを単回皮下投与した場合、エタネルセプトの尿中への排泄はほとんど認められなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈本剤〉
〈関節リウマチ〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
メトトレキサート治療で効果不十分な関節リウマチ患者を対象としたエタネルセプトＢＳ皮下注５０ｍｇシリンジ１．０ｍＬ「ＭＡ」及びＥｎｂｒｅｌ皮下注５０ｍｇシリンジ１．０ｍＬ（韓国で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤）週１回投与の二重盲検比較試験（有効性解析対象症例数３２９例）における投与２４週時の「ＤＡＳ２８‐ＥＳＲ変化量」を表１に示す。主要エンドポイントである投与２４週時のＤＡＳ２８‐ＥＳＲ変化量は、エタネルセプトＢＳ皮下注５０ｍｇシリンジ１．０ｍＬ「ＭＡ」投与群及びＥｎｂｒｅｌ皮下注５０ｍｇシリンジ１．０ｍＬ投与群で－３．００９及び－２．８５９であり、群間差の推定値及びその９５％信頼区間は、同等性許容域の範囲内［－０．６、０．６］に含まれ、両剤の有効性の同等性が確認された。
副作用（臨床検査値異常を含む）の発現頻度は、エタネルセプトＢＳ皮下注５０ｍｇシリンジ１．０ｍＬ「ＭＡ」投与群で５１．３％（９６／１８７例）であった。主な副作用は、感染症注１）３１．６％（５９／１８７例）、注射部位反応注２）１０．２％（１９／１８７例）、肝機能検査値上昇４．３％（８／１８７例）、白血球減少３．７％（７／１８７例）、発疹２．１％（４／１８７例）、間質性肺疾患、上気道の炎症、口腔咽頭痛、回転性めまい及び貧血各１．６％（３／１８７例）等であった。
注１）鼻咽頭炎、上気道感染、気管支炎、潜伏結核、インフルエンザ、肺炎、膀胱炎、口腔ヘルペス、帯状疱疹、胃腸炎、副鼻腔炎、腎盂腎炎等
注２）注射部位の紅斑、そう痒感、腫脹等
表１　２４週時におけるＤＡＳ２８‐ＥＳＲ変化量
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〈エンブレル〉
〈関節リウマチ〉
１７．１．２　国内第ＩＩ相試験（凍結乾燥製剤のデータ）
エタネルセプトの１０ｍｇ及び２５ｍｇ週２回投与のＤＭＡＲＤ無効の関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（有効性解析対象症例数１４７例）における１２週評価日の「ＡＣＲ改善基準による有効率（ＡＣＲ２０）ａ）」を、表２に示す。エタネルセプト投与群におけるＡＣＲ２０は、各々プラセボ群に比較し有意に高かった。
表２　１２週評価日のＡＣＲ２０（週２回投与）
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ａ）ＡＣＲコアセットのうち、総疼痛関節数及び総腫脹関節数がともに２０％以上改善し、かつ残りの５項目中３項目が２０％以上改善した症例の割合
副作用の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ群６９．２％（３６／５２例）、エタネルセプト２５ｍｇ群６０．８％（３１／５１例）及びプラセボ群５４．０％（２７／５０例）であった。主な副作用は、エタネルセプト１０ｍｇ群で注射部位反応１５．４％（８／５２例）、鼻咽頭炎１３．５％（７／５２例）、皮膚炎７．７％（４／５２例）、エタネルセプト２５ｍｇ群で注射部位反応１５．７％（８／５１例）、鼻咽頭炎１１．８％（６／５１例）、注射部位紅斑９．８％（５／５１例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（２５ｍｇ週２回投与と５０ｍｇ週１回投与の比較）
エタネルセプトの２５ｍｇ週２回投与により、疾患活動性が安定している関節リウマチ患者を対象として、２５ｍｇを週２回４週間投与に続き、５０ｍｇ週１回８週間投与したときの有効性及び安全性を検討した。本臨床試験（有効性解析対象症例数４１例）における４週評価日（２５ｍｇ週２回投与終了時）及び１２週評価日（５０ｍｇ週１回投与終了時）の２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）（平均値）は、それぞれ３．２６及び３．１３（両群の差：－０．１０）であった。
