ダカルバジン注用１００

警告

本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者の選択にあたっては、本剤及び各併用薬剤の電子添文を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　悪性黒色腫。
２）．　ホジキン病（ホジキンリンパ腫）。
３）．　褐色細胞腫。

用法・用量

〈悪性黒色腫〉
通常成人では、ダカルバジンとして１日量１００～２００ｍｇを５日間連日静脈内投与し、以後約４週間休薬する。
これを１コースとし繰り返し投与する。
なお、年齢・症状により適宜増減する。
〈ホジキン病（ホジキンリンパ腫）〉
通常成人・小児ともに、他の抗悪性腫瘍剤との併用において、ダカルバジンとして１日１回３７５ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内投与し、１３日間休薬する。
これを２回繰り返すことを１コースとし、繰り返し投与する。
なお、年齢・症状により適宜減量する。
〈褐色細胞腫〉
通常成人では、シクロホスファミド水和物とビンクリスチン硫酸塩との併用において、ダカルバジンとして１日１回６００ｍｇ／㎡（体表面積）を２日間連日静脈内投与し、少なくとも１９日間休薬する。
これを１コースとし、繰り返し投与する。
なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉副作用がみられた場合は、その副作用が消失するまで休薬すること。
７．２．　〈褐色細胞腫〉本剤を含む化学療法施行後に高血圧クリーゼを含む血圧変動が報告されていることから、本剤を含む化学療法開始前にα遮断薬等を投与すること。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉骨髄機能抑制、肝機能障害・腎機能障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと〔１１．１．２、１１．１．３参照〕。
８．２．　〈効能共通〉感染症の発現又は感染症悪化、出血傾向の発現又は出血傾向悪化に十分注意すること。
８．３．　〈褐色細胞腫〉本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：ダカルバジン（褐色細胞腫（傍神経節細胞腫を含む））」等）を熟読すること。
９．１．１．　感染症を合併している患者：骨髄機能抑制により感染症が悪化するおそれがある。
９．１．２．　水痘患者：致命的全身障害があらわれるおそれがある。
腎機能障害患者：障害が悪化するおそれがあり、また、副作用が強くあらわれるおそれがある。
肝機能障害患者：障害が悪化するおそれがあり、また、副作用が強くあらわれるおそれがある。
小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること〔１５．１．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射［骨髄機能抑制等の副作用が増強することがある（副作用
が相互に増強される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシーショック（頻度不明）。
１１．１．２．　骨髄機能抑制（頻度不明）：汎血球減少、貧血、白血球減少、血小板減少等の骨髄機能抑制があらわれることがある〔８．１参照〕。
１１．１．３．　肝静脈血栓症及び肝細胞壊死を伴う重篤な肝障害（頻度不明）〔８．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１～５％未満）総ビリルビン上昇、血清総蛋白減少。
２）．　腎臓：（５％以上）ＢＵＮ上昇、蛋白尿。
３）．　消化器：（５％以上）嘔吐、嘔気、食欲不振、（０．１～５％未満）下痢、胃痛。
４）．　精神神経系：（０．１～５％未満）ふらつき、口腔内しびれ感、（頻度不明）顔面感覚異常。
５）．　皮膚：（頻度不明）脱毛、紅斑性発疹、蕁麻疹、光線過敏症。
６）．　注射部位：（０．１～５％未満）血管痛、（頻度不明）静脈炎。
７）．　循環器：（頻度不明）高血圧、低血圧。
８）．　その他：（０．１～５％未満）倦怠感、潮紅、頭痛、発熱、（頻度不明）筋肉痛、インフルエンザ様症状。

高齢者

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（骨髄機能抑制があらわれやすく遷延化するおそれがある）。また、肝機能障害の発現にも留意すること。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）の腹腔内投与で内臓奇形、化骨不全等の催奇形性が報告されている）〔２．２参照〕。
授乳しないことが望ましい。

