ダルベポエチン　アルファＢＳ注３０μｇシリンジ「ＪＣＲ」

禁忌

本剤の成分又はエリスロポエチン製剤に過敏症の患者。

効能・効果

腎性貧血。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の投与は貧血症に伴う日常生活活動の支障が認められる患者に限定すること。なお、投与初期における投与対象は、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値で３０％）未満を目安とし、活動性の高い比較的若年の血液透析患者、腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者ではヘモグロビン濃度で１１ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値で３３％）未満を目安とする。
５．２．　本剤の投与に際しては、腎性貧血であることを確認し、他の貧血症（失血性貧血、汎血球減少症等）には投与しないこと。

用法・用量

６．１．　血液透析患者
・　初回用量
成人：通常、成人にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、週１回２０μｇを静脈内投与する。
小児：通常、小児にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、週１回０．３３μｇ／ｋｇ（最高２０μｇ）を静脈内投与する。
・　エリスロポエチン（エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）、エポエチン　ベータ（遺伝子組換え）等）製剤からの切替え初回用量
成人：通常、成人にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、週１回１５～６０μｇを静脈内投与する。
・　維持用量
成人：貧血改善効果が得られたら、通常、成人にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、週１回１５～６０μｇを静脈内投与する。週１回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での１回の投与量の２倍量を開始用量として、２週に１回投与に変更し、２週に１回３０～１２０μｇを静脈内投与することができる。
小児：貧血改善効果が得られたら、通常、小児にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、週１回５～６０μｇを静脈内投与する。週１回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での１回の投与量の２倍量を開始用量として、２週に１回投与に変更し、２週に１回１０～１２０μｇを静脈内投与することができる。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、最高投与量は、１回１８０μｇとする。
６．２．　腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者
・　初回用量
成人：通常、成人にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、２週に１回３０μｇを皮下又は静脈内投与する。
小児：通常、小児にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、２週に１回０．５μｇ／ｋｇ（最高３０μｇ）を皮下又は静脈内投与する。
・　エリスロポエチン（エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）、エポエチン　ベータ（遺伝子組換え）等）製剤からの切替え初回用量
成人：通常、成人にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、２週に１回３０～１２０μｇを皮下又は静脈内投与する。
小児：通常、小児にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、２週に１回１０～６０μｇを皮下又は静脈内投与する。
・　維持用量
成人：貧血改善効果が得られたら、通常、成人にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、２週に１回３０～１２０μｇを皮下又は静脈内投与する。２週に１回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での１回の投与量の２倍量を開始用量として、４週に１回投与に変更し、４週に１回６０～１８０μｇを皮下又は静脈内投与することができる。
小児：貧血改善効果が得られたら、通常、小児にはダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、２週に１回５～１２０μｇを皮下又は静脈内投与する。２週に１回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での１回の投与量の２倍量を開始用量として、４週に１回投与に変更し、４週に１回１０～１８０μｇを皮下又は静脈内投与することができる。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、最高投与量は、１回１８０μｇとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　貧血改善効果の目標値は学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。
７．２．　小児の初回用量
７．２．１．　血液透析患者：通常、小児には次を参考に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、週１回５～２０μｇを静脈内投与する。
１）．　体重３０ｋｇ未満：本剤投与量５μｇ。
２）．　体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満：本剤投与量１０μｇ。
３）．　体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：本剤投与量１５μｇ。
４）．　体重６０ｋｇ以上：本剤投与量２０μｇ。
７．２．２．　腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者：通常、小児には次を参考に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続１］として、２週に１回５～３０μｇを皮下又は静脈内投与する。
１）．　体重２０ｋｇ未満：本剤投与量５μｇ。
２）．　体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満：本剤投与量１０μｇ。
３）．　体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満：本剤投与量１５μｇ。
４）．　体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：本剤投与量２０μｇ。
５）．　体重６０ｋｇ以上：本剤投与量３０μｇ。
７．３．　切替え初回用量
次の患者には次を参考に、切替え前のエリスロポエチン製剤投与量から本剤の投与量及び投与頻度を決定し、切り替えること。
なお、小児に対して１回３μｇ／ｋｇを超えて投与する場合、慎重に投与すること（小児に対して１回３μｇ／ｋｇを超える使用経験はない）。
・　エリスロポエチン製剤が週２回あるいは週３回投与されている患者
切替え前１週間のエリスロポエチン製剤投与量を合計し、次を参考に本剤の初回用量を決定し、週１回から投与を開始する。
・　エリスロポエチン製剤が週１回あるいは２週に１回投与されている患者
切替え前２週間のエリスロポエチン製剤投与量を合計し、次を参考に本剤の初回用量を決定し、２週に１回から投与を開始する。
１）．　切替え前１週間あるいは２週間（小児は切替え前２週間）のエリスロポエチン製剤投与量の合計３０００ＩＵ未満：（本剤投与量）成人１５μｇ；小児１０μｇ。
２）．　切替え前１週間あるいは２週間（小児は切替え前２週間）のエリスロポエチン製剤投与量の合計３０００ＩＵ：（本剤投与量）成人・小児１５μｇ。
３）．　切替え前１週間あるいは２週間（小児は切替え前２週間）のエリスロポエチン製剤投与量の合計４５００ＩＵ：（本剤投与量）成人・小児２０μｇ。
４）．　切替え前１週間あるいは２週間（小児は切替え前２週間）のエリスロポエチン製剤投与量の合計６０００ＩＵ：（本剤投与量）成人・小児３０μｇ。
５）．　切替え前１週間あるいは２週間（小児は切替え前２週間）のエリスロポエチン製剤投与量の合計９０００ＩＵ：（本剤投与量）成人・小児４０μｇ。
６）．　切替え前１週間あるいは２週間（小児は切替え前２週間）のエリスロポエチン製剤投与量の合計１２０００ＩＵ：（本剤投与量）成人・小児６０μｇ。
７．４．　投与量調整