副作用（感染症、投与部位反応を除く）の発現率は、エタネルセプト２５ｍｇ週２回群２．４％（１／４２例）、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群１２．２％（５／４１例）であった。主な副作用（感染症、投与部位反応を除く）は、エタネルセプト２５ｍｇ週２回群で発疹２．４％（１／４２例）、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群で腹痛、口内乾燥、胃潰瘍、耳下腺腫大、末梢性浮腫、光線性皮膚症各２．４％（各１／４１例）であった。感染症の発現率は、エタネルセプト２５ｍｇ週２回群２．４％（１／４２例）、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群１７．１％（７／４１例）であった。投与部位反応（因果関係を問わない）は、エタネルセプト２５ｍｇ週２回群では認められず、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群で２．４％（１／４１例）に認められた。（注：本試験では、感染症及び投与部位反応は、他の事象とは別に集計された。）
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（１０ｍｇ週２回投与と２５ｍｇ週１回投与の比較）
ＤＭＡＲＤ無効の関節リウマチ患者を対象として、エタネルセプトの１０ｍｇ週２回投与及び２５ｍｇ週１回投与の有効性及び安全性を検討した二重盲検比較試験（有効性解析対象症例数９５例）における１２週評価日のＤＡＳ２８のベースラインからの変化量（平均値）は、１０ｍｇ週２回投与群及び２５ｍｇ週１回投与群それぞれにおいて２．０７及び２．２５（両群の差：－０．１８）であった。
副作用（感染症、投与部位反応を除く）の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ週２回群１７．０％（８／４７例）、エタネルセプト２５ｍｇ週１回群２２．９％（１１／４８例）であった。主な副作用（感染症、投与部位反応を除く）は、エタネルセプト１０ｍｇ週２回群で肝障害、発疹各４．３％（各２／４７例）、エタネルセプト２５ｍｇ週１回群でＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加各８．３％（各４／４８例）であった。感染症の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ週２回群２１．３％（１０／４７例）、エタネルセプト２５ｍｇ週１回群８．３％（４／４８例）であった。投与部位反応（因果関係を問わない）の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ週２回群１０．６％（５／４７例）、エタネルセプト２５ｍｇ週１回群１６．７％（８／４８例）であった。（注：本試験では、感染症及び投与部位反応は、他の事象とは別に集計された。）
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（関節の構造的損傷に対する防止効果）
エタネルセプトの１０ｍｇ及び２５ｍｇ週２回投与のＤＭＡＲＤ無効の関節リウマチ患者を対象としたメトトレキサート対照二重盲検比較試験（関節評価解析対象症例数５４２例、有効性評価解析対象症例数５５０例）におけるベースラインから５２週評価日までの関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｔｏｔａｌ　Ｓｈａｒｐ　Ｓｃｏｒｅ：ｍＴＳＳ）で評価した結果を表３に示す。エタネルセプト投与群は、メトトレキサート群（ＭＴＸ群）に比較しいずれも有意に関節破壊の進展を抑制した。また、エタネルセプト１０ｍｇ及び２５ｍｇ投与群のＡＣＲ２０は、２４週評価日でそれぞれ７７．０％、７７．５％、５２週評価日でそれぞれ７５．９％、７８．６％であり、ＭＴＸ群では２４週評価日で５６．３％、５２週評価日で６２．５％であった。エタネルセプト投与群は、ＭＴＸ群に比較しいずれも有意に高かった。
表３　５２週評価日のｍＴＳＳのベースラインからの変化量
