ギブラーリ皮下注１８９ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

急性肝性ポルフィリン症。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤は臨床症状及び生化学検査等により急性肝性ポルフィリン症と診断された患者に投与すること。

用法・用量

通常、１２歳以上の患者には、ギボシランとして２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の投与が予定から遅れた場合は、可能な限り速やかに投与を行い、以後、その投与を基点とし、１ヵ月間隔で投与すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤投与により、アナフィラキシーなどの重度過敏症反応が起こることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置をとれる準備をしておくこと〔１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与により、ＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、投与開始前に肝機能検査を行い、投与開始後６ヵ月間は月１回を目安に、それ以降は定期的に肝機能検査を行うこと。重度肝機能検査値異常や、臨床的に顕著な肝機能検査値変動が認められた場合は、休薬又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと（本剤の投与を再開する場合は、肝機能検査値が改善したことを確認した上で、用量を１回１．２５ｍｇ／ｋｇとする等、慎重に投与を再開し、その後も患者の状態を観察しながら必要に応じて１回２．５ｍｇ／ｋｇへの増量を検討すること）〔１１．１．２参照〕。
８．３．　本剤投与により、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること〔１１．１．３参照〕。
重度腎機能障害患者は臨床試験では除外されている〔１６．６．２参照〕。
中等度肝機能障害及び重度肝機能障害患者は臨床試験では除外されている〔１６．６．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ１Ａ２の基質となる薬剤（リドカイン、デュロキセチン、テオフィリン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤は、肝臓でのヘム生合成経路に対して薬理作用を有することから、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ１Ａ２）の活性を抑制する）］。
２）．　ＣＹＰ２Ｄ６の基質となる薬剤（ロラタジン、パロキセチン、アミトリプチリン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤は、肝臓でのヘム生合成経路に対して薬理作用を有することから、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）の活性を抑制する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（０．９％）〔８．１参照〕。
１１．１．２．　肝機能障害（１３．５％）：ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．３．　腎機能障害（１３．５％）：慢性腎臓病、血中クレアチニン増加、糸球体濾過率減少等があらわれることがある〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼障害：（１～２％未満）結膜出血、眼そう痒症、霧視。
２）．　胃腸障害：（５％以上）腹痛、便秘、下痢、悪心、嘔吐、（２～５％未満）胃食道逆流性疾患、（１～２％未満）消化不良。
３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）無力症、疲労、＊注射部位反応（紅斑、そう痒感、発疹、腫脹、疼痛、内出血、皮膚炎、不快感及び出血）［＊：２例に以前の注射部位に、一過性のリコール現象である紅斑が発現した］、発熱、（２～５％未満）インフルエンザ様疾患、末梢腫脹。
４）．　感染症および寄生虫症：（５％以上）インフルエンザ、上咽頭炎、上気道感染、（２～５％未満）胃腸炎、尿路感染、（１～２％未満）気管支炎、下気道感染、気道感染、副鼻腔炎、ウイルス感染。
５）．　臨床検査：（５％以上）リパーゼ増加、血中ホモシステイン増加、（２～５％未満）アミラーゼ増加、血中ナトリウム減少、国際標準比増加、（１～２％未満）活性化部分トロンボプラスチン時間延長、Ｃ－反応性蛋白増加、プロトロンビン量増加、体重減少、体重増加。
６）．　代謝および栄養障害：（２～５％未満）食欲減退、脱水、（１～２％未満）鉄過剰。
７）．　筋骨格系および結合組織障害：（２～５％未満）関節痛、背部痛、筋肉痛、四肢痛、（１～２％未満）側腹部痛、関節腫脹、筋痙縮、筋骨格痛、頚部痛。
８）．　神経系障害：（５％以上）頭痛、片頭痛、（２～５％未満）浮動性めまい、錯感覚、振戦、（１～２％未満）味覚異常、感覚鈍麻。
９）．　精神障害：（２～５％未満）不安、（１～２％未満）抑うつ気分、不眠症、精神状態変化、パニック発作。
１０）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（２～５％未満）咳嗽、呼吸困難、口腔咽頭痛、（１～２％未満）喘息、鼻出血、気道うっ血。
１１）．　皮膚および皮下組織障害：（５％以上）皮膚そう痒症、（２～５％未満）湿疹、紅斑、発疹、蕁麻疹、（１～２％未満）脱毛症、皮膚水疱、多汗症、爪甲剥離症。
１２）．　その他：（２～５％未満）過敏症、月経過多、（１～２％未満）動悸、排尿困難、月経困難症、ほてり、高血圧。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ウサギにおいて、本剤の臨床推奨用量における曝露量未満で着床後胚損失率高値及び総吸収胚数高値、生存胎仔数低値、全胚死亡・胎仔死亡並びに流産、臨床推奨用量における曝露量の３．２倍で骨格変異（胸骨非対称、胸骨変形、胸骨の化骨中心分離）が認められ、これらの所見は母動物体重低値及び母動物摂餌量低値を伴うものであった）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットにおいて、高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）投与時に４例中１例で乳汁中に本薬がわずかに検出されたが、母動物における血漿中濃度の１／１０未満であり、ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　外観に異常を認めた場合や、溶液に変色や不溶性微粒子が認められた場合は、使用しないこと（なお、本剤は、無色～黄色澄明である）。
１４．１．２．　患者の体重に基づき、投与液量を算出すること。また、投与に必要な液量を正確に吸引できるよう、適切な小容量注射器を選択すること。
１４．１．３．　本剤は、１回限りの使用とし、使用後の残液は使用しないこと。
１４．１．４．　他剤とは混注しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　投与部位は、腹部、上腕部又は大腿部とすること。同一部位への繰り返し投与は避け、投与毎に投与部位を変えること。
１４．２．２．　注射部位１ヵ所あたりの最大投与液量は１．５ｍＬとすること。
使用時まで包装箱に入れて保管すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラットに本薬２５、５０又は１００ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回皮下投与したがん原性試験において、１００ｍｇ／ｋｇ投与群の雄ラットで良性肝細胞腺腫の発生頻度の増加が認められた。雄ラットに本薬１００ｍｇ／ｋｇを投与した際の曝露量（ＡＵＣ）は、ヒトに臨床推奨用量を投与した場合の約４２倍であった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
外国人慢性高排出者注１）に本薬０．３５、１．０又は２．５ｍｇ／ｋｇを単回皮下投与したときの本薬及びアンチセンス鎖の３’末端から１個のヌクレオチドが欠落した代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’の血漿中濃度時間推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。本薬２．５ｍｇ／ｋｇ投与時のｔ１／２は１０．４±２．６２時間、見かけの全身クリアランスは３６．７±１０．３Ｌ／ｈ、見かけの分布容積は５２４±６９．２Ｌ（いずれも平均値±標準偏差）であった。