投与初期にヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値に適度な上昇がみられなかった場合や、維持投与期にヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が２週連続して目標範囲から逸脱した場合など、用量調整が必要な場合には、次を参考に投与量を増減すること。なお、増量する場合には原則として１段階ずつ行うこと。
また、小児に対して１回３μｇ／ｋｇを超えて投与する場合、慎重に投与すること。
［成人（皮下投与時）の投与量調整］
１）．　段階１：本剤投与量１５μｇ。
２）．　段階２：本剤投与量３０μｇ。
３）．　段階３：本剤投与量６０μｇ。
４）．　段階４：本剤投与量９０μｇ。
５）．　段階５：本剤投与量１２０μｇ。
６）．　段階６：本剤投与量１８０μｇ。
［成人（静脈内投与時）及び小児（皮下又は静脈内投与時）の投与量調整］
１）．　段階１：本剤投与量５μｇ。
２）．　段階２：本剤投与量１０μｇ。
３）．　段階３：本剤投与量１５μｇ。
４）．　段階４：本剤投与量２０μｇ。
５）．　段階５：本剤投与量３０μｇ。
６）．　段階６：本剤投与量４０μｇ。
７）．　段階７：本剤投与量５０μｇ。
８）．　段階８：本剤投与量６０μｇ。
９）．　段階９：本剤投与量８０μｇ。
１０）．　段階１０：本剤投与量１００μｇ。
１１）．　段階１１：本剤投与量１２０μｇ。
１２）．　段階１２：本剤投与量１４０μｇ。
１３）．　段階１３：本剤投与量１６０μｇ。
１４）．　段階１４：本剤投与量１８０μｇ。
７．５．　投与間隔変更時
７．５．１．　本剤の投与間隔を変更する際には投与間隔を延長する前のヘモグロビン濃度又はヘマトクリット値の推移を十分に観察し、同一投与量でヘモグロビン濃度又はヘマトクリット値が安定した推移を示していることを確認した上で週１回から２週に１回又は２週に１回から４週に１回に変更すること。投与間隔変更後にはヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値の推移を確認し、適宜調整を行うこと。
７．５．２．　１回あたり１８０μｇを投与してもヘモグロビン濃度が目標範囲に達しないあるいはヘマトクリット値が目標範囲に達しない場合には、投与量を１／２とし、投与頻度を２週に１回から週１回あるいは４週に１回から２週に１回に変更すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤投与により抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、本剤投与中に貧血の改善がない、あるいは貧血が悪化する場合等は抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆を疑うこと〔１１．１．６参照〕。
８．２．　本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。
８．３．　ショック等の反応を予測するため十分な問診をし、投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。また、投与開始から投与終了後まで、患者を安静な状態に保たせ、十分な観察を行う（特に、投与開始直後は注意深く観察する）。なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量を静脈内あるいは皮内に注入し、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい〔１１．１．５参照〕。
８．４．　本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にして、必要以上の造血作用（血液透析患者においてはヘモグロビン濃度で１２ｇ／ｄＬ超あるいはヘマトクリット値で３６％超を目安とする）があらわれないように十分注意すること。
腎性貧血の治療におけるヘモグロビン濃度に関連して、次の臨床試験成績が報告されている。
・　心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を１４ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値４２％）に維持した群では、１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値３０％）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある。
・　保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を１３．５ｇ／ｄＬに設定した患者では、１１．３ｇ／ｄＬに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある。
・　２型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を１３．０ｇ／ｄＬに設定して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が９．０ｇ／ｄＬを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある。
８．５．　本剤投与開始時及び用量変更時には、ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が目標範囲に到達し、安定するまでは週１回から２週に１回程度ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を確認すること（必要以上の造血作用を認めた場合は、休薬等の適切な処置をとること）。
８．６．　本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症が報告されているので、血圧、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値等の推移に十分注意しながら投与し、特に、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値は徐々に上昇させるよう注意すること。また、本剤は持続型製剤であり、エリスロポエチン製剤と比較して造血作用が長時間持続し、臨床試験において、投与中止後もヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値の低下に時間を要する症例が認められていることから、ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が回復するまで観察を十分に行うこと〔９．１．２、１１．１．４参照〕。
８．７．　本剤投与により高カリウム血症を認める場合があるので、食事管理を適切に行うこと。
８．８．　血液透析患者においては、本剤投与によりシャントの閉塞や血液透析装置内の残血を認める場合があるので、シャントの血流量や血液透析装置内の血流量には十分注意すること（このような場合にはシャントの再造設、抗凝固剤の増量等の適切な処置をとること）。
８．９．　保存期慢性腎臓病患者に対し本剤を投与する場合には、次の点を考慮すること。
・　保存期慢性腎臓病患者に対し本剤を投与する場合には、水分の調節が困難であるので、水分量と電解質の収支及び腎機能並びに血圧等の観察を十分行うこと。
・　保存期慢性腎臓病患者に対し本剤を投与する場合には、慢性腎臓病の進展に伴い、本剤の貧血改善効果が減弱する可能性があるので、本剤投与中は血清クレアチニン濃度やクレアチニンクリアランス等の経過を適宜観察し、増量あるいは投与中止等の適切な処置をとること。
９．１．１．　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者：観察を十分に行うこと（血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある）〔１１．１．１、１１．１．７参照〕。
９．１．２．　高血圧症の患者：血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれるおそれがある〔８．６、１１．１．４参照〕。
９．１．３．　薬物過敏症の既往歴のある患者。
９．１．４．　アレルギー素因のある患者。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　脳梗塞（０．８％）〔９．１．１参照〕。
１１．１．２．　脳出血（０．１％）。
１１．１．３．　肝機能障害、黄疸（０．１％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
１１．１．４．　高血圧性脳症（０．１％未満＊）〔８．６、９．１．２参照〕。
１１．１．５．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（じん麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．６．　赤芽球癆（頻度不明）：抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（また、エリスロポエチン製剤への切替えは避けること）〔８．１参照〕。
１１．１．７．　心筋梗塞、肺梗塞（各０．１％未満＊）〔９．１．１参照〕。
＊）発現頻度は特定使用成績調査に基づく。