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副作用（感染症、投与部位反応を除く）の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ群４１．７％（８０／１９２例）、エタネルセプト２５ｍｇ群４１．２％（７５／１８２例）及びＭＴＸ群４３．８％（７７／１７６例）であった。主な副作用（感染症、投与部位反応を除く）は、エタネルセプト１０ｍｇ群でＡＬＴ増加４．７％（９／１９２例）、ＡＳＴ増加４．２％（８／１９２例）、口内炎３．６％（７／１９２例）、エタネルセプト２５ｍｇ群でＡＬＴ増加５．５％（１０／１８２例）、ＡＳＴ増加４．４％（８／１８２例）、発疹３．８％（７／１８２例）であった。感染症の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ群３７．０％（７１／１９２例）、エタネルセプト２５ｍｇ群３８．５％（７０／１８２例）及びＭＴＸ群３６．４％（６４／１７６例）であった。投与部位反応（因果関係を問わない）は、エタネルセプト１０ｍｇ群２０．８％（４０／１９２例）、エタネルセプト２５ｍｇ群２０．３％（３７／１８２例）及びＭＴＸ群１．７％（３／１７６例）であった。（注：本試験では、感染症及び投与部位反応は、他の事象とは別に集計された。）
〈若年性特発性関節炎患者〉
１７．１．６　国内第ＩＩ相試験
メトトレキサートに抵抗性を示す又は忍容性不良である活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者（５～１７歳）を対象としたオープン試験（有効性主要解析対象症例数２２例）において、エタネルセプト０．４ｍｇ／ｋｇ（２５ｍｇを上限）を週２回１２週間投与したときの有効性及び安全性を検討した。１２週評価日の「ＡＣＲ改善基準による有効率（ＪＲＡ３０％ＤＯＩ）ａ）」は９０．９％（２０／２２例）であった（表４）。
表４　１２週評価日のＪＲＡ３０％ＤＯＩ
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ａ）ＪＲＡ３０％ＤＯＩを達成したと判断するには、次の２項目全てを満たす必要がある：
１．ＪＲＡコアセット６項目中３項目以上でベースラインから３０％以上の改善が認められる
２．ＪＲＡコアセットの評価項目におけるベースラインからの３０％以上の悪化が６項目中１項目までであること
副作用の発現率は１００％（２２／２２例）であった。主な副作用は、鼻咽頭炎８６．４％（１９／２２例）、注射部位反応７７．３％（１７／２２例）、胃腸炎５０．０％（１１／２２例）、インフルエンザ、便秘各４０．９％（各９／２２例）であった。
１７．１．７　国内第ＩＩ相試験
メトトレキサートに抵抗性を示す又は忍容性不良である活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者（５～１７歳）を対象としたオープン試験（有効性主要解析対象症例数１３例）において、エタネルセプト０．２ｍｇ／ｋｇ（１２．５ｍｇを上限）を週２回１２週間投与したときの有効性及び安全性を検討した。１２週評価日のＪＲＡ３０％ＤＯＩａ）は９２．３％（１２／１３例）であった（表５）。
表５　１２週評価日のＪＲＡ３０％ＤＯＩ
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ａ）ＪＲＡ３０％ＤＯＩを達成したと判断するには、次の２項目全てを満たす必要がある：
１．ＪＲＡコアセット６項目中３項目以上でベースラインから３０％以上の改善が認められる
２．ＪＲＡコアセットの評価項目におけるベースラインからの３０％以上の悪化が６項目中１項目までであること
副作用の発現率は、９２．３％（１２／１３例）であった。主な副作用は、注射部位反応６１．５％（８／１３例）、鼻咽頭炎５３．８％（７／１３例）、頭痛２３．１％（３／１３例）であった。
〈関節リウマチ〉
１７．１．８　海外第ＩＩ相試験（凍結乾燥製剤のデータ）
ＤＭＡＲＤの効果が減弱した活動性関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（有効性解析対象症例数１８０例）において、投与開始８５日後のＡＣＲ２０を表６に示す。
有効性と投与用量との間に相関性が認められ、エタネルセプト１６ｍｇ／ｍ２群のＡＣＲ２０は他群と比較して有意に高かった。
表６　投与開始８５日後のＡＣＲ２０
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副作用の発現率は、エタネルセプト０．２５ｍｇ／ｍ２群２１．７％（１０／４６例）、エタネルセプト２ｍｇ／ｍ２群２６．１％（１２／４６例）、エタネルセプト１６ｍｇ／ｍ２群７２．７％（３２／４４例）及びプラセボ群１８．２％（８／４４例）であった。主な副作用は、エタネルセプト０．２５ｍｇ／ｍ２群で嘔気８．７％（４／４６例）、投与部位反応４．３％（２／４６例）、エタネルセプト２ｍｇ／ｍ２群で投与部位反応１３．０％（６／４６例）、浮動性めまい４．３％（２／４６例）、エタネルセプト１６ｍｇ／ｍ２群で投与部位反応５２．３％（２３／４４例）、浮動性めまい、発疹、そう痒症、注射部位過敏各４．５％（各２／４４例）であった。
