ギリアデル脳内留置用剤７．７ｍｇ

警告

本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、悪性脳腫瘍の外科手術及び薬物療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の留置が適切と判断される症例についてのみ実施すること。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

悪性神経膠腫。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、術中迅速病理組織診断等により組織型を確認の上、留置すること。
５．２．　本剤からのカルムスチンの浸透範囲、臨床試験に組み入れられた患者の腫瘍切除率及び組織型等について、「１６．薬物動態」及び「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと〔１６．１、１６．２、１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、腫瘍切除腔の大きさや形状に応じて、本剤８枚（カルムスチンとして６１．６ｍｇ）又は適宜減じた枚数を脳腫瘍切除術時の切除面を被覆するように留置する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、切除腔の大きさ・形状により、わずかに重なりあって留置することは可能であるが、組織表面と接しない切除腔に充填しないこと。
７．２．　本剤を分割して使用した場合の有効性及び安全性は確立していない〔１４．２．４参照〕。
７．３．　本剤を２回以上留置した場合の有効性及び安全性は確立していない。

生殖能を有する者

８．１．　本剤が脳室系に移行して水頭症が発症するおそれがあるので、腫瘍切除術後に切除腔から脳室系に至る間隙が認められる場合には、本剤の留置前に切除腔から脳室系に至る間隙を閉鎖する等の対応を行った上で本剤を留置すること〔１１．１．２参照〕。
８．２．　本剤留置患者において、脳脊髄液漏出が認められることがあるので、手術時の硬膜閉鎖等の処置を適切に実施すること。
８．３．　本剤留置後のＣＴ及びＭＲＩ検査において、切除腔周囲の脳組織に造影増強が認められた場合には、本剤の留置又は腫瘍の増大に起因する可能性があることに留意し、適切な処置を検討すること。
８．４．　本剤留置部位に気体の貯留が認められることがあり、神経症状を発現した例も報告されているので、本剤留置後は、片麻痺、失語症、意識障害等の神経症状の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
９．４．１．　妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤留置後最低２週間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
９．４．２．　パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、最低３ヵ月間は適切な避妊法を用いるよう指導すること（雄動物（ラット）に投与したときに授胎能低下、胚死亡増加が認められたとの報告がある）。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　痙攣、大発作痙攣（いずれも頻度不明）。
１１．１．２．　脳浮腫（２５．０％）、頭蓋内圧上昇（頻度不明）、水頭症（頻度不明）、脳ヘルニア（頻度不明）〔８．１参照〕。
１１．１．３．　創傷治癒不良（頻度不明）：創傷治癒に影響を及ぼす可能性が考えられ、脳脊髄液漏出、創傷治癒遅延による創し開、創合併症があらわれることがある。
１１．１．４．　感染症（頻度不明）：創傷感染、膿瘍、髄膜炎等の感染症があらわれることがある。
１１．１．５．　血栓塞栓症（頻度不明）：脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症があらわれることがある。
１１．１．６．　出血（頻度不明）：腫瘍出血、脳出血、頭蓋内出血等の出血症状があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　全身症状：（５％以上）発熱、（１～５％未満）低体温、浮腫、（頻度不明）顔面浮腫、無力症、倦怠感、腫脹、腫瘤、嚢胞、疼痛、胸痛、体重減少。
２）．　精神神経系：（５％以上）頭痛、片麻痺、（１～５％未満）失語症、感覚鈍麻、記憶障害、半盲、単麻痺、（頻度不明）錯乱状態、うつ病、解離、感情不安定、激越、幻覚、思考異常、人格障害、不安、失見当識、不眠症、妄想症、認知症、傾眠、昏迷、ジスキネジア、異常感覚、会話障害、協調運動異常、構語障害、昏睡、錯感覚、刺激無反応、視野欠損、振戦、脳神経麻痺、めまい、部分発作、片頭痛、末梢性ニューロパチー、嗜眠。
３）．　感覚器：（１～５％未満）斜視、（頻度不明）眼筋麻痺、散瞳、視神経乳頭浮腫、視力障害、失明、弱視、複視、霧視、羞明、耳鳴。
４）．　血液：（５％以上）リンパ球数減少、（１～５％未満）血小板数減少、白血球数増加、（頻度不明）白血球数減少、プロトロンビン量減少、汎血球減少症、貧血、血液量減少症。
５）．　肝臓：（５％以上）ＡＬＴ増加、（頻度不明）肝機能検査異常、Ａｌ－Ｐ増加。
６）．　腎臓・泌尿器：（１～５％未満）尿失禁、（頻度不明）尿閉、膀胱感覚消失、頻尿、多尿、尿糖。
７）．　循環器：（頻度不明）ショック、高血圧、低血圧、チアノーゼ、頻脈、心電図異常、心拍出量異常。
８）．　消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、食欲減退、（１～５％未満）腹部不快感、（頻度不明）下痢、便秘。
９）．　皮膚：（頻度不明）皮膚そう痒症、皮膚変色、蕁麻疹、多汗症、発疹。
１０）．　筋骨格系：（頻度不明）筋攣縮、筋骨格硬直、頚部痛、背部痛、四肢痛、筋力低下。
１１）．　呼吸器：（頻度不明）しゃっくり、呼吸困難、誤嚥性肺炎。
１２）．　代謝・内分泌：（頻度不明）尿崩症、高血糖、脱水、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症。
１３）．　感染症：（頻度不明）敗血症、カンジダ症、帯状疱疹、尿路感染、蜂巣炎。
１４）．　その他：（１～５％未満）不規則月経、ＣＲＰ増加、ＣＫ増加、（頻度不明）処置後血腫、切開部位痛、切開部位浮腫、切開部位紅斑、帽状腱膜下血腫、創腐敗、創部炎症、髄液貯留、脳室炎、嚢胞性リンパ管腫、髄液細胞増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、留置しないこと（本剤の有効成分であるカルムスチンを妊娠動物（ウサギ、ラット）に投与したとき、胎仔毒性や催奇形性が認められたとの報告がある）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で１４Ｃ標識カルムスチンを静脈内投与したとき、放射能の乳汁移行が認められている）。