１１．２．　その他の副作用
１）．　循環器：（１％以上）血圧上昇（１６．２％）、（０．５～１％未満）不整脈、（０．５％未満）狭心症・心筋虚血、透析時低血圧、動悸、閉塞性動脈硬化症。
２）．　皮膚：（０．５～１％未満）皮膚そう痒症、発疹。
３）．　肝臓：（１％以上）肝機能異常（Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇）、（０．５％未満）胆嚢ポリープ。
４）．　代謝：（０．５％未満）血清カリウム上昇、尿酸上昇、貯蔵鉄減少、血中リン上昇、食欲減退、二次性副甲状腺機能亢進症。
５）．　血液：（０．５～１％未満）好酸球増多、血小板減少、（０．５％未満）リンパ球減少、白血球減少、白血球増多。
６）．　腎臓・泌尿器：（０．５～１％未満）腎機能低下（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）、（０．５％未満）血尿。
７）．　消化器：（０．５％未満）腹痛、嘔気・嘔吐、胃炎、十二指腸炎。
８）．　感覚器：（１％以上）頭痛、倦怠感、（０．５％未満）めまい、不眠症、味覚異常、感音性難聴。
９）．　眼：（０．５％未満）硝子体出血、結膜炎。
１０）．　その他：（１％以上）シャント血栓・シャント閉塞、ＬＤＨ上昇、（０．５％未満）透析回路内残血、筋骨格痛、シャント部疼痛、発熱、胸部不快感、浮腫、止血不良、糖尿病性壊疽、（頻度不明）熱感・ほてり感。