注）本邦で本剤の関節リウマチに対して承認されている用法及び用量は１０～２５ｍｇを１日１回、週に２回、又は２５～５０ｍｇを１日１回、週に１回、皮下注射である。
１７．１．９　海外第ＩＩＩ相試験
ＤＭＡＲＤの効果が減弱した活動性関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（有効性解析対象症例数２２９例）において、投与開始２週、３ヵ月及び６ヵ月後のＡＣＲ２０を表７に示す。エタネルセプト投与群のＡＣＲ２０は２週、３ヵ月及び６ヵ月後のいずれにおいても、プラセボ群に比して有意に高く、２週間後から効果の発現が認められた。
表７　投与開始２週、３ヵ月、６ヵ月後のＡＣＲ２０
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副作用（感染症、投与部位反応を除く）の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ群２８．９％（２２／７６例）、エタネルセプト２５ｍｇ群２５．６％（２０／７８例）及びプラセボ群１１．３％（９／８０例）であった。主な副作用（感染症、投与部位反応を除く）は、エタネルセプト１０ｍｇ群で頭痛５．３％（４／７６例）、鼻炎３．９％（３／７６例）、発疹、脱毛症、咳嗽増加、下痢、嘔気各２．６％（各２／７６例）、エタネルセプト２５ｍｇ群で頭痛５．１％（４／７８例）、発疹、そう痒症各３．８％（各３／７８例）、脱毛症、咳嗽増加各２．６％（各２／７８例）であった。感染症（因果関係を問わない）の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ群５６．６％（４３／７６例）、エタネルセプト２５ｍｇ群５７．７％（４５／７８例）及びプラセボ群３７．５％（３０／８０例）であった。投与部位反応は、エタネルセプト１０ｍｇ群で４３．４％（３３／７６例）、エタネルセプト２５ｍｇ群で４７．４％（３７／７８例）及びプラセボ群で１２．５％（１０／８０例）に認められた。（注：本試験では、感染症及び投与部位反応は、他の事象とは別に集計された。）
１７．１．１０　海外第ＩＩＩ相試験（２５ｍｇ週２回投与と５０ｍｇ週１回投与の比較）
エタネルセプトの２５ｍｇ週２回投与及び５０ｍｇ週１回投与のＤＭＡＲＤ無効の関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（有効性解析対象症例数４２０例）における８週評価日のＡＣＲ２０は、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群において５０％（１０７／２１４例）、２５ｍｇ週２回群において４９％（７５／１５３例）であり、有効性における非劣性が検証された。
８週までの副作用の発現率は、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群３８．３％（８２／２１４例）、エタネルセプト２５ｍｇ週２回群４１．８％（６４／１５３例）及びプラセボ群３２．１％（１７／５３例）であった。８週までに発現した主な副作用は、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群で注射部位反応１７．８％（３８／２１４例）、発疹５．１％（１１／２１４例）、頭痛３．７％（８／２１４例）、エタネルセプト２５ｍｇ週２回群で注射部位反応１７．０％（２６／１５３例）、悪心７．８％（１２／１５３例）、頭痛６．５％（１０／１５３例）であった。１６週までの副作用の発現率は、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群４３．５％（９３／２１４例）、エタネルセプト２５ｍｇ週２回群４７．７％（７３／１５３例）であった。主な副作用は、エタネルセプト５０ｍｇ週１回群で注射部位反応１８．２％（３９／２１４例）、発疹６．１％（１３／２１４例）、頭痛４．７％（１０／２１４例）、エタネルセプト２５ｍｇ週２回群で注射部位反応１８．３％（２８／１５３例）、悪心８．５％（１３／１５３例）、頭痛７．２％（１１／１５３例）であった。
１７．１．１１　海外第ＩＩＩ相試験（関節の構造的損傷に対する防止効果）