小児等

小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤はヘパリン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル等の他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液又は日局５％ブドウ糖注射液を除く＞と混合すると結晶析出あるいは外観変化を生じることがあるので、混合同時投与を避けること。
１４．１．２．　ダカルバジン１００ｍｇに、日局注射用水１０ｍＬを加えて溶解する。
溶解後は遮光することが望ましい。
１４．１．３．　本剤の水溶液は、アルカリの添加により主薬が析出するおそれがある。
１４．１．４．　溶解後速やかに使用すること。
１４．１．５．　溶解後、更に希釈する場合には日局生理食塩液又は日局５％ブドウ糖注射液を用いる（なお、希釈後も遮光し速やかに使用すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　皮下、筋肉内投与はしないこと。
１４．２．２．　静脈内投与により静脈炎、血管痛を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意し、注射速度をできるだけ遅くすること。
１４．２．３．　静脈内投与に際し薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。
１４．２．４．　本剤の血管痛を防止する目的で点滴静注する場合には、点滴経路全般を遮光して投与すること（遮光すると血管痛が軽減されたという報告がある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　長期投与した患者に急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が発生したとの報告がある。
１５．１．２．　外国において本剤を含む多剤併用療法により、性腺への影響（無精子症、無月経等）が認められたとの報告がある〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
１５．１．３．　外国において化学療法、放射線療法による治療を受けたホジキン病＜ホジキンリンパ腫＞患者の長期生存例に、固形癌が発生したとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　マウス、ラットに腹腔内投与した実験及びラットに経口投与した実験で腫瘍が発生したとの報告がある。
１５．２．２．　マウスのリンホーマ細胞を用いた試験で変異原性が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　反復投与
癌患者４名に各々ダカルバジン２．６５、６．３４、６．５２、６．８５ｍｇ／ｋｇを５日間連日急速静脈内投与し、各患者の５日間の経時的測定結果を平均した血漿中濃度推移は、添付文書の図のとおりである。また、更に２名の測定結果を追加して算出した薬物動態パラメータは、次表のとおりである（外国人データ）。

薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
１６．３．１　体組織への分布
正常マウスにダカルバジン‐２‐１４Ｃ　５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した場合、１５分後の放射能は、小腸＞肝臓＞腎臓＞大腸＞胃の順に高い分布を示し、２４時間目にも放射能が残存した。尿中には１５分後までに投与量の５．９％、２４時間後までに９１．７％の放射能が排泄された。
１６．３．２　蛋白結合率
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１６．４　代謝
癌患者にダカルバジン‐２‐１４Ｃ　２５０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与した場合の投与量に対する尿中代謝物の割合は、５‐アミノイミダゾール‐４‐カルボキサミド（ＡＩＣ）（２３．６％）のほか、ヒポキサンチン（３．７％）、キサンチン（１％）、尿酸（５．４％）、アデニン（５．３％）が認められた（外国人データ）。
１６．５　排泄
癌患者３名にダカルバジン４．５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した場合、２４時間までに尿中に未変化体が投与量の２２．２～２３．０％、代謝物であるＡＩＣが１４．９～２８．６％（ダカルバジン換算）排泄された（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈悪性黒色腫〉
１７．１．１　国内臨床試験
承認時の悪性黒色腫に対する臨床成績の概要は次のとおりである。なお、有効率は「固型がん化学療法直接効果判定基準」のＰＲ以上を有効として算定した。１９９例中１６２例（８１．４％）に副作用が認められた。主な副作用は嘔気５５件（２７．６％）、嘔吐４０件（２０．１％）等であった。
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１７．３　その他
〈ホジキン病（ホジキンリンパ腫）〉
本邦においてダカルバジンを含むＣ‐ＭＯＰＰ／ＡＢＶｄ注）交代療法の臨床試験報告があり、その成績は米国の大規模な無作為化比較試験によるＭＯＰＰ／ＡＢＶＤ交代療法の成績（外国人データ）を再現している。なお、ダカルバジンの投与量は、Ｃ‐ＭＯＰＰ／ＡＢＶｄ交代療法が２５０ｍｇ／ｍ２／日であるのに対して外国のＭＯＰＰ／ＡＢＶＤ交代療法が３７５ｍｇ／ｍ２／日であり、Ｃ‐ＭＯＰＰ／ＡＢＶｄ交代療法では減量されている。
注）Ｃ‐ＭＯＰＰ／ＡＢＶｄのＭに当たるメクロレタミンは、本邦で市販されていないことから、シクロホスファミド水和物を用いている。また、Ｂに当たるブレオマイシン塩酸塩は減量されている。

１８．１　作用機序
生体内代謝で生じるジアゾメタンを介して、アルキル化作用により抗腫瘍効果を発現すると考えられている。細胞周期に対する影響では低濃度の場合はＧ１期細胞、高濃度の場合はＧ２期細胞にも作用する。
１８．２　抗腫瘍性
マウスによる実験で、Ｂ１６メラノーマに対し延命効果を示し、またヌードマウス移植ヒトメラノーマＳＫ‐ＭＥＬ‐２６、ＭｅＬａ３に対して腫瘍増殖抑制効果を示した。マウス白血病Ｌ１２１０、Ｐ８１５、Ｌ５１７８、Ｌ４９４６に対しても延命効果を示し、固型腫瘍ではＳａｒｃｏｍａ１８０、Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ７５５、Ｌｙｍｐｈｏｓａｒｃｏｍａ　Ｐ１７９８に対しても腫瘍縮小効果を認めた。Ｌ１２１０のＭＴＸ、６‐ＭＰ、６‐ＴＧ耐性株、Ｐ８１５の５‐ＦＵ耐性株に対しても有効であった。

製造販売会社

サンドファーマ

販売会社

サンド