高齢者

本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること（一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット及びウサギ）で胎仔発育遅延・出生仔発育遅延が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意他剤との混注は行わないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。またバックストップは、投与終了後まで外さないこと。
２０．１．　できるだけ使用直前までピロー包装からシリンジを取り出さないこと。外箱開封後は遮光して保存すること。
２０．２．　シリンジ先端部のフィルム・チップキャップが外れている、またはシリンジの破損等の異常が認められるときは使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　がん化学療法又は放射線療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間短縮が認められたとの報告がある。
１５．１．２．　放射線療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は腫瘍局所再発のリスクが増加したとの報告がある。
１５．１．３．　プラセボを投与されたがん化学療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある。
１５．１．４．　がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験で、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
〈本剤〉
（１）健康成人への静脈内投与
健康成人男性に本剤及びネスプ注射液プラシリンジを単回静脈内投与した時の製剤間の薬物動態の生物学的同等性を２剤２期のクロスオーバー法による無作為化二重盲検法で検討した。本剤及びネスプ注射液プラシリンジの３０μｇ製剤を用いて３０μｇの投与を行った結果、主要評価パラメータであるＡＵＣ０－７２について、ネスプ注射液プラシリンジに対する本剤の比及び比の両側９０％信頼区間は１．００（０．９６～１．０３）であった。生物学的同等性の判定基準（０．８０～１．２５）の範囲内であったことから、静脈内投与における本剤とネスプ注射液プラシリンジの薬物動態の同等性が検証された。
健康成人男性における単回静脈内投与時の血漿中ダルベポエチン　アルファ濃度推移（３０μｇ製剤使用時）（平均値＋標準偏差）

健康成人男性における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ
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（２）健康成人への皮下投与
健康成人男性を対象に本剤及びネスプ注射液プラシリンジを単回皮下投与した時の製剤間の薬物動態の生物学的同等性を２剤２期のクロスオーバー法による無作為化二重盲検法で検討した。本剤及びネスプ注射液プラシリンジの５μｇ製剤を用いて３０μｇの投与を行った結果、主要評価パラメータである最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及びＡＵＣ０－２４０について、ネスプ注射液プラシリンジに対する本剤の比及び比の両側９０％信頼区間は、０．９９（０．９１～１．０９）及び０．９４（０．８５～１．０５）であった。両側９０％信頼区間は生物学的同等性の判定基準（０．８０～１．２５）の範囲内であったことから、皮下投与における本剤とネスプ注射液プラシリンジの薬物動態の同等性が検証された。
健康成人男性における単回皮下投与時の血漿中ダルベポエチン　アルファ濃度推移（５μｇ製剤使用時）（平均値＋標準偏差）

健康成人男性における単回皮下投与時の薬物動態パラメータ
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〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
（３）慢性腎臓病患者（成人）への静脈内投与
血液透析患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤１０～１８０μｇを単回静脈内投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して高くなり、その推移は二相性の消失を示した。また、ＡＵＣは投与量にほぼ比例して増加した。
血液透析患者に単回静脈内投与したときの血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

血液透析患者に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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（４）慢性腎臓病患者（成人）への皮下投与
保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤２０～１８０μｇを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して上昇し、ＡＵＣは投与量にほぼ比例して増加した。
保存期慢性腎臓病患者に単回皮下投与したときの血清中濃度推移（平均値＋標準偏差）

保存期慢性腎臓病患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
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（５）慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与
血液透析及び腹膜透析患児に体重別にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤５～２０μｇを単回静脈内投与、腹膜透析及び保存期慢性腎臓病患児に体重別にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤５～２０μｇを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
慢性腎臓病患児に単回静脈内又は皮下投与したときの血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