小児等

小児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤留置前の注意１４．１．１．　本剤（二重のアルミラミネート袋入り）は、保存庫（－１５℃以下）から、未開封のまま手術室に運び、脳内留置の準備ができるまで開封しない。
１４．１．２．　本剤は、室温で６時間まで安定である（未開封時）。
１４．１．３．　室温で６時間以内の本剤（未開封）は、１回のみ再凍結（－１５℃以下）保存できるが、再凍結後の本剤は、６ヵ月以内に使用すること。
１４．２．　薬剤留置時の注意１４．２．１．　二重のアルミラミネート袋の開封時、本剤は割れやすいため、開封時の留意点等を別に示す［添付文書の説明図参照］。
１４．２．２．　カルムスチンが皮膚に接触すると、重度の熱傷と色素沈着をきたすおそれがあるので、本剤の取扱い時には十分に注意すること。
１４．２．３．　脳内留置時、腫瘍を切除して十分に止血した後、切除面をできるだけ被覆するように、本剤を留置する（なお、切除腔の大きさ・形状により、本剤がわずかに重なり合って留置することは可とする）［添付文書の説明図参照］。
１４．２．４．　搬送による衝撃等により、開封時に本剤が割れていた場合は、原則使用
せずに廃棄すること。
本剤をほぼ同じ大きさに２分割したとき、カルムスチン放出性は未分割の製剤と同様であったが、分割して使用した場合の有効性及び安全性は確立していない〔７．２参照〕。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤の有効成分であるカルムスチンは、他のアルキル化剤と同様に遺伝毒性を有し、マウス、ラットのリンパ組織腫瘍、肺腫瘍等の腫瘍が発生したとの報告がある。

