注射用イホマイド１ｇ

警告

１．１．　〈効能共通〉本剤とペントスタチンを併用しないこと（外国において類縁薬であるシクロホスファミドとペントスタチンとの併用により、心毒性が発現し死亡した症例が報告されている）〔２．１、１０．１参照〕。
１．２．　〈効能共通〉本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の電子添文を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．３．　〈小児悪性固形腫瘍〉小児のがん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで使用すること。

禁忌

２．１．　ペントスタチン投与中の患者〔１．１、１０．１参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．３．　重篤な腎障害又は重篤な膀胱障害のある患者［腎障害又は出血性膀胱炎を増悪する］〔９．１．１、９．２．１、９．２．２参照〕。

効能・効果

１）．　次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の寛解：肺小細胞癌、前立腺癌、子宮頸癌、骨肉腫、再発又は難治性の胚細胞腫瘍（再発又は難治性の精巣胚細胞腫瘍、再発又は難治性の卵巣胚細胞腫瘍、再発又は難治性の性腺外胚細胞腫瘍）、悪性リンパ腫。
２）．　次の悪性腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法：悪性骨・軟部腫瘍、小児悪性固形腫瘍（小児ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、小児横紋筋肉腫、小児神経芽腫、小児網膜芽腫、小児肝芽腫、小児腎芽腫等）。