エタネルセプトの１０ｍｇ及び２５ｍｇ週２回投与のＤＭＡＲＤ無効の早期関節リウマチ患者を対象としたメトトレキサート対照二重盲検比較試験（関節評価解析対象症例数６１６例、有効性評価解析対象症例数６３２例）におけるベースラインから１年後の関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｔｏｔａｌ　Ｓｈａｒｐ　Ｓｃｏｒｅ：ｍＴＳＳ）を用いて評価した結果を表８に示す。エタネルセプト２５ｍｇ群は、メトトレキサート群（ＭＴＸ群）及びエタネルセプト１０ｍｇ群に比較しいずれも有意に関節破壊の進展を抑制した。また、エタネルセプト１０ｍｇ及び２５ｍｇ群のＡＣＲ２０は、それぞれ５５％、６９％であり、ＭＴＸ群では６４％であった。
表８　１年後のｍＴＳＳのベースラインからの変化量
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副作用（感染症及び投与部位反応を除く）の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ群５２．９％（１１０／２０８例）、エタネルセプト２５ｍｇ群５７．０％（１１８／２０７例）及びＭＴＸ群６８．２％（１４８／２１７例）であった。主な副作用（感染症及び投与部位反応を除く）は、エタネルセプト１０ｍｇ群で頭痛１３．９％（２９／２０８例）、悪心９．６％（２０／２０８例）、下痢７．７％（１６／２０８例）、エタネルセプト２５ｍｇ群で頭痛１０．６％（２２／２０７例）、悪心９．２％（１９／２０７例）、浮動性めまい７．７％（１６／２０７例）であった。感染症（因果関係を問わない）の発現率は、エタネルセプト１０ｍｇ群７５％（１５６／２０８例）、エタネルセプト２５ｍｇ群７９．７％（１６５／２０７例）及びＭＴＸ群８０．６％（１７５／２１７例）であった。投与部位反応は、エタネルセプト１０ｍｇ群３０．８％（６４／２０８例）、エタネルセプト２５ｍｇ群３８．２％（７９／２０７例）及びＭＴＸ群８．３％（１８／２１７例）であった。（注：本試験では、感染症及び投与部位反応は、他の事象とは別に集計された。）
〈若年性特発性関節炎患者〉
１７．１．１２　海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
メトトレキサートに抵抗性を示す又は忍容性不良である活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者（４～１７歳）を対象にエタネルセプトの有効性を検討した。
パート１：
オープン試験における１２週評価日のＪＲＡ３０％ＤＯＩａ）を、表９に示す。
表９　１２週評価日のＪＲＡ３０％ＤＯＩ
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ａ）ＪＲＡ３０％ＤＯＩを達成したと判断するには、次の２項目全てを満たす必要がある：
１．ＪＲＡコアセット６項目中３項目以上でベースラインから３０％以上の改善が認められる
２．ＪＲＡコアセットの評価項目におけるベースラインからの３０％以上の悪化が６項目中１項目までであること
パート２：
パート１でレスポンダーと判定された被験者（ＪＲＡ３０％ＤＯＩの基準を満たした被験者５１例）を対象に、エタネルセプト０．４ｍｇ／ｋｇの週２回皮下投与をプラセボ投与（最大２１０日間）に切り替えたときのＪＲＡ３０％ＤＯＩａ）を、表１０に示す。エタネルセプト投与群ではプラセボ群に比較し効果の持続性が認められた。
表１０　投与後２１０日までのＪＲＡ３０％ＤＯＩ
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ａ）ＪＲＡ３０％ＤＯＩを達成したと判断するには、次の２項目全てを満たす必要がある：
１．ＪＲＡコアセット６項目中３項目以上でベースラインから３０％以上の改善が認められる
２．ＪＲＡコアセットの評価項目におけるベースラインからの３０％以上の悪化が６項目中１項目までであること
パート１で副作用（感染症及び投与部位反応を除く）の発現率は、３９．１％（２７／６９例）であった。主な副作用は、頭痛１３．０％（９／６９例）、鼻炎１１．６％（８／６９例）、嘔吐７．２％（５／６９例）であった。投与部位反応の発現率は３７．７％（２６／６９例）であった。また、感染症（因果関係を問わない）の発現率は、６２．３％（４３／６９例）であった。
パート２で副作用（感染症及び投与部位反応を除く）の発現率は、エタネルセプト群２８．０％（７／２５例）、プラセボ群１９．２％（５／２６例）であった。エタネルセプト群でみられた主な副作用は、頭痛、鼻炎各１２．０％（各３／２５例）であった。投与部位反応の発現率は、エタネルセプト群４．０％（１／２５例）、プラセボ群３．８％（１／２６例）であった。また、感染症（因果関係を問わない）の発現率は、エタネルセプト群６０．０％（１５／２５例）、プラセボ群３０．８％（８／２６例）であった。（注：本試験では、感染症及び投与部位反応は、他の事象とは別に集計された。）