本剤は、腫瘍切除腔に留置後、ポリフェプロサン２０の加水分解とともに、カルムスチン、１，３‐ビス（４‐カルボキシフェノキシ）プロパン（ＣＰＰ）及びセバシン酸（ＳＡ）を放出すると考えられている。
ヒトでのポリフェプロサン２０の薬物動態は不明である。
１６．１　血中濃度
日本人初発悪性神経膠腫患者及び再発膠芽腫患者６例に、本剤を平均７．３枚（５～８枚）留置して全血中カルムスチン濃度を測定した結果、留置後約３時間に６．５～１９．４ｎｇ／ｍＬの濃度が得られたが、２４時間又はそれ以降では定量下限（２．０ｎｇ／ｍＬ）未満であった。なお、本剤留置後ヒト脳組織に移行するカルムスチンの濃度は確認されていない。［５．２参照］
１６．２　吸収
サル脳内に３Ｈ標識カルムスチン２０％含有ポリマー（カルムスチン含有量は本剤の約５倍）を留置したとき、放射能の脳組織への浸透範囲（放射能濃度がポリマー／組織接触面の１０％以上の範囲）は、留置後１日で６．１ｍｍ、留置後１４日で２．９ｍｍであったことが報告されている。［５．２参照］
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ（０℃）におけるカルムスチンのヒト血漿たん白結合率は、約８０％であったことが報告されている。
１６．４　代謝
ヒト肝ミクロソーム及びサイトソールを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験結果から、カルムスチンは、ミクロソームでの脱ニトロソ反応によって１，３‐ビス（２‐クロロエチル）ウレアに代謝されると推察された。また、非酵素的に２‐クロロエチルイソシアネートに分解した後、グルタチオンと抱合体を形成すると推察された。
１６．５　排泄
１６．５．１　外国人悪性腫瘍患者に１４Ｃ標識カルムスチン２００ｍｇ／ｍ２を単回静脈内投与したとき、投与後９６時間までに尿及び糞中にそれぞれ投与放射能の約６０％及び１％未満が排泄され、また、投与放射能の約６％は１４Ｃ‐ＣＯ２として呼気中に排泄されたことが報告されている。
１６．５．２　ラット及びウサギの脳内に１４Ｃ標識ＳＡ又は１４Ｃ標識ＣＰＰを用いて合成したポリフェプロサン２０（カルムスチン含有）を留置した。ラットでは１４Ｃ‐ＳＡ由来の放射能は、投与後７日までに尿、糞及び呼気（１４Ｃ‐ＣＯ２として）中にそれぞれ１１％、１％及び４６％が排泄され、脳内遺残物に８％が残存した。また、ウサギでは１４Ｃ‐ＣＰＰ由来の放射能は、投与後２１日までに尿及び糞中にそれぞれ６２％及び２％が排泄され、脳内遺残物に２９％が残存した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第Ｉ／ＩＩ相試験
初発悪性神経膠腫患者１６例及び再発膠芽腫患者８例を対象に、非対照、非盲検臨床試験を行った。この試験では、腫瘍切除術時に本剤を留置した時の有効性及び安全性について評価した。中央病理診断による２４例の病理組織型は、初発例では膠芽腫９例、膠芽腫以外７例（内訳：退形成性乏突起神経膠腫３例、乏突起神経膠腫２例、退形成性神経節膠腫及び乏突起星細胞腫各１例）、再発例では膠芽腫４例、膠芽腫以外４例（内訳：退形成性乏突起神経膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫及び高グレード神経膠腫各１例）であり、本剤留置時の腫瘍摘出率（平均値±標準偏差）は、初発例で９１．９±８．５％、再発例で８７．３±１７．０％、全体で９０．３±１１．８％であった。初発例では、本剤留置後にテモゾロミドと放射線療法との併用療法を行った。本剤の留置枚数は２４例中２１例に８枚が留置され、その他の３例は５枚、６枚、７枚であった。
その結果、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法による初発例の１２ヵ月生存率は１００．０％であり、再発例の６ヵ月生存率は８７．５％、１２ヵ月生存率は６２．５％であった。１２ヵ月時点の生存期間中央値は、初発例及び再発例ともに算出できなかった。無増悪生存率は、初発例の６ヵ月で７５．０％（９５％信頼区間：４６．３－８９．８）、１２ヵ月で６２．５％（９５％信頼区間：３４．９－８１．１）、無増悪生存期間中央値は、１２ヵ月時点では算出できなかった。再発例の６ヵ月無増悪生存率は、３７．５％（９５％信頼区間：８．７－６７．４）、１２ヵ月では、２５．０％（９５％信頼区間：３．７－５５．８）、無増悪生存期間中央値は１７０日であった。副作用（臨床検査値異常を含む）発現症例は１３例（５４．２％）で、主な副作用は、脳浮腫６例（２５．０％）、発熱３例（１２．５％）、リンパ球数減少３例（１２．５％）、片麻痺（不全片麻痺を含む）３例（１２．５％）、悪心２例（８．３％）、嘔吐２例（８．３％）、食欲減退２例（８．３％）、頭痛２例（８．３％）、ＡＬＴ増加２例（８．３％）であった。（承認時）［５．２参照］

１８．１　作用機序
カルムスチンは、ＤＮＡをアルキル化し、核酸合成を阻害することで、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導すると考えられている。
１８．２　抗腫瘍効果
カルムスチンは、ヒト神経膠芽腫由来Ｕ‐８７ＭＧ細胞株を移植したマウスに対し、その生存期間を延長することが示されている。

製造販売会社

エーザイ

販売会社