用法・用量

（１）．　肺小細胞癌、前立腺癌、子宮頸癌、骨肉腫
通常、成人にはイホスファミドとして１日１．５～３ｇ（３０～６０ｍｇ／ｋｇ）を３～５日間連日点滴静注又は静脈内に注射する。これを１コースとし、末梢白血球の回復を待って３～４週間ごとに反復投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
（２）．　再発又は難治性の胚細胞腫瘍
確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法を行い、通常、成人にはイホスファミドとして１日１．２ｇ／㎡（体表面積）を５日間連日点滴静注する。これを１コースとし、末梢白血球の回復を待って３～４週間ごとに反復投与する。
なお、患者の状態により適宜減量する。
（３）．　悪性リンパ腫
１）．　他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、イホスファミドとして１日０．８～３ｇ／㎡（体表面積）を３～５日間連日点滴静注する。これを１コースとし、末梢白血球の回復を待って３～４週間ごとに反復投与する。
なお、年齢、併用薬、患者の状態により適宜減量する。
２）．　総投与量はイホスファミドとして１コース１０ｇ／㎡以下、小児では全治療コース８０ｇ／㎡以下とする。
（４）．　悪性骨・軟部腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法及び本剤単独投与
１）．　ドキソルビシン塩酸塩との併用において、成人には、通常１コースは、イホスファミドとして１日１．５～３ｇ／㎡（体表面積）を３～５日間連日点滴静注又は静脈内に注射する。末梢白血球の回復を待って３～４週間ごとに反復投与する。
総投与量は、イホスファミドとして１コース１０ｇ／㎡以下とする。
なお、年齢、患者の状態により適宜減量する。
２）．　本剤の単独投与において、成人には、１コースは、イホスファミドとして総投与量１４ｇ／㎡までを点滴静注又は静脈内に注射する。末梢白血球の回復を待って反復投与する。
（５）．　小児悪性固形腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫、腎芽腫等）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法
１）．　他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、イホスファミドとして１日１．５～３ｇ／㎡（体表面積）を３～５日間連日点滴静注する。これを１コースとし、末梢白血球の回復を待って３～４週間ごとに反復投与する。
なお、年齢、併用薬、患者の状態により適宜減量する。
２）．　総投与量はイホスファミドとして１コース１０ｇ／㎡以下、全治療コース８０ｇ／㎡以下とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤の投与時には十分な尿量を確保し、出血性膀胱炎等の泌尿器系障害の防止のために次記の処置を行うこと〔８．１、９．１．１、９．２．２、１１．１．２参照〕。
７．１．１．　〈効能共通〉成人の場合
（１）．　〈効能共通〉本剤投与時の１時間前から、できるだけ頻回に、かつ大量の経口水分摂取を行い、投与終了の翌日まで１日尿量３０００ｍＬ以上を確保すること。
（２）．　〈効能共通〉本剤投与第１日目は、投与終了直後から２０００～３０００ｍＬの適当な輸液を投与するとともにメスナを併用すること。
（３）．　〈効能共通〉本剤投与中、経口水分摂取困難な場合は、第２日目以降、投与終了の翌日まで、前記（２）に準じて輸液を投与すること。
（４）．　〈効能共通〉本剤投与中は必要に応じて輸液１０００ｍＬあたり４０ｍＬの７％炭酸水素ナトリウム注射液を混和し、尿のアルカリ化を図ること。また必要に応じてＤ－マンニトール等の利尿剤を投与すること。
７．１．２．　〈効能共通〉小児の場合：本剤投与時には、１日２０００～３０００ｍＬ／㎡（体表面積）の適当な輸液を投与するとともにメスナを併用すること（また、７．１．１（４）に準じ尿のアルカリ化を図り、利尿剤を投与すること）。
７．２．　〈効能共通〉肥満患者には、投与量が過多にならないように、標準体重から換算した投与量を考慮すること。
７．３．　〈再発又は難治性の胚細胞腫瘍〉確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法［ＶｅＩＰ療法（ビンブラスチン硫酸塩、イホスファミド、シスプラチン併用療法）］においては、原則として３週間を１クールとし、各クールの１～５日に本剤を投与する。
７．４．　〈再発又は難治性の胚細胞腫瘍〉他の抗悪性腫瘍剤と併用することが必要である（本剤単独投与での有効性は確立していない、精巣腫瘍に対し本剤を単独投与した場合、奏効率が低く効果持続期間が短いとの報告がある）。
７．５．　〈悪性骨・軟部腫瘍〉悪性骨・軟部腫瘍に対する本剤単独投与での用法・用量については、添付文書に記載の文献を参照すること。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉骨髄抑制、出血性膀胱炎等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、尿検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。本剤の投与にあたってはＧ－ＣＳＦ製剤等の適切な使用に関しても考慮すること〔７．１、９．１．１、９．１．２、９．２．２、１１．１．１－１１．１．３参照〕。
８．２．　〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること〔９．１．３参照〕。
８．３．　〈効能共通〉本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合には、副作用の発現頻度が高くなり、程度も重くなるおそれがあるため、十分に患者の状態を観察しながら投与すること。
８．４．　〈効能共通〉本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、特に放射線照射を施行するときには、肝中心静脈閉塞症（ｈｅｐａｔｉｃ　ｖｅｎｏ－ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ：ＶＯＤ）の発現に注意すること。
８．５．　〈悪性リンパ腫〉関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：イホスファミド（悪性リンパ腫）」等）を熟読すること。
９．１．１．　膀胱障害＜重篤な膀胱障害を除く＞のある患者：腎障害又は出血性膀胱炎が増悪するおそれがある〔２．３、７．１、８．１、１１．１．２、１１．１．３参照〕。
９．１．２．　骨髄抑制のある患者：骨髄抑制が増強するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　感染症を合併している患者：骨髄抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある〔８．２参照〕。
９．１．４．　水痘患者：致命的全身障害があらわれることがある。
９．１．５．　併用薬として白金製剤の投与を受けた又は前治療薬として白金製剤の投与を受けた患者：ファンコニー症候群等の腎障害があらわれることがある〔１１．１．３参照〕。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：投与しないこと〔２．３参照〕。
９．２．２．　腎障害＜重篤な腎障害を除く＞のある患者：腎障害又は出血性膀胱炎が増悪するおそれがある〔２．３、７．１、８．１、１１．１．２、１１．１．３参照〕。
９．２．３．　片腎の患者：ファンコニー症候群等の腎障害があらわれることがある〔１１．１．３参照〕。
肝機能障害患者：肝障害が増悪するおそれがある。
小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