本薬単回投与時の本薬及び代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注１）急性肝性ポルフィリン症に関連する遺伝子変異を有するが、活動性の内臓神経発作は認められない被験者で、健康成人と比べてＡＬＡ及びＰＢＧ高値を示す。
１６．１．２　反復投与
外国人急性間欠性ポルフィリン症患者３例に本薬２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回、４回皮下投与したとき、初回投与時及び４回目投与時における本薬のＣｍａｘ（平均値）はそれぞれ２７９及び３２１ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣｌａｓｔ（平均値）はそれぞれ３０３０及び４１３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’のＣｍａｘ（平均値）はそれぞれ１３２及び１２３ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣｌａｓｔ（平均値）はそれぞれ１８８０及び１９３０ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、本薬及び代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’のいずれも蓄積性は認められなかった。
１６．３　分布
本薬のヒト血漿タンパク結合率は、本薬濃度の増加に伴い減少した（本薬１μｇ／ｍＬで９１．８％、本薬５０μｇ／ｍＬで２１．１％）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。本薬２．５ｍｇ／ｋｇを投与したとき、ヒト血漿タンパク結合率は９０％超であると考えられた。
急性肝性ポルフィリン症患者等１２５例から得られた血漿中本薬及び代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、本薬及び代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’の見かけの中心コンパートメントにおける分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、いずれも１０．４Ｌと推定された。
１６．４　代謝
本薬は、エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼによる加水分解を介して代謝される。
本薬は各種チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４／５）を阻害しなかった。また、本薬は各種チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａ４）を誘導しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。一方で、本剤は肝臓でのヘム生合成経路に対して薬理作用を有することから、肝臓のチトクロームＰ４５０の活性を抑制する可能性がある。［１６．７．１参照］
１６．５　排泄
外国人急性間欠性ポルフィリン症患者３例に本薬２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回、４回皮下投与したとき、初回投与時及び４回目投与時の投与量に対する投与後２４時間までの尿中排泄率（平均値）は、本薬でそれぞれ１３．５％及び９．６３％、代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’でそれぞれ７．２０％及び５．８０％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
本剤２．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与したとき、投与後２時間の血漿中本薬及び代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’濃度（初回投与時及び投与５ヵ月時）、並びにベースラインからの尿中ＡＬＡ値及びＰＢＧ値の低下率（投与６ヵ月時）は、軽度肝機能障害患者（ベースライン時の総ビリルビン又はＡＳＴが基準値上限超の患者、６例）では肝機能が正常な患者（４２例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった。［９．３参照］
１６．６．２　腎機能障害患者
本剤２．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与したとき、投与後２時間の血漿中本薬及び代謝物ＡＳ（Ｎ－１）３’濃度（初回投与時及び投与６ヵ月時）、並びにベースラインからの尿中ＡＬＡ値及びＰＢＧ値の低下率（投与６ヵ月時）は、軽度腎機能障害患者（ベースライン時のｅＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、以下同様）が６０以上９０未満、２６例）、中等度腎機能障害患者（ベースライン時のｅＧＦＲが３０以上６０未満、１１例）及び重度腎機能障害患者注２）（ｅＧＦＲが１５以上３０未満、３例）では、腎機能が正常な患者（１１例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった。［９．２参照］