１８．１　作用機序
エタネルセプトは、ヒトＴＮＦ可溶性レセプター部分が、過剰に産生されたＴＮＦα及びＬＴαを、おとりレセプターとして捕捉し（レセプター結合反応）、細胞表面のレセプターとの結合を阻害することで、抗リウマチ作用、抗炎症作用を発揮すると考えられている。なお、本剤とＴＮＦα及びＬＴαとの結合は可逆的であり、いったん捕捉したＴＮＦα及びＬＴαは再び遊離される。
エタネルセプトはＵ９３７細胞表面のＴＮＦ受容体に対するＴＮＦの結合を阻害した（解離定数（Ｋｉ）＝１×１０の－１０乗Ｍ）。
〈本剤〉
１８．２　ＴＮＦファミリーに対する結合親和性
本剤の可溶性及び膜結合型ＴＮＦαならびに可溶性ＬＴαに対する結合親和性はエンブレル及びＥｎｂｒｅｌ（韓国で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤）と同程度であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　ＴＮＦα誘導性細胞傷害に対する阻害活性
本剤はマウス線維芽細胞株ＷＥＨＩ‐１３ＶＡＲ細胞においてＴＮＦα誘導性細胞傷害を抑制し、そのＴＮＦα中和活性はエンブレル及びＥｎｂｒｅｌ（韓国で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤）と同程度であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性
レポータージーンアッセイによりＡＤＣＣ活性を検討したところ、本剤、エンブレル及びＥｎｂｒｅｌ（韓国で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤）ともにＡＤＣＣ活性が認められ、本剤のＡＤＣＣ活性はエンブレル及びＥｎｂｒｅｌ（韓国で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤）より高かった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５　関節炎抑制作用
本剤は反復投与（皮下）することにより、マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて関節炎の発症を抑制し、その程度はＥｎｂｒｅｌ（韓国で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤）と同様であった。
〈エンブレル〉
１８．６　関節炎抑制作用
１８．６．１　ラット抗原誘発関節炎モデル
エタネルセプトはラット抗原誘発関節炎モデルに対して、５μｇ／ｊｏｉｎｔ以上の関節内投与により膝関節腫脹を抑制し、関節炎スコアを改善した。
１８．６．２　マウスＩＩ型コラーゲン関節炎モデル
エタネルセプトはトリＩＩ型コラーゲン関節炎モデルに対して、１μｇ／ｂｏｄｙ以上の腹腔内投与により関節炎発症抑制効果を示した。また、１５０μｇ／ｂｏｄｙの腹腔内投与により関節炎及び軟骨破壊のスコアを改善した。ウシＩＩ型コラーゲン関節炎モデルに対しては、５０μｇ／ｂｏｄｙの腹腔内投与により、関節炎及び血清中抗ＩＩ型コラーゲン抗体価を抑制した。ブタＩＩ型コラーゲン関節炎モデルに対しても、１０μｇ／ｂｏｄｙの腹腔内投与により、関節炎発症率を抑制した。
１８．７　ＴＮＦファミリーに対する結合親和性
エタネルセプトはＴＮＦα及びＬＴαのいずれに対しても結合親和性を有するが、ＬＴβに対する結合親和性は持たない。
１８．８　ＴＮＦの細胞傷害に対する抑制作用
Ｌ９２９細胞のＴＮＦ誘発細胞傷害に対して、エタネルセプトは１０ｎｇ／ｍＬ以上の濃度で生細胞数の減少を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．９　ＩＬ‐１α併用ＴＮＦ誘発致死に対する抑制作用
マウスのＩＬ‐１α（３０μｇ／ｂｏｄｙ）併用ＴＮＦ（３μｇ／ｂｏｄｙ）誘発致死に対して、エタネルセプトは３０μｇ／ｂｏｄｙ以上の静脈内投与により致死抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．１０　細胞傷害活性
エタネルセプトは補体依存性の細胞傷害活性を誘導しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

持田製薬

販売会社

あゆみ製薬