慢性腎臓病患児に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
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慢性腎臓病患児に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
（１）慢性腎臓病患者（成人）への静脈内又は皮下投与
血液透析患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤１０～６０μｇを２８週間反復静脈内投与した結果、最終投与時の薬物動態は初回投与時に比べ変化は認められなかった。透析施行中の腎性貧血患者及び保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤１０～１８０μｇを反復静脈内投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった。
腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤１５～１８０μｇを反復皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった。
（２）慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与
慢性腎臓病患児にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤５～１８０μｇを２４週反復静脈内又は皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった。
１６．２　吸収
〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤２０～１８０μｇを単回皮下投与したときのバイオアベイラビリティは４７．７％であった。
１６．３　分布
〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
１６．３．１　組織移行性
（１）静脈内投与
雄性ラットに１２５Ｉ－ダルベポエチン　アルファ０．５μｇ／ｋｇを単回静脈内投与したとき、甲状腺、血液、血清、骨髄、腎臓、副腎及び脾臓に高い放射能が認められた。
（２）皮下投与
雄性ラットに１２５Ｉ－ダルベポエチン　アルファ０．５μｇ／ｋｇを単回皮下投与したとき、甲状腺、血清、血液、骨髄、皮膚、腎臓、胃及び膀胱に高い放射能が認められた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈本剤〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（血液透析患者）
ネスプ注射液プラシリンジの投与を受けている血液透析施行中の慢性腎臓病に伴う腎性貧血患者を対象として、同一用量の本剤又はネスプ注射液プラシリンジに盲検下で無作為に切り替えて、２４週間静脈内投与した。主要評価項目である投与後ヘモグロビン濃度変化量は、本剤投与群（１１１例）で－０．４２±０．７３ｇ／ｄＬ（平均値±標準偏差、以下同様）、ネスプ注射液プラシリンジ投与群（１１２例）で－０．４３±０．７７ｇ／ｄＬであり、変化量の差は０．０１ｇ／ｄＬ（両側９５％信頼区間：－０．１９、０．２０）であった。群間差の両側９５％信頼区間が事前に規定した同等性マージン（－０．５～０．５ｇ／ｄＬ）の範囲に収まったことから、本剤とネスプ注射液プラシリンジの有効性における同等性が検証された。
副作用発現頻度は本剤投与群で１．７％（２／１１６例）、ネスプ注射液プラシリンジ投与群で０．９％（１／１１５例）あった。本剤投与群で発現した副作用はＡＳＴ上昇及びＣＫ上昇各１例（０．９％）であった。
血液透析施行中の腎性貧血患者におけるヘモグロビン濃度推移（平均値＋標準偏差）

〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
１７．１．２　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（血液透析患者）
血液透析患者１２１例（ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤６１例、エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤６０例）を対象に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤（週１回１０～６０μｇ）又はエポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤（週２～３回７５０～４，５００ＩＵ）を適宜増減しながら２８週間静脈内投与し、同等性を検証した。その結果、有効性評価症例において、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤の週１回投与はエポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤の週２～３回投与と同等の効果を有することが示された。
副作用発現頻度はダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で２１．３％（１３／６１例）、エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で１１．９％（７／５９例）であった。ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で発現した主な副作用は、高血圧増悪８．２％（５／６１例）、血圧上昇、動静脈瘻部位合併症及び肝機能異常各３．３％（２／６１例）であった。
１７．１．３　国内長期投与試験（血液透析患者）
血液透析患者５１３例を対象に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤を週１回～２週に１回１０～１２０μｇの用量範囲で適宜増減し長期静脈内投与した。その結果、いずれの投与頻度においても投与期間中のヘモグロビン濃度は１１．０ｇ／ｄＬ前後を推移した。
副作用発現頻度は３２．４％（１６６／５１３例）であった。主な副作用は、高血圧１０．３％（５３／５１３例）、血圧上昇５．５％（２８／５１３例）、動静脈瘻部位合併症４．７％（２４／５１３例）、動静脈瘻閉塞２．７％（１４／５１３例）、頭痛１．８％（９／５１３例）及び脳梗塞１．２％（６／５１３例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（保存期慢性腎臓病患者）
保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者１００例（ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤及びエポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤各５０例）を対象に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤（２週に１回又は４週に１回１５～１８０μｇ）又はエポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤（週１回又は２週に１回３，０００～１２，０００ＩＵ）を適宜増減しながら２６～２８週間皮下投与し、同等性を検証した。その結果、有効性評価症例において、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤の２週に１回又は４週に１回皮下投与はエポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤の週１回又は２週に１回皮下投与と同等の効果を有することが示された。
副作用発現頻度はダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で１６．０％（８／５０例）であった。ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤投与群で発現した主な副作用は、血圧上昇及び高血圧各６．０％（３／５０例）であった。
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相長期投与試験（保存期慢性腎臓病患者）
保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者１６１例を対象に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤を２週に１回又は４週に１回４６～４８週間皮下投与した。投与量は、６０、９０、１２０又は１８０μｇで適宜増減した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、１４週以降はほぼ１２．０ｇ／ｄＬで推移した。
副作用発現頻度は２０．５％（３３／１６１例）であった。主な副作用は、高血圧６．８％（１１／１６１例）及び血圧上昇５．０％（８／１６１例）であった。
１７．１．６　国内第ＩＩＩ相試験（腹膜透析患者）
腹膜透析患者１４６例を対象に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤を２週に１回又は４週に１回２６～２８週間皮下投与又は静脈内投与した。投与量は、３０、６０、９０、１２０又は１８０μｇで適宜増減した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、１４週以降はほぼ１２．０ｇ／ｄＬで推移した。
各試験の副作用発現頻度は次のとおりであった。
・国内第ＩＩＩ相試験（皮下投与）の副作用発現頻度は２４．０％（２３／９６例）であった。主な副作用は、高血圧１１．５％（１１／９６例）、血圧上昇及び好酸球数増加各２．１％（２／９６例）であった。
・国内第ＩＩＩ相試験（静脈内投与）の副作用発現頻度は２０．０％（１０／５０例）であった。主な副作用は、血圧上昇６．０％（３／５０例）及び高血圧４．０％（２／５０例）であった。
１７．１．７　国内第ＩＩＩ相試験（小児慢性腎臓病患者）
小児慢性腎臓病患者３１例を対象に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤を５～１８０μｇの範囲内で適宜調整し、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者では２週に１回又は４週に１回、２４週間皮下投与又は静脈内投与、血液透析患者では週１回又は２週に１回、２４週間静脈内投与した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、８週以降はほぼ１２．０ｇ／ｄＬで推移した。
なお、副作用の発現は認められなかった。