注２）腎機能障害の程度がベースライン時は中等度であったが、投与６ヵ月時では重度であった患者。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ＣＹＰ基質
外国人慢性高排出者注１）１０例に本剤２．５ｍｇ／ｋｇと各ＣＹＰ分子種の基質となるカクテルを併用投与したときの各ＣＹＰ基質の薬物動態に及ぼす影響は、次のとおりであった。［１０．２、１６．４参照］
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１６．８　その他
外国人急性間欠性ポルフィリン症患者７例にプラセボ又は本薬２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回、４回皮下投与したとき、ベースラインからの尿中ＡＬＡ値及びＰＢＧ値の低下率（平均値）は、プラセボ群（４例）では大きな変動は認められず、本薬群（３例）の投与１週時で８３．８％及び７５．７％、投与２週時で８２．４％及び８２．８％、投与１ヵ月時で９０．８％及び９０．７％であり、その後も維持された［ベースライン時の尿中ＡＬＡ値及びＰＢＧ値は、プラセボ群で１６．６（７．５１－３３．８）及び４６．２（３０．７－５１．８）ｎｍｏｌ／ｍｏｌ　Ｃｒ、本薬群で１９．４（１１．２－５０．４）及び５７．８（４２．２－６４．７）ｎｍｏｌ／ｍｏｌ　Ｃｒ：中央値（範囲）］。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験
急性肝性ポルフィリン症患者９４例を対象としてプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した［プラセボ群４６例（急性間欠性ポルフィリン症患者４３例（うち日本人２例）、多様性ポルフィリン症患者１例（日本人）、遺伝子変異未同定の患者２例）、本剤群４８例（急性間欠性ポルフィリン症患者４６例、遺伝性コプロポルフィリン症患者１例、多様性ポルフィリン症患者１例）］。二重盲検期間では、プラセボ又は本剤２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回、６ヵ月間皮下投与とされた。その後の継続投与期間では、本剤１．２５ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇを１ヵ月に１回、皮下投与とされた。
主要評価項目である二重盲検期間における急性間欠性ポルフィリン症患者集団でのポルフィリン症複合発作（入院、緊急受診又は自宅でのヘミン静脈内投与を要した発作と定義）の年換算発作回数は次のとおりであり、本剤群はプラセボ群に対して有意に低値を示した。
二重盲検期間における急性間欠性ポルフィリン症患者集団での複合発作の年換算発作回数
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また、継続投与期間も含めた各評価項目の結果は、次のとおりであった。
二重盲検期間＋継続投与期間における全患者集団での複合発作の年換算発作回数
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副作用の発現割合は、二重盲検期間ではプラセボ群４５．７％（２１／４６例）、本剤群６６．７％（３２／４８例）であり、本剤群で認められた主な副作用は、悪心（１１例、２２．９％）、注射部位反応（８例、１６．７％）、頭痛（５例、１０．４％）であった。データカットオフ時（本剤の平均曝露期間（平均値±標準偏差）：１６．０±４．６ヵ月）ではプラセボ／本剤群６９．６％（３２／４６例）、本剤／本剤群７５．０％（３６／４８例）であり、本剤投与時に認められた主な副作用は、注射部位反応（２６例、２７．７％）、悪心（２２例、２３．４％）、疲労（１４例、１４．９％）、頭痛（１２例、１２．８％）であった。

１８．１　作用機序
ギボシランは二本鎖の低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）であり、ＲＮＡ干渉により肝細胞内でアミノレブリン酸合成酵素１（ＡＬＡＳ１）ｍＲＮＡの分解を促進し、肝臓におけるＡＬＡＳ１　ｍＲＮＡ濃度を減少させる。これにより、急性肝性ポルフィリン症の発作などの疾患症状を引き起こす要因となるＡＬＡ及びＰＢＧの血中濃度を抑制する。
１８．２　ＡＬＡ及びＰＢＧの減少作用
急性間欠性ポルフィリン症モデルマウスやＰＢＧＤノックダウンラットに本薬を皮下投与した結果、血清中ＡＬＡ及びＰＢＧ濃度が減少した。サルに本薬を皮下投与した結果、肝臓、血清及び尿におけるＡＬＡＳ１　ｍＲＮＡ濃度が低下した。

製造販売会社

Ａｌｎｙｌａｍ　Ｊａｐａｎ

販売会社