相互作用

本剤は、主に肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝され、活性化される〔１６．４．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：ペントスタチン＜コホリン＞〔１．１、２．１参照〕［骨髄移植の患者で、類縁薬であるシクロホスファミド投与中にペントスタチンを単回投与したところ、錯乱、呼吸困難、低血圧、肺水腫等が認められ、心毒性により死亡したとの報告があり、また、動物試験（マウス）においてペントスタチン（臨床用量の１０倍相当量）とイホスファミド（ＬＤ５０前後）又はその類縁薬であるシクロホスファミド（ＬＤ５０前後）を同時期に単回投与したとき、それぞれを単独投与したときに比べて死亡率の増加が認められた（明らかな機序は不明であるが、本剤は用量依存性の心毒性があり、ペントスタチンは心筋細胞に影響を及ぼすＡＴＰの代謝を阻害するので、両剤の併用により心毒性が増強すると考えられている）］。
１０．２．　併用注意：１）．　他の抗悪性腫瘍剤、アロプリノール、放射線照射［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと（共に骨髄抑制作用を有する）］。
２）．　フェノバルビタール［本剤の作用が増強することがある（フェノバルビタールの酵素誘導により本剤の活性型への変換が促進され、作用が増強される）］。
３）．　インスリン、スルフォニル尿素系製剤［これらの薬剤の血糖降下作用が増強されることがある（本剤がインスリン抗体の生成を阻害するため、遊離のインスリン量が多くなり、血糖降下作用が増強される）］。
４）．　メスナ［脳症があらわれることがあるので、観察を十分に行うこと（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　骨髄抑制（５％以上）：汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少、また、出血等があらわれる場合があるので、異常が認められた場合には、投与間隔の延長、減量、休薬等の適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　出血性膀胱炎、排尿障害（５％以上）〔７．１、８．１、９．１．１、９．２．２参照〕。
１１．１．３．　ファンコニー症候群（頻度不明）、急性腎障害（０．１％未満）〔８．１、９．１．１、９．１．５、９．２．２、９．２．３、９．７．２参照〕。
１１．１．４．　意識障害（０．１％未満）、幻覚、錯乱、錐体外路症状（０．１～５％未満）。
１１．１．５．　脳症（０．１％未満）：意識障害を伴う痙攣発作、譫妄（意識障害、幻覚及び錯乱）があらわれることがある。
１１．１．６．　間質性肺炎（０．１～５％未満）、肺水腫（頻度不明）。
１１．１．７．　心筋障害、不整脈（いずれも頻度不明）：心不全、心室性期外収縮、心房細動、上室性期外収縮等があらわれることがある。
１１．１．８．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　急性膵炎（頻度不明）：腹痛、血清アミラーゼ値上昇等の異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（５％未満）ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇等。
２）．　腎臓：（５％以上）蛋白尿、（５％未満）浮腫、ＢＵＮ上昇、血清電解質異常（カリウム一過性変動、クロール一過性変動等）、（頻度不明）クレアチニン上昇、クレアチニンクリアランス低下、多尿。
３）．　消化器：（５％以上）悪心・嘔吐、食欲不振、（５％未満）口内炎、腹痛、便秘、下痢等、（頻度不明）口渇。
４）．　過敏症：（５％未満）発疹。
５）．　皮膚：（５％以上）脱毛、（５％未満）皮膚色素沈着。
６）．　精神神経系：（５％以上）倦怠感、（５％未満）頭痛、頭重感、眩暈、不眠、脱力感、焦燥感、知覚異常、舌の振戦、抑うつ、精神活動低下。
７）．　呼吸器：（５％未満）胸内苦悶。
８）．　循環器：（５％未満）頻脈、不整脈、動悸。
９）．　性腺：（５％未満）月経異常、（頻度不明）無精子症、卵巣機能不全。
１０）．　その他：（５％未満）発熱、悪寒、血管痛。
発現頻度は使用成績調査を含む。

高齢者

用量並びに投与間隔に留意すること（生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物試験（ラット）で催奇形作用が報告されている）。
授乳を避けさせること（動物試験（ラット）で乳汁中に分泌されることが報告されている）。

小児等

９．７．１．　副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。
９．７．２．　３歳以下の乳幼児では特に注意すること（高用量投与や累積投与量が高くなった場合、ファンコニー症候群等の腎障害があらわれることがある）〔１１．１．３参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　イホスファミド１ｇ（１瓶）に生理食塩液又は注射用水２５ｍＬを加えて溶解する。
１４．１．２．　溶解後はなるべく速やかに使用し、保存する必要がある場合には、冷所保存では２４時間以内、室温保存では６時間以内に使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を経由して使用した場合、コネクター部分にひび割れが発生し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性があるので注意すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、二次性悪性腫瘍（急性白血病、骨髄異形成症候群等）が発生したとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　マウスに腹腔内投与した試験で、肺腫瘍が発生したとの報告がある。
１５．２．２．　類縁薬シクロホスファミドを投与した雄ラットを、シクロホスファミドを投与しない雌ラットと交配させたところ、胎仔死亡増加及び胎仔奇形を認めたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
各種の悪性腫瘍患者８例に注射用イホスファミド２０ｍｇ／ｋｇ注１を静脈内投与し、血漿中の活性代謝物（４‐ヒドロキシイホスファミド＋アルドイホスファミド）濃度を測定した（外国人データ）。
表１６‐１　活性代謝物の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注１）本剤の承認された用法・用量は、肺小細胞癌、前立腺癌、子宮頸癌、骨肉腫の場合、「通常、成人にはイホスファミドとして１日１．５～３ｇ（３０～６０ｍｇ／ｋｇ）を３～５日間連日点滴静注又は静脈内に注射する。」
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
ラットにおけるイホスファミドの血清蛋白結合率は１７～２４％であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　代謝経路
本剤は、主に肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝され、活性化される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．４．２　主な代謝物
ウサギにおける主な代謝物は４‐ヒドロキシイホスファミド注２、アルドイホスファミド注２、イホスファミドマスタード注２、アクロレイン、４‐ケトイホスファミド、カルボキシイホスファミドであった。
注２）活性代謝物
１６．５　排泄
１６．５．１　未変化イホスファミドの尿中排泄率は２４時間で投与量の約６％であった（外国人データ）。
１６．５．２　活性代謝物（４‐ヒドロキシイホスファミド＋アルドイホスファミド）の尿中排泄率は１２時間で投与量の約０．３％であった（外国人データ）。
１６．５．３　ラットにおける尿中排泄は大部分が不活性代謝物（カルボキシイホスファミド、４‐ケトイホスファミド）であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈肺小細胞癌、前立腺癌、子宮頸癌、骨肉腫〉
１７．１．１　国内一般臨床試験
承認時における一般臨床試験での「固形がん直接効果判定基準」による奏効率は、表１７‐１のとおりであった。
表１７‐１　臨床成績
→図表を見る（PDF）

〈胚細胞腫瘍〉
１７．１．２　海外臨床研究
再発又は難治性の胚細胞腫瘍に対しては、ＶｅＩＰ（ビンブラスチン硫酸塩・イホスファミド・シスプラチン）療法で３０％〔奏効例数（３０例）／有効性評価対象例数（１００例）〕、３８％〔奏効例数（１１例）／有効性評価対象例数（２９例）〕の奏効率であったとの報告がある（外国人データ）。

１８．１　作用機序
イホスファミドは生体内で活性化された後、腫瘍細胞のＤＮＡ合成を阻害し、抗腫瘍作用をあらわすことが認められている。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　動物移植性腫瘍に対する抗腫瘍効果
（１）腹水型腫瘍のうち、マウスＬ１２１０白血病、ラット吉田肉腫に対して、シクロホスファミドよりすぐれ、かつ、カルボコンより明らかにすぐれた延命効果を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
（２）ラット腹水肝癌に対して、静脈内投与では他の抗悪性腫瘍剤（カルボコン等）より広いスペクトラムを示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
（３）固形型腫瘍においても、マウスメラノーマＢ１６及びラット吉田肉腫に対して、シクロホスファミド及びカルボコンよりすぐれた腫瘍増殖抑制効果を示した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
（４）化学療法剤耐性のラット腫瘍（ＤＳ癌肉腫及びＴＡ腎芽細胞腫）に対して、シクロホスファミドよりも著明にすぐれた抗腫瘍効果を示した。しかし、マウスのシクロホスファミド獲得耐性腫瘍〔Ｌ１２１０（１００ｍｇ／ｋｇ耐性株）〕に対しては、４００ｍｇ／ｋｇ投与群において対照群に比し２５％の生存日数の延長を認めたにすぎず、シクロホスファミドと不完全交差耐性を示すものと考えられた（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

製造販売会社

塩野義製薬

販売会社