１８．１　作用機序
本剤は赤芽球系前駆細胞に発現するヒトエリスロポエチン受容体に結合し、赤血球の分化・増殖を促進することにより貧血改善作用を示す。
１８．２　エリスロポエチン受容体への作用
〈本剤〉
１８．２．１　ヒトエリスロポエチン受容体Ｆｃキメラタンパク質を用いた結合親和性の検討において、本剤及びネスプ注射液プラシリンジはヒトエリスロポエチン受容体に対し、ほぼ同様の結合親和性を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　ヒトエリスロポエチン依存性増殖能を有するＢａＦ／ＥＰＯＲ細胞において、本剤及びネスプ注射液プラシリンジはほぼ同様の細胞増殖作用を示した。また、ヒト骨髄単核細胞を用いた赤芽球コロニー形成試験において、本剤及びネスプ注射液プラシリンジは後期赤芽球系前駆細胞（ＣＦＵ－Ｅ）及び前期赤芽球系前駆細胞（ＢＦＵ－Ｅ）由来コロニー数を濃度依存的に増加させ、ほぼ同様の分化・増殖作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　正常及び病態モデル動物における作用
〈本剤〉
１８．３．１　正常ラットにおいて、本剤及びネスプ注射液プラシリンジの単回静脈内及び単回皮下投与により用量依存的な網状赤血球及びヘモグロビンの増加が認められた。本剤及びネスプ注射液プラシリンジの同用量群間で網状赤血球及びヘモグロビンの推移を比較した結果、いずれの用量においてもほぼ同様の推移を示し、作用の程度はほぼ同様であった（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．３．２　５／６腎臓摘出により作製した腎性貧血モデルラットにおいて、本剤及びネスプ注射液プラシリンジの週１回４週間の間歇静脈内投与により、用量依存的な網状赤血球の増加及びヘモグロビンの増加が認められた。本剤及びネスプ注射液プラシリンジの同用量群間で網状赤血球及びヘモグロビンの推移を比較した結果、いずれの用量においてもほぼ同様の推移を示し、作用の程度はほぼ同様であった（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．４　造血作用
〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤を正常マウス及びラットに静脈内投与したとき、エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤と比較してより持続的な赤血球造血作用（ヘモグロビン濃度及び網赤血球数の増加）が認められた。また、腎性貧血モデルラットにおいて、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤の静脈内及び皮下投与により顕著な貧血改善が認められた。部分腎摘ラットにおいて、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤は、エポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射剤より少ない投与頻度で同等の貧血改善効果を示した。

製造販売会社

ＪＣＲファーマ

販売会社

キッセイ薬品