テモゾロミド錠２０ｍｇ「ＮＫ」

警告

１．１．　本剤による治療は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　本剤と放射線照射を併用する場合に、重篤な副作用や放射線照射による合併症が発現する可能性があるため、放射線照射とがん化学療法の併用治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施すること。
１．３．　本剤の投与後にニューモシスチス肺炎が発生することがあるため、適切な措置の実施を考慮すること〔８．４、１１．１．２、１７．１．３参照〕。

禁忌

２．１．　本剤又はダカルバジンに対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　悪性神経膠腫。
２）．　再発又は難治性のユーイング肉腫。

用法・用量

〈悪性神経膠腫〉
初発の悪性神経膠腫の場合：
放射線照射との併用にて、通常、成人ではテモゾロミドとして１回７５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回連日４２日間、経口投与し、４週間休薬する。その後、本剤単独にて、テモゾロミドとして１回１５０ｍｇ／㎡を１日１回連日５日間、経口投与し、２３日間休薬する。この２８日を１クールとし、次クールでは１回２００ｍｇ／㎡に増量することができる。
再発の悪性神経膠腫の場合：
通常、成人ではテモゾロミドとして１回１５０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回連日５日間、経口投与し、２３日間休薬する。この２８日を１クールとし、次クールで１回２００ｍｇ／㎡に増量することができる。
〈再発又は難治性のユーイング肉腫〉
イリノテカンとの併用において、通常、テモゾロミドとして１回１００ｍｇ／㎡を１日１回連日５日間、経口投与し、１６日間以上休薬する。これを１クールとし、投与を反復する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤は空腹時に投与することが望ましい〔１６．２．２参照〕。
７．２．　〈悪性神経膠腫〉初発の悪性神経膠腫の場合
７．２．１．　〈悪性神経膠腫〉放射線照射との併用時
（１）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。
（２）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合、少なくとも週１回の頻度で血液検査を実施し、本剤継続の可否を判断すること。次の副作用発現時は投与量の増減を行わず、次記の基準に基づき休薬又は中止すること。
１）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［継続基準］好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用がＧｒａｄｅ１以下。
２）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［休薬基準］好中球数が５００／ｍｍ３以上１５００／ｍｍ３未満、血小板数が１００００／ｍｍ３以上１０００００／ｍｍ３未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く中等度の非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ２＞。
３）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［中止基準］好中球数が５００／ｍｍ３未満、血小板数が１００００／ｍｍ３未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く重度非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ３＞又は脱毛・悪心・嘔吐を除く生命を脅かす非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ４＞。
非血液学的な副作用（ＮＣＩ－ＣＴＣ　Ｇｒａｄｅ）：脱毛、悪心、嘔吐は含まない。
（３）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞で放射線照射の中断により放射線治療期間が延長した場合、（２）の継続基準の条件を満たしたときに限り、４２日間連日経口投与を最長４９日まで延長することができる。
７．２．２．　〈悪性神経膠腫〉放射線照射後の単剤投与時
（１）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。
（２）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、第１クールの期間中、好中球数最低値が１５００／ｍｍ３以上、血小板数最低値が１０００００／ｍｍ３以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用の程度がＧｒａｄｅ２（中等度）以下の条件をすべて満たした場合に限り第２クールで投与量を２００ｍｇ／㎡／日に増量すること（なお、第２クール開始時に増量できなかった場合、それ以後のクールでは増量しないこと）。
（３）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断すること。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後２２日以降と比較的遅いことが知られている。また、初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上になるまで投与を開始しないこと。
（４）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を５０ｍｇ／㎡減量とすること：１）好中球数の最低値が１０００／ｍｍ３未満、２）血小板数の最低値が５００００／ｍｍ３未満、３）脱毛、悪心、嘔吐を除くＧｒａｄｅ３の非血液学的な副作用が出現した場合。
（５）．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、次の場合は本剤の投与を中止すること：１）脱毛・悪心・嘔吐を除くＧｒａｄｅ４の非血液学的副作用が出現した場合、２）１００ｍｇ／㎡／日未満に減量が必要となった場合、３）脱毛、悪心、嘔吐を除く、減量後に直前のクールと同じＧｒａｄｅ３の非血液学的副作用が再度出現した場合。
７．３．　〈悪性神経膠腫〉再発の悪性神経膠腫の場合
７．３．１．　〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。
７．３．２．　〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、第１クール以後、次の条件をすべて満たした場合に限り、次クールの投与量を２００ｍｇ／㎡／日に増量することができる：１）好中球数の最低値が１５００／ｍｍ３以上、２）血小板数の最低値が１０００００／ｍｍ３以上。
７．３．３．　〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断すること。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後２２日以降と比較的遅いことが知られている。また、再発悪性神経膠腫の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上になるまで投与を開始しないこと。
７．３．４．　〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を５０ｍｇ／㎡減量とすること：１）好中球数の最低値が１０００／ｍｍ３未満、２）血小板数の最低値が５００００／ｍｍ３未満、３）脱毛、悪心、嘔吐を除くＧｒａｄｅ３の非血液学的な副作用が出現した場合。
７．３．５．　〈悪性神経膠腫〉再発悪性神経膠腫の場合、１００ｍｇ／㎡／日未満に減量が必要となった場合は本剤の投与を中止すること。

生殖能を有する者

８．１．　本剤の投与にあたっては、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１、１１．１．６参照〕。
８．２．　感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分に注意すること。
８．３．　本剤による治療後に、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）や骨髄性白血病を含む二次性悪性腫瘍が報告されている。
８．４．　本剤の投与では放射線照射との併用期間中は、リンパ球数にかかわらず、ニューモシスチス肺炎に十分注意し、あらかじめ適切な措置を講ずること〔１．３、１１．１．２、１７．１．３参照〕。
８．５．　本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと〔９．１．３、１１．１．２参照〕。
８．６．　本剤の投与では、悪心、嘔吐、食欲不振等の消化器症状が高頻度に認められるため、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと〔１７．１．１、１７．１．３参照〕。
８．７．　再発又は難治性のユーイング肉腫に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書」等）を熟読すること。
９．１．１．　骨髄機能抑制のある患者：骨髄機能抑制が増強するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者：骨髄機能抑制により、感染症が悪化するおそれがある〔１１．１．１、１１．１．２参照〕。
９．１．３．　肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者：Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性の患者において、本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の兆候や症状の発現に注意すること〔８．５、１１．１．２参照〕。
９．１．４．　水痘患者：致命的全身障害があらわれるおそれがある。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：副作用が強くあらわれるおそれがある〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：副作用が強くあらわれるおそれがある〔１６．６．２参照〕。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後６ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２．３参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．３参照〕。
９．４．３．　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと＊。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉骨髄機能抑制（頻度不明、頻度不明）：汎血球減少（２．６％、０．５％）、好中球減少（４２．１％、３．５％）、血小板減少（２６．３％、８．８％）、貧血（１３．２％、２．５％）、リンパ球減少（４２．１％、頻度不明）、白血球減少（３４．２％、３．８％）等があらわれることがある〔８．１、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．２．　〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉ニューモシスチス肺炎（２．６％、頻度不明）、感染症（頻度不明、頻度不明）：ニューモシスチス肺炎（２．６％、頻度不明）、サイトメガロウイルス感染症（頻度不明、頻度不明）等の日和見感染や敗血症（２．６％、０．５％）等、重篤な感染症があらわれることがある。リンパ球減少が認められた場合には、リンパ球数が回復（Ｇｒａｄｅ１以下）するまでニューモシスチス肺炎に対する措置を継続すること。また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。特に長期間の使用
はステロイド剤との併用の有無にかかわらず感染症の発現リスクを高めることがある。なお、敗血症の合併症として、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、急性腎障害、呼吸不全等が報告されている〔８．４、８．５、９．１．２、９．１．３、１７．１．３参照〕。
１１．１．３．　〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉間質性肺炎（頻度不明、頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部Ｘ線検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉脳出血（２．６％、０．３％）：本剤の投与により血小板減少を認めた症例で脳出血があらわれたとの報告がある。
１１．１．５．　〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉アナフィラキシー（頻度不明、頻度不明※）。
１１．１．６．　〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉肝機能障害（頻度不明、頻度不明）、黄疸（頻度不明、頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されている〔８．１参照〕。
１１．１．７．　〈初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫〉中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明、頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明、頻度不明）。
＊）「重大な副作用」の発現頻度は、国内臨床試験、海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）をもとに国内、海外の順に記載した。当該試験において各事象が発現していない場合は頻度不明とした。
※）海外の臨床試験及び市販後に基づく頻度（承認時）：０．０１％未満。

１１．２．　その他の副作用
１１．２．１．　国内で認められた副作用
１）．　全身症状：（１０％以上）倦怠感、（頻度不明）発熱、悪寒。
２）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）めまい、意識障害、感情不安定、焦燥、傾眠。
３）．　血液：（１０％以上）貧血（ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、赤血球減少）、白血球減少、リンパ球減少、好中球減少、血小板減少、（１０％未満）単球減少、白血球増多、好中球増多、好酸球増多、好塩基球増多、単球増多。
４）．　肝臓：（１０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（１０％未満）γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇。
５）．　腎臓：（１０％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、尿潜血、蛋白尿、尿検査異常。
６）．　循環器：（１０％未満）胸部不快感、動悸、心嚢液貯留。
７）．　消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、食欲不振、便秘、下痢、（１０％未満）腹痛、胃不快感、口内炎・口唇炎、胃腸炎、歯肉炎、（頻度不明）消化不良。
８）．　皮膚：（１０％未満）点状出血、帯状疱疹、皮膚白癬、皮膚そう痒、蜂巣炎、発疹、（頻度不明）脱毛、多形紅斑。
９）．　神経・筋：（１０％未満）しびれ、痙攣、振戦、片麻痺、（頻度不明）無力症。
１０）．　呼吸器：（１０％未満）上気道感染、胸水、しゃっくり。
１１）．　眼：（１０％未満）霧視、眼瞼炎。
１２）．　その他：（１０％以上）疲労、（１０％未満）浮腫、熱感、ＣＲＰ上昇、血糖値上昇、ヘモグロビンＡ１ｃ上昇、血清総蛋白減少、アルブミン減少、血中ナトリウム減少、水頭症、（頻度不明）味覚異常、体重減少、疼痛、尿崩症。
１１．２．２．　海外で認められた副作用
１）．　全身症状：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））発熱、倦怠感。
２）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））不眠、めまい、錯乱、健忘、失神、傾眠、うつ病。
３）．　血液：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））血小板減少、白血球減少、好中球減少、貧血。
４）．　腎臓：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））頻尿。
５）．　消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、便秘、（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））食欲不振、口内炎、下痢、消化不良、腹痛。
６）．　皮膚：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））脱毛、発疹、紅斑、皮膚そう痒、点状出血、紫斑、帯状疱疹。
７）．　神経・筋：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））痙攣、協調運動失調、感覚異常、麻痺、片麻痺、無力症。
８）．　呼吸器：（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））呼吸困難、気管支炎、肺炎、鼻出血。
９）．　その他：（１０％以上）疲労、（１０％未満；海外臨床試験（初回再発退形成性星細胞腫及び初回再発膠芽腫）で４例（１％）以上の発現が認められた副作用（単剤投与））浮腫、味覚異常、感染症、疼痛、体重減少、口腔カンジダ症。

高齢者

海外の臨床試験において、高齢者＜７０歳超＞では、７０歳以下の患者と比較すると、好中球減少及び血小板減少の発現が増加することが認められている。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラット、ウサギにおいて、胚死亡・胎仔死亡及び胚奇形・胎仔奇形（５０ｍｇ／㎡／日）が報告されている）〔２．２、９．４．１参照〕。
授乳しないことが望ましい。

小児等

９．７．１．　〈悪性神経膠腫〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．３参照〕。
９．７．２．　〈再発又は難治性のユーイング肉腫〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　体表面積より１日用量を算出し錠数が少なくなるように種類を組み合わせること。
１４．２．　薬剤投与時の注意錠剤はかみ砕かずに十分量の水と共に服用させること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　再生不良性貧血につながる汎血球減少症の延長が認められたとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物実験（ラット、経口投与）で、乳腺腫瘍及び皮膚腫瘍等の腫瘍が発生したとの報告がある。
１５．２．２．　動物実験（ラット及びイヌ、経口投与）で、精巣毒性を認めたとの報告がある。
１５．２．３．　細菌を用いた復帰突然変異試験、ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験、並びにマウスを用いた小核試験において、遺伝毒性を認めたとの報告がある〔９．４．１、９．４．２参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回及び反復投与
悪性神経膠腫の再発患者（６例）にテモゾロミドカプセルの１５０又は２００ｍｇ／ｍ２を空腹時に１日１回５日間反復経口投与したときの投与１日目の血漿中未変化体及び代謝物ＭＴＩＣ（５‐［（１Ｚ）‐３‐Ｍｅｔｈｙｌｔｒｉａｚ‐１‐ｅｎ‐１‐ｙｌ］‐１Ｈ‐ｉｍｉｄａｚｏｌｅ‐４‐ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）濃度推移、並びに１日目及び５日目の薬物動態パラメータを添付文書の図と次の表に示した。血漿中未変化体濃度は投与後約１時間にＴｍａｘを示した後一相性に減衰し、ｔ１／２λｚは約２時間であった。血漿中ＭＴＩＣ濃度は未変化体濃度と平行して推移し、Ｔｍａｘ及びｔ１／２λｚは未変化体とほぼ同じであり、ＡＵＣは未変化体の約２％であった。また、未変化体及びＭＴＩＣともに反復投与による蓄積性は認められなかった。
悪性神経膠腫の再発患者における薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

進行性癌患者（２６例）に１００、１５０、２００、２５０、５００、７５０又は１０００ｍｇ／ｍ２注２）を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣは用量に比例して上昇し、体内動態の線形性が認められた（外国人データ）。
１６．１．２　生物学的同等性試験
〈テモゾロミド錠１００ｍｇ「ＮＫ」〉
テモゾロミド錠１００ｍｇ「ＮＫ」とテモダールカプセル１００ｍｇを悪性神経膠腫患者にそれぞれ２錠及び２カプセル（テモゾロミドとして２００ｍｇ）をクロスオーバー試験法により空腹時単回経口投与し、テモゾロミドの血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
テモゾロミド濃度から得られた薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

テモゾロミドとして２００ｍｇを単回経口投与したときの血漿中テモゾロミド濃度推移（ｎ＝２１）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　絶対バイオアベイラビリティ
進行性癌患者（５例）にテモゾロミドカプセルの２００ｍｇ／ｍ２を単回経口投与したとき、静脈内投与時とのＡＵＣ比較から算出した絶対バイオアベイラビリティはほぼ１００％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
進行性癌患者（１２例）にテモゾロミドカプセルの２００ｍｇ／ｍ２を２×２クロスオーバー法により食後（高脂肪食）又は空腹時に単回経口投与したとき、食後投与においてＴｍａｘが約１時間（１．０７時間から２．２５時間に）遅延し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ約３２％及び９％低下した（外国人データ）。［７．１参照］
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合
ヒトに１４Ｃ‐テモゾロミドの２００ｍｇを単回経口投与したとき、放射能の血漿蛋白結合率は１２％～１６％であった（ｉｎ　ｖｉｖｏ、外国人データ）。
１６．３．２　脳脊髄液中への移行
神経膠腫患者にテモゾロミドカプセルの７５ｍｇ／ｍ２を放射線治療との併用により１日１回４２～４９日間反復経口投与したとき（２３例）及び２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間反復経口投与したとき（３２例）、脳脊髄液中への未変化体の移行が認められ、脳脊髄液／血漿のＡＵＣ比はそれぞれ２０．６％及び２０．３％であった（外国人データ）。また、脳転移を有する悪性黒色腫患者（１例）にテモゾロミドカプセルの１５０ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間反復経口投与したとき、脳脊髄液中未変化体濃度は血漿中濃度とほぼ平行して推移し、脳脊髄液／血漿のＡＵＣ比は約３０％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
テモゾロミドの主要な生体内変換は、テトラジン環の４位のカルボニル基におけるｐＨ依存的な加水分解と脱炭酸によるＭＴＩＣへの変換と、続いて起こるＡＩＣ（５‐Ａｍｉｎｏ‐１Ｈ‐ｉｍｉｄａｚｏｌｅ‐４‐ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）への分解であり、このＭＴＩＣからＡＩＣへの分解過程でＤＮＡのアルキル化分子であるメチルジアゾニウムイオンが産生される。これら一連の反応は薬物代謝酵素に依存しない化学反応である。
１６．５　排泄
進行性癌患者（６例）に１４Ｃ‐テモゾロミドの２００ｍｇを単回経口投与したとき、投与後３６０時間で尿及び糞中にそれぞれ投与した放射能の約３８％及び約０．８％が回収された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
各種進行性癌患者を対象とした第Ｉ相及び第ＩＩ相試験で得られた総計４４５例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、テモゾロミドのクリアランスとクレアチニンクリアランスの間には関連性が認められなかった（外国人データ）。なお、重度の腎機能障害患者並びに血液透析が必要な患者における薬物動態の検討は実施されていない。［９．２．１参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
軽度及び中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）の肝機能障害患者（肝細胞癌患者１３例）にテモゾロミドカプセルの１５０ｍｇ／ｍ２を単回経口投与したとき、血漿中未変化体及びＭＴＩＣ濃度は肝機能正常患者と差を認めなかった（外国人データ）。なお、重度の肝機能障害患者での薬物動態については十分な検討が実施されていない。［９．３．１参照］
１６．６．３　小児
小児の進行性癌患者（年齢：３～１７歳、１９例）にテモゾロミドカプセルの１００、１２０、１６０、２００又は２４０ｍｇ／ｍ２注２）を空腹時に１日１回５日間反復経口投与したとき、投与５日目の血漿中未変化体濃度のＴｍａｘは１．３～１．９時間、ｔ１／２λｚは１．４～１．８時間であり、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはいずれも投与量に比例して上昇した。２００ｍｇ／ｍ２投与群のＡＵＣについて同用量投与時の成人と比較すると、小児で成人の約１．４倍高値を示した（外国人データ）。［９．７．１参照］
１６．６．４　クリアランスに及ぼす生体側の影響因子
各種進行性癌患者を対象とした第Ｉ相及び第ＩＩ相試験で得られた総計３５９例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、テモゾロミドのクリアランスは、体のサイズ（体表面積、体重）及び性別（女性は男性より５％程度クリアランスが低下した）による影響を受けるが、年齢（１９～７８歳）、喫煙、総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、Ａｌ‐Ｐ、ＡＳＴ、ＡＬＴ及びクレアチニンクリアランスによる影響を受けなかった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　その他
（１）胃内ｐＨの影響
進行性癌患者（１２例）にテモゾロミドカプセルの１５０ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間反復経口投与し、併用薬としてラニチジンの１５０ｍｇを１日２回経口投与したとき、テモゾロミドの体内動態にはラニチジン併用と非併用で変化がなく、テモゾロミドカプセルの吸収及び薬物動態に対する胃内ｐＨ上昇とラニチジンによる影響はほとんどないことが示唆された（外国人データ）。
（２）クリアランスに及ぼす併用薬の影響
各種進行性癌患者を対象とした第Ｉ相及び第ＩＩ相試験で得られた総計３５９例の血漿中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、バルプロ酸との併用ではクリアランスが約４．７％低下したが、デキサメタゾン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、Ｈ２受容体拮抗薬、オンダンセトロン又はプロクロルペラジンとの併用により影響を受けなかった（外国人データ）。
注２）初発及び再発の悪性神経膠腫における成人の承認最大用量（一回量）は２００ｍｇ／ｍ２、再発又は難治性のユーイング肉腫における承認最大用量（一回量）は１００ｍｇ／ｍ２である。
１６．８　その他
〈テモゾロミド錠２０ｍｇ「ＮＫ」〉
テモゾロミド錠２０ｍｇ「ＮＫ」は、溶出挙動に基づき、テモゾロミド錠１００ｍｇ「ＮＫ」と生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈悪性神経膠腫〉
１７．１．１　単独経口投与での成績（国内第ＩＩ相臨床試験）
初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、テモゾロミドカプセル単剤投与によるオープン試験（ＪＰＣ‐０２‐３５１‐２１試験）を実施した。すべての患者は前治療に化学療法を受けていた。用いた用法・用量は２８日を１クールとし、初回投与量としてテモゾロミドカプセル１回１５０ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、２３日間休薬とした。第２クール以降は用量調整基準に従い、テモゾロミドカプセル１回１５０又は２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、６クール施行後に有効性を評価した。なお、治験薬投与前の予防的な制吐剤の使用は必須としたが、制吐剤の種類は限定しなかった。ただし、制吐目的のステロイド使用は不可とした。その結果、退形成性星細胞腫患者を対象とした海外臨床試験成績のうち、化学療法既治療群と比較した場合、国内臨床試験の奏効率（著効＋有効）は３４％（９％＋２５％）であり、海外試験成績の３０％（６％＋２４％）とほぼ同等であった。
安全性解析対象例３２例中３１例（９７％）に副作用が認められた。主な副作用は、リンパ球減少１５例（４７％）、好中球減少１５例（４７％）、便秘１３例（４１％）、血小板数減少９例（２８％）、悪心８例（２５％）であった（承認時）。［８．６参照］
単独経口投与での成績（ＪＰＣ‐０２‐３５１‐２１試験）
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１７．１．２　単独経口投与での成績（海外第ＩＩ相臨床試験）
初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、テモゾロミドカプセル単剤投与によるオープン試験（Ｃ／Ｉ９４‐１２３試験）を実施した。用いた用法・用量は２８日を１クールとし、初回投与量として、化学療法既治療群ではテモゾロミドカプセル１回１５０ｍｇ／ｍ２を、化学療法未治療群では１回２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、２３日間休薬とした。第２クール以降は用量調整基準に従い、テモゾロミドカプセル１回１００、１５０又は２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、６クール施行後に有効性を評価した。投与は最長２年間にわたって実施された。その結果、奏効率（著効＋有効）は、化学療法既治療群では３０％（６％＋２４％）、化学療法未治療群で４３％（１１％＋３２％）であった。安全性解析対象例１５８例中１５３例（９７％）に有害事象注１）が認められた。主な有害事象注１）は、悪心８４例（５３％）、嘔吐６６例（４２％）、頭痛６５例（４１％）、疲労５４例（３４％）、便秘５２例（３３％）、痙攣３６例（２３％）であった（承認時）。
注１）本剤との因果関係に関わりなく発現した事象
単独経口投与での成績（Ｃ／Ｉ９４‐１２３試験）
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１７．１．３　放射線との併用療法での成績（海外第ＩＩＩ相臨床試験）
初発の膠芽腫と診断された患者５７３例を対象に、放射線単独療法を対照群（ｎ＝２８６、ＲＴ群）とし、テモゾロミドカプセルと局所放射線併用療法（ｎ＝２８７、ＲＴ＋ＴＭＺ群）による初発時の膠芽腫患者を対象とした第ＩＩＩ相臨床試験（Ｐ００４５８試験）を実施した。局所放射線療法は１日１回２Ｇｙ週５日間の６週間照射とした。放射線照射時はテモゾロミドカプセル１日１回７５ｍｇ／ｍ２を６週間連日経口投与し（最長４９日）、放射線療法終了後４週間の休薬期間を設けた。その後、第１クールではテモゾロミドカプセル１回１５０ｍｇ／ｍ２、第２クール以降は、１００、１５０又は２００ｍｇ／ｍ２／日を１日１回５日間経口投与後、２３日間休薬の計２８日を１クールとし、６クール施行した。局所放射線療法との併用期間中はニューモシスチス肺炎に対する予防処置（ペンタミジンの吸入又はトリメトプリム・スルファメトキサゾール製剤の投与）を全例で実施し、リンパ球減少が認められた患者には、これが回復する（ＣＴＣ　Ｇｒａｄｅ　１以下）まで予防処置を継続することとした。なお、局所放射線との併用前には、５‐ＨＴ３受容体拮抗薬又はメトクロプラミドによる制吐予防療法が推奨された。また、テモゾロミドカプセル単独の投与中にも５‐ＨＴ３受容体拮抗薬による制吐予防療法が必要とされた。その結果、テモゾロミドカプセルとの併用群は放射線単独群に比べ、全生存期間（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を有意に延長させた。中央値はテモゾロミドカプセルとの併用群で１４．６ヵ月、放射線単独群で１２．１ヵ月であった（ｐ＜０．０００１）。ハザード比は、放射線単独群に対して１．５９（９５％信頼区間＝１．３３～１．９１）であり、２年生存率はテモゾロミドカプセルとの併用群で２６％、放射線単独群で１０％であった。また、無増悪生存（ＰＦＳ）期間の中央値はテモゾロミドカプセルとの併用群で６．９ヵ月、放射線単独群で５．０ヵ月であった（ｐ＜０．０００１）。
安全性解析対象例２８８例中２６６例（９２％）に有害事象注２）が認められた。主な有害事象は、脱毛１９９例（６９％）、疲労１５６例（５４％）、悪心１０５例（３６％）、嘔吐５７例（２０％）であった。また、併用後の単剤投与時２２４例において認められた有害事象は、疲労１３７例（６１％）、脱毛１２４例（５５％）、悪心１１０例（４９％）、嘔吐６６例（２９％）、食欲不振６１例（２７％）、頭痛５１例（２３％）、便秘４９例（２２％）であった（承認時）。［１．３、８．４、８．６、１１．１．２参照］
注２）本剤との因果関係に関わりなく発現した事象

１８．１　作用機序
テモゾロミドは一価アルキル化薬であり、生理的ｐＨ条件下で非酵素的にＭＴＩＣに分解され、メチルジアゾニウムイオンとなる。メチルジアゾニウムイオンはＤＮＡのグアニンの６位の酸素原子をメチル化することによりＤＮＡ損傷を引き起こし、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導することにより細胞増殖抑制作用を示す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２　抗腫瘍作用
テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞に対して細胞増殖抑制作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞頭蓋内移植マウスにおいて生存日数を延長させた（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤＠錠剤はかみ砕かずに十分量の水と共に服用させる。

製造販売会社

日本化薬